專利名稱：交聯(lián)氧化透明質(zhì)酸作為眼球玻璃體之替代物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明基本上是關(guān)于玻璃體之替換物，尤其是關(guān)于眼球玻璃體的替代物及其制造與使用方法。
背景技術(shù)：
眼球內(nèi)的玻璃體(vitreous body)是一種無色、透明的凝膠狀物質(zhì),填充于眼球水晶體后面與視網(wǎng)膜前面之間的玻璃體腔內(nèi)，約占眼球體積的2/3，重量大約為4克，體積約為4毫升。玻璃體的主要成分包括水(占98%)、膠原蛋白纖維(collagen fibrils)、葡萄糖胺聚醣(glycosaminoglycans)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)以及其他小分子物質(zhì)。
玻璃體會因為老化、變性退化以及其他特殊疾病(例如Wagner氏玻璃體視網(wǎng)膜病變)，或是外傷而產(chǎn)生病變，包括HA的水解或流失及膠原蛋白沉淀，而導(dǎo)致玻璃體基質(zhì)液化。玻璃體一旦開始退化或液化后就可能產(chǎn)生飛蚊癥(floater)，若沒有給予適當?shù)闹委?，最終有可能會導(dǎo)致視網(wǎng)膜剝離或是失明。在臨床治療上，扁平部玻璃體切除術(shù)(PPV)是一種用來治療許多眼科相關(guān)疾病的常見手術(shù)，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、復(fù)雜性視網(wǎng)膜剝離(例如因外傷造成的)與黃斑裂孔等。當眼科醫(yī)師在進行PPV時，通常會先將已經(jīng)產(chǎn)生病變或是已受傷的玻璃體切除及抽出，最后再置換入人工玻璃體替代物，例如氣體(空氣、全氟丙烷或六氟化硫)或是硅油等。人工玻璃體替代物被用來填充在玻璃體腔空缺部分，以幫助視網(wǎng)膜在PPV手術(shù)后重新附著。手術(shù)后，人工玻璃體替代物可使視網(wǎng)膜保持在正確位置，并使得視網(wǎng)膜完全的附著于視網(wǎng)膜色素上皮層(Retinal Pigment Epithelial Cells)細胞上。臨床治療上，氣體填充能在術(shù)后有效地壓平剝離的視網(wǎng)膜并使視網(wǎng)膜在復(fù)原的過程保持貼附的狀態(tài)，然而，以氣體注射填充玻璃體空腔，由于所填入的氣體密度低于體液，所以患者通常必須維持面部朝下的姿勢達一星期或更久。從I960年代以來，在治療復(fù)雜性視網(wǎng)膜剝離或術(shù)后無法維持固定姿勢的患者(例如兒童)時，有時候會使用硅油來取代氣體以防止手術(shù)后造成視網(wǎng)膜再次剝離，但硅油植入后如果沒有再次移除，有可能會產(chǎn)生長期并發(fā)癥。此外，硅油也可能會對眼球組織(例如角膜內(nèi)皮細胞)產(chǎn)生細胞毒性。最近有許多研究團隊嘗試使用各種天然、半合成或合成聚合物來進行研究，包括聚乙烯醇、聚(I-乙烯-2-吡咯烷酮)、聚(丙烯酰胺)、聚(甘油甲基丙烯酸酯)、聚(甲基-2-丙烯酰胺基-2-甲氧基醋酸酯)及聚(2-羥乙基丙烯酸酯)做為人工玻璃體替代物，但是截至目前為止尚未出現(xiàn)理想的人工玻璃體替代物。理想的人工玻璃體替代物判斷標準包括澄清度、透明度、折射率以及強度等，其他還需要考慮的因素還有是否具有不可被吸收的特性以及是否為親水性組成物、能否讓代謝物及養(yǎng)份穿透及擴散、以及能否采用微小針頭注射等。由以上這些判斷標準可知，要研發(fā)一種適合用于玻璃體替代物的材料并不是那么容易。因此，到目前為止該項技藝中仍有需要解決上述缺點與不適用性的方案，尤其是一些需要用到人工玻璃體替代物之應(yīng)用領(lǐng)域。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明系關(guān)于一種包含水凝膠聚合物的組成物，該水凝膠聚合物包括a)氧化透明質(zhì)酸；及13) 二酰肼，該二酰肼將該氧化透明質(zhì)酸交聯(lián)；其中該水凝膠聚合物具有下列特性⑴呈透明無色；及(ii)會在37°C從液態(tài)轉(zhuǎn)變成膠體基質(zhì)。另一方面，本發(fā)明系關(guān)于一種制備前述組成物的方法，包括將含有氧化透明質(zhì)酸之第一溶液與含有二酰肼之第二溶液混合，產(chǎn)生一種包含a)氧化透明質(zhì)酸；及13) 二酰肼之水凝膠聚合物的組成物，該二酰肼將該氧化透明質(zhì)酸交聯(lián)；其中該包含水凝膠聚合物的組成物具有下列特性(i)呈透明無色；及(ii)會在37°C從液態(tài)轉(zhuǎn)變成膠體基質(zhì)。再者，本發(fā)明系關(guān)于一試劑盒(kit)，包括a)氧化透明質(zhì)酸；b) —種二酰肼；c) 緩沖液 '及d)內(nèi)附解說如何制備前述組成物的說明書。再者，本發(fā)明系關(guān)于一種替換眼球玻璃體之方法，包括從眼球的玻璃體腔中取出玻璃體；玻璃體原有之空間以空氣替代；及將一定量的前述組成物注射入玻璃體腔中，該組成物之量必須足夠?qū)⒃瓉淼目諝庵脫Q出。再另一方面，本發(fā)明系關(guān)于一種包括水凝膠聚合物的組成物，該水凝膠聚合物具結(jié)構(gòu)式⑴
