用于化妝品的包含交聯(lián)透明質(zhì)酸和羥基磷灰石的注射用無菌水性制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以內(nèi)聚顆粒粘彈性凝膠用于美容目的的即用型可再吸收的注射 用無菌水性制劑，所述注射用無菌水性制劑包含i)濃度為1 %-4% (質(zhì)量/體積）的交聯(lián) 透明質(zhì)酸或其一種鹽；實施交聯(lián)以獲得所述內(nèi)聚結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠，和ii)濃度為 5%-60% (質(zhì)量/體積）的羥基磷灰石，所述羥基磷灰石為顆粒形式，平均粒徑小于或等 于200 μ m ;所述注射用無菌水性制劑具有粘彈性，例如在頻率為IHz時Tan δ小于或等于 0. 60〇
【背景技術(shù)】
[0002] 老化是每個人均需面對的一種自然現(xiàn)象，其不可避免地伴隨著人體細胞活性的降 低。
[0003] 老化最明顯的跡象呈現(xiàn)于面部：皮膚松弛以及首次皺紋的出現(xiàn)。已經(jīng)開發(fā)了許多 方案來試圖減緩這些老化跡象的發(fā)生或修復(fù)已有的跡象。
[0004] 在這些方案中，可能會提到包括向皮膚內(nèi)或皮膚下注射所謂的填充物質(zhì)的技術(shù)， 這些物質(zhì)在體內(nèi)可能是可再吸收或不可再吸收的。這些物質(zhì)的作用是通過在皮膚內(nèi)或皮膚 下產(chǎn)生體積來填充松弛部位,用于治療身體不同部位,尤其是面部。通過這種力學效應(yīng),皮 膚變緊實，皺紋變平滑，導(dǎo)致治療部位呈現(xiàn)更年輕外表。
[0005] 在所謂可再吸收的填充物質(zhì)中，可能會提到用于真皮美容的交聯(lián)透明質(zhì)酸（HA) (又稱為"穩(wěn)定的ΗΑ"）。向皮膚內(nèi)或皮膚下持續(xù)注射交聯(lián)透明質(zhì)酸數(shù)月以填充皺紋或恢復(fù) 身體不同部位的體積。其具有以下優(yōu)勢：注射后具有很少的副作用和極少的長期并發(fā)癥。 其次，在不良注射的情況下，從業(yè)者有通過注射透明質(zhì)酸酶（HA的特異性酶）溶液來糾正治 療的機會。該溶液將降解先前注射的基于交聯(lián)HA的產(chǎn)品。由于交聯(lián)HA逐漸消失（隨著時 間推移，該聚合物在組織內(nèi)再吸收），因此必須定期（通常為每隔6-12個月）重復(fù)注射交聯(lián) ΗΑ，以便保持治療功效。非交聯(lián)透明質(zhì)酸在皮膚內(nèi)滯留時間短（半衰期小于1周），在體內(nèi) 由于各種因素（例如，自由基、酶、熱和機械降解）而降解。交聯(lián)可通過減緩上述因素導(dǎo)致 的透明質(zhì)酸降解的動力學而顯著增加透明質(zhì)酸的半衰期，從而獲得多達約12個月的有效 美容治療。
[0006] 為了開發(fā)隨著時間的推移具有增強性能的基于透明質(zhì)酸的治療方法，在全球范圍 內(nèi)進行強化科學研究。目的是提供能夠減緩降解以便在盡可能長的時間內(nèi)保持最佳美容效 果的產(chǎn)品，同時保持該注射產(chǎn)品的高安全級別。
[0007] 真皮美容市場上存在其他用于可再吸收填充劑的物質(zhì)。可提到包含羥基磷灰石鈣 顆粒的產(chǎn)品。這些顆粒懸浮在水相中，并且可包含聚合物如羧甲基纖維素（纖維素的衍生 物）。將該家族的產(chǎn)品注射至皮膚內(nèi)或皮膚下，以填充皺紋或恢復(fù)身體不同部位并且尤其是 面部的體積。它們展現(xiàn)出高水平的生物相容性，這證明在注射前不進行過敏測試是合理的。 對于這些產(chǎn)品，很少有副作用或并發(fā)癥被報道，并且觀察到功效的持續(xù)時間為大約12個月 或更長。從再吸收的角度講，水相從治療部位快速去除，并且隨著時間推移，羥基磷灰石顆 粒降解并被巨噬細胞代謝。
[0008] 對于注射至皮膚組織內(nèi)的這些產(chǎn)品，還描述了羥基磷灰石顆粒對膠原蛋白內(nèi)源性 生產(chǎn)的刺激。
[0009] 遺憾的是，如一些科學報道中所述，這些產(chǎn)品常常發(fā)生遷移。這種遷移會帶來問 題，因為其會導(dǎo)致美容效果的過早喪失（在矯正部位具有較少的生物材料）并且可能引起 副作用（尤其是，顆粒可能明顯集中于距離治療部位或遠或近的某些部位（由于生物材料 受到的機械約束）），以及可能局部誘發(fā)硬區(qū)。
