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      一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法與應(yīng)用的制作方法

      文檔序號(hào):3612729閱讀:603來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法與應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      葡聚糖(Dextran)是一種水溶性的天然大分子,它是一種由數(shù)個(gè)葡萄糖分子聚合而成的同多糖。它具有高的比旋光度,部分水解主要得到異麥芽糖。因此,在輸血過(guò)程中可代替一部分全血,作為血漿體積的擴(kuò)充劑(稱(chēng)為代血漿)。此外,葡聚糖有清除游離基、抗輻射、溶解膽固醇,預(yù)防高脂血癥作用及抵抗濾過(guò)性病毒、真菌、細(xì)菌等引起的感染。故廣泛用于醫(yī)藥、食品、化妝品等行業(yè)。特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域,葡聚糖應(yīng)用遠(yuǎn)大于纖維素類(lèi)產(chǎn)品,它可作為片劑或者膜劑中的藥物釋放基質(zhì),除了生物相容性,生物可降解性,生物黏著性以及熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性,還有免疫激活,抗病毒和抗腫瘤特性,所以作為藥物載體具有潛在的應(yīng)用。聚N-(2_羥丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)具有良好的生物相容性和水溶性,無(wú)毒并具有非免疫原性,能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,并且具有增強(qiáng)的滲透和保留效應(yīng) (EPR效應(yīng)),具有被動(dòng)靶向作用,能夠選擇性的富集在腫瘤組織內(nèi)。聚甲基丙烯酰胺基酸 (PMAGGC00H)具有良好的生物相容性和水溶性,能夠?yàn)槠暇厶侵麈溙峁┛煽財(cái)?shù)量的反應(yīng)性羧基基團(tuán),用于連接標(biāo)記放射性核素的螯合劑。天然大分子的接枝共聚方法以氧化還原反應(yīng)引發(fā)體系應(yīng)用最廣。K#208/NaHS03是一種簡(jiǎn)單、無(wú)毒、綠色的氧化還原引發(fā)體系,利用其簡(jiǎn)單的反應(yīng)制備靶向放療載體成為新的亮點(diǎn)。由于葡聚糖具有來(lái)源廣泛,產(chǎn)量巨大以及其良好的生物降解性能和生物相容性好等優(yōu)點(diǎn),對(duì)其進(jìn)行改性并應(yīng)用于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的是提供一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法。本發(fā)明所提供腫瘤靶向載體材料是葡聚糖接枝共聚物 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH,結(jié)構(gòu)通式如式 I 所示式I 中,n、m、χ 代表聚合度,η = 247-12340 (優(yōu)選 η = 617),m = 0. 08-0. 65,χ = 0. 47-0. 58。為了使放射性核素(如125I)對(duì)上述載體材料進(jìn)行標(biāo)記,本發(fā)明還提供了一種葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr,其結(jié)構(gòu)通式如式II所示式II 中,n、m、x、y 代表聚合度,η = 247-12340 (優(yōu)選 η = 617),m = 0.08-0.65, x = 0. 47-0. 58,y = 0. 012-0. 015。
      權(quán)利要求
      1.式I結(jié)構(gòu)通式所示的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH,其特征在于所述式 I 中,η = 617,m = 0. 08-0. 65,χ = 0. 47-0. 58。
      3.式II結(jié)構(gòu)通式所示的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr
      4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr,其特征在于式 II 中,η = 617,m = 0. 08-0. 65,χ = 0. 47-0. 58,y = 0. 012-0. 015。
      5.制備權(quán)利要求1所述葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH的方法,以 K2S208/NaHS03為引發(fā)劑,通過(guò)氧化還原反應(yīng)在葡聚糖主鏈上形成自由基,從而引發(fā)HPMA和MAGGC00H 的接枝共聚反應(yīng),得到 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。