權(quán)利要求
1.一種包含水凝膠聚合物的組成物，其特征在于所述的水凝膠聚合物包括 (a)氧化透明質(zhì)酸'及 (b)二酰肼，其與所述的氧化透明質(zhì)酸交聯(lián)； 其中，所述的水凝膠聚合物具有下列特性 ⑴呈透明無色 '及 (ii)在37°C從液態(tài)轉(zhuǎn)變成膠體基質(zhì)。
2.如權(quán)利要求I所述的組成物，其特征在于所述的二酰肼至少選自于己二酸二酰肼、草酸二酰肼、琥珀酸二酰肼、丙二酸二酰肼、乙基丙二酸二酰肼、癸二酸二酰肼、異酞酸二酰肼、Ajicure LDH, Ajicure VDH、順丁烯二酸二酰肼及庚二酸二酰肼之一種。
3.如權(quán)利要求I或2所述的組成物，其特征在于所述的二酰肼為己二酸二酰肼。
4.如權(quán)利要求I或2所述的組成物，其特征在于所述的水凝膠聚合物包括交聯(lián)的氧化透明質(zhì)酸，所述的交聯(lián)的氧化透明質(zhì)酸包含2位碳原子為醛基的葡萄糖醛酸、3位碳原子為醛基的葡萄糖醛酸或2位碳原子和3位碳原子均為醛基的葡萄糖醛酸。
5.如權(quán)利要求I或2所述的組成物，其特征在于所述的二酰肼系經(jīng)由所述的氧化透明質(zhì)酸之葡萄糖醛酸的2位碳原子和3位碳原子使兩條氧化透明質(zhì)酸鏈互相交聯(lián)。
6.如權(quán)利要求I或2所述的組成物，其特征在于所述的水凝膠聚合物中所述的氧化透明質(zhì)酸與所述的酰肼的重量比介于12 : I至3 : I。
7.如權(quán)利要求I或2所述的組成物，其特征在于所述的組成物之折射率為I.341至I.345。
8.一種制備如權(quán)利要求I所述的組成物之方法，包括將含有氧化透明質(zhì)酸之第一溶液與含有二酰肼之第二溶液混合，產(chǎn)生一種包含(a)氧化透明質(zhì)酸 '及(b) 二酰肼之水凝膠聚合物的組成物，所述的二酰肼將所述的氧化透明質(zhì)酸交聯(lián)； 其中所述的包含水凝膠聚合物的組成物具有下列特性 ⑴呈透明無色；及 (ii)在37°C從液態(tài)轉(zhuǎn)變成膠體基質(zhì)。
9.一種試劑組，其特征在于包括 a)氧化透明質(zhì)酸； b)一種二酰肼； c)緩沖液；及 d)內(nèi)附解說制備如權(quán)利要求I所述的組成物的說明書。
10.如權(quán)利要求9所述的之試劑組，其特征在于所述的二酰肼至少選自于己二酸二酰肼、草酸二酰肼、琥珀酸二酰肼、丙二酸二酰肼、乙基丙二酸二酰肼、癸二酸二酰肼、異酞酸二酰肼、Ajicure LDH, Ajicure VDH、順丁烯二酸二酰肼及庚二酸二酰肼之一種。
11.如權(quán)利要求9所述的試劑組，其特征在于所述的二酰肼為己二酸二酰肼。
12.—種替換眼球玻璃體之方法，包括 從眼球的玻璃體腔中取出玻璃體； 玻璃體空間以空氣替代 '及 將一定量如權(quán)利要求I所述的組成物注射入玻璃體腔中，該組成物之量須足夠?qū)⒃瓉淼目諝庵脫Q出。
13.一種替換眼球玻璃體之方法，包括 從眼球的玻璃體腔中取出玻璃體； 玻璃體空間以空氣替代 '及 將一定量如權(quán)利要求7所述的組成物注射入玻璃體腔中，該組成物之量須足夠?qū)⒃瓉淼目諝庵脫Q出。
14.一種包括水凝膠聚合物的組成物，其特征在于所述的水凝膠聚合物具結(jié)構(gòu)式(I)
15.如權(quán)利要求14所述的組成物，其特征在于所述的水凝膠聚合物之折射率為I.341至 I. 345。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包括水凝膠(hydrogel)聚合物的組成物。該水凝膠聚合物包含氧化透明質(zhì)酸(oxidated hyaluronic acid)和二酰肼(dihydrazide)，其中，該二酰肼將該氧化透明質(zhì)酸交聯(lián)。該水凝膠聚合物具有下列特性a)呈透明無色；且b)會在37℃從液態(tài)轉(zhuǎn)變成膠體基質(zhì)。這些特性使其可做為眼球玻璃體之替代物。
文檔編號C08K5/00GK102762647SQ201180005494
公開日2012年10月31日 申請日期2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者林峰輝, 蘇文郁, 陳克華, 陳郁君 申請人:財團法人國家衛(wèi)生研究院