[0010] 因此，重要的是為從業(yè)者提供用于化妝品和/或美容目的的適于注射的擁有卓越 力學性能的制劑，該制劑具有改善的組織長效性（longevity)，隨時可用，并且不存在上述 缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明涉及以基于內(nèi)聚顆粒的粘彈性凝膠的形式用于美容目的的可注射且可生 物再吸收的無菌水性制劑，所述無菌水性制劑包含i)濃度為1 %-4% (質(zhì)量/體積）的交 聯(lián)透明質(zhì)酸或其一種鹽；透明質(zhì)酸或其一種鹽的分子量為2. 5X 105Da-4X IO6Da,實施交聯(lián) 以獲得所述內(nèi)聚結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠，和ii)濃度為5%-60% (質(zhì)量/體積）的羥基 磷灰石，所述羥基磷灰石為顆粒形式，平均粒徑小于或等于200 μ m ;所述注射用無菌水性 制劑具有粘彈性，例如在頻率為IHz時Tan δ小于或等于〇. 60。
[0012] 根據(jù)另一目的，本發(fā)明涉及一種制備注射用無菌水性制劑的方法，所述方法包括 以下步驟：a)制備包含重量比為至少1% -4%的交聯(lián)透明質(zhì)酸或其一種鹽的第一混合物， 通過借助于雙官能團或多官能團分子在所述生物聚合物鏈間形成共價鍵。實施交聯(lián)以獲得 所述內(nèi)聚結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠，b)純化所述第一混合物，c)隨后通過將羥基磷灰石均 勻分散于基于交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠中來以5%-60% (質(zhì)量/體積）的濃度加入羥基磷灰 石，d)將由此獲得的凝膠制成即用型形式，e)對該產(chǎn)品進行濕熱滅菌。
[0013] 另外，根據(jù)另一目的，本發(fā)明涉及優(yōu)選地為包含如上所述的制劑的注射器形式的 試劑盒。
【附圖說明】
[0014] 圖1示出了根據(jù)實施例2所述的測試的B'凝膠、X凝膠和基于CMC的制劑和羥基 磷灰石的對比圖。
【具體實施方式】
[0015] 以下描述的本發(fā)明的目的為提出一種用于化妝品和/或美容目的并且具有粘彈 性、填充劑和長期性能的特定性能的可生物再吸收的注射用無菌水性制劑。這種制劑的特 點為：為基于內(nèi)聚顆粒的粘彈性凝膠形式，其包含：
[0016] i)濃度為1% -4% (質(zhì)量/體積）的交聯(lián)透明質(zhì)酸或其一種鹽，實施交聯(lián)以獲得 所述內(nèi)聚結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠，和
[0017] ii)濃度為5%-60% (質(zhì)量/體積）的羥基磷灰石；所述羥基磷灰石為顆粒形式， 平均粒徑小于或等于200 μ m ;
[0018] 所述注射用無菌水性制劑具有粘彈性，例如在頻率為IHz時Tan δ小于或等于 0. 60〇
[0019] 令人非常驚訝的是，發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明條件下，由于交聯(lián)透明質(zhì)酸與羥基磷灰石顆粒 之間的協(xié)同作用，這種制劑具有在組織中長期產(chǎn)生體積的非凡能力。
[0020] 從力學角度講，羥基磷灰石顆粒（固體性能：強彈性和可忽略不計的粘性）大大增 強了凝膠的彈性，并因此增強了其通過在組織上產(chǎn)生顯著的力/壓力來產(chǎn)生體積以矯正待 治療的缺陷部位的能力。
[0021] 交聯(lián)透明質(zhì)酸提供了粘彈性，即彈性和粘性，可以使得其具有與組織接近的膠稠 度（a gel consistency)，并因此平衡了羥基磷灰石顆粒提供的非常強的彈性以及粘性的 缺乏。這提供了以下可能：得到以更均勻的方式融入組織（在觸摸時患者將更少感知到該 產(chǎn)品），對組織的創(chuàng)傷較小（強烈限制注射后炎癥）以及注射時的疼痛較小的產(chǎn)品。
[0022] 此外，在本發(fā)明條件下，由于由交聯(lián)透明質(zhì)酸的內(nèi)聚性性質(zhì)提供的強內(nèi)聚性（交 聯(lián)透明質(zhì)酸具有低的再吸收動力學），交聯(lián)透明質(zhì)酸將能夠大大降低羥基磷灰石顆粒、保留 在凝膠中的顆粒的遷移。這種對遷移的強烈限制使得能夠產(chǎn)生長期具有改善的體積形成能 力的凝膠并且能夠使其降低患者感覺到的副作用（如出現(xiàn)硬區(qū)）。
[0023] 透明質(zhì)酸是由葡萄糖醛酸酯和N-乙?；咸烟前返闹貜?fù)二糖單元組成的一種多 糖。其廣泛分布于人和動物的結(jié)締組織、上皮組織和神經(jīng)組織中。透明質(zhì)酸是細胞外基質(zhì) 的一種主要成分。它非常有助于細胞的增殖和遷移。發(fā)現(xiàn)其大量集中于房水、滑膜液、皮膚 和臍帶中。
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