      6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于所述方法包括下述步驟將葡聚糖溶于水中,并向水中加入Kj2O8和NaHSO3,通氮?dú)饣蚨栊詺怏w除氧;然后再加入HPMA和MAGGC00H, 使反應(yīng)體系在無(wú)氧條件下進(jìn)行接枝共聚反應(yīng);反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液裝入透析袋中于中進(jìn)行透析,收集透析袋內(nèi)液體并冷凍干燥,得到Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其特征在于所述反應(yīng)體系中,葡聚糖的濃度為 0. 0001mol/L-0. 001mol/L ;K2S2O8 的濃度為 0. 0005-0. 004mol/L ;NaHSO3 的濃度為 0. 0005-0. 004mol/L ;MAGGC00H 的濃度為 0. 015-0. 2mol/L ;HPMA 的濃度為 0. 04-0. 18mol/ L;所述接枝共聚反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-60°C,反應(yīng)時(shí)間為3-24小時(shí);所述除氧的時(shí)間為0. 5-1小時(shí);所述接枝共聚反應(yīng)終止的方法為向反應(yīng)液中通入空氣;所述透析袋的截留分子量為3500-14000Da,所述透析的時(shí)間為1_4天,所述透析的溫度為25-35°C ;所述冷凍干燥的溫度為-50°C -20°C。
      8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于所述葡聚糖的聚合度為 247-12340,優(yōu)選聚合度為617 ;所述水為Mill-Q水;所述葡聚糖在使用前進(jìn)行下述處理 將葡聚糖溶于水中,透析純化,冷凍干燥得到純化的葡聚糖,所述葡聚糖與水的質(zhì)量比為 (90-95) (5-10)。
      9.制備權(quán)利要求3所述葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr的方法,包括下述步驟將Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH溶于水中,然后加入NHS和EDC預(yù)活化羧基;接著再加入碳酸鈉和酪氨酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng);反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液裝入透析袋中于水中進(jìn)行透析,收集透析袋內(nèi)液體并冷凍干燥,得到Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr。
      10.權(quán)利要求9所述的方法,其特征在于所述反應(yīng)體系中, Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH 的濃度為 0. 000005mol/L-0. 00005mol/L ;EDC 的濃度為 0. 02-0. 004mol/L ;NHS 的濃度 0. 01-0. 001mol/L ;EDC 與 NHS 的物質(zhì)的量之比為 4:1-1:1 ;酪氨酸的濃度為0. 2-0. 005mol/L ;碳酸鈉的濃度為0. 1-0. 02mol/L ;所述方法中,先加入NHS再加入EDC ;所述預(yù)活化羧基的時(shí)間為10分鐘;所述酰胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-30°C,反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí);所述酰胺化反應(yīng)中維持反應(yīng)溶體系的PH值在10-11之間;所述透析袋的截留分子量為3500-14000Da,所述透析的時(shí)間為1_4天,所述透析的溫度為25-35°C ;所述冷凍干燥的溫度為_(kāi)50°C -20°C ;所述水為Mill-Q水。
      11.權(quán)利要求1或2所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH或權(quán)利要求 3或4所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr作為靶向放療載體材料或靶向藥物載體材料的應(yīng)用。
      12.一種 125I 標(biāo)記 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr,其特征在于所述 125I 標(biāo)記 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr是采用125I對(duì)權(quán)利要求3或4所述的葡聚糖接枝共聚物 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr 進(jìn)行標(biāo)記得到的。
      全文摘要
      本發(fā)明公開(kāi)了一種腫瘤靶向載體材料及其制備方法與應(yīng)用。該載體材料的結(jié)構(gòu)式如式II所示。制備方法如下在水溶液中,利用K2S2O8/NaHSO3引發(fā)葡聚糖接枝聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺基酸,從而在葡聚糖主鏈引入延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間的PHPMA和反應(yīng)性羧基基團(tuán),通過(guò)控制反應(yīng)單體加入質(zhì)量比以得到不同接枝率葡聚糖基接枝聚合物,再利用酰胺化反應(yīng)接上適量酪氨酸用于125I的標(biāo)記并做小鼠實(shí)驗(yàn),該載體材料具有較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間。本發(fā)明制備葡聚糖接枝聚合物靶向放療載體由于其較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間和血液中較大的組分含量,能廣泛應(yīng)用于靶向放療或者靶向化療體內(nèi)各種腫瘤部位。
      文檔編號(hào)C08F4/40GK102206306SQ20111008775
      公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
      發(fā)明者劉瑞剛, 王德乾, 黃勇 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所
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