本發(fā)明涉及一種奧卡西平中間體，更具體地說(shuō)，它涉及一種10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜?的制備方法。

背景技術(shù)：

10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜?，又名10-甲氧基亞氨基芪，英文名為10-methoxy dibenz[b,f]azepine，分子式為C₁₅H₁₃NO，分子量為223.27，外觀為亮黃色結(jié)晶粉末，其結(jié)構(gòu)如下：

它是一個(gè)化學(xué)中間體，在化工和醫(yī)藥合成領(lǐng)域具有十分廣泛的用途。

針對(duì)GB943277和WO2005096709中公開(kāi)的合成線(xiàn)路存在的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)收率低的問(wèn)題，公告號(hào)為CN101423496B的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了新型的制備一種10-甲氧基-5H-二苯并[b, f]氮雜?的化學(xué)合成方法，包括在甲醇和芳香族溶劑組成的混合溶劑中，10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮雜?-5-甲酰氯和堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽進(jìn)行反應(yīng)的步驟，其路線(xiàn)如下：

本領(lǐng)域技術(shù)人員按照此專(zhuān)利中的實(shí)施例（實(shí)施例1～4）進(jìn)行操作，發(fā)現(xiàn)在水洗時(shí)體系易乳化，乳化層含有相當(dāng)量的產(chǎn)品，造成產(chǎn)率下降和產(chǎn)品質(zhì)量降低；得到的10-甲氧基-5H-二苯并[b, f]氮雜?精品中芳香族溶劑殘留高達(dá)0.4%～0.7%，不利于產(chǎn)品的后續(xù)開(kāi)發(fā)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種高產(chǎn)率、高純度、低殘留、高質(zhì)量的一種10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜?的制備方法。

本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

一種10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜?的制備方法，包括投料步驟、反應(yīng)步驟、水洗步驟、結(jié)晶步驟，反應(yīng)溶劑為甲醇和芳香族溶劑混合溶劑，其特征在于，所述水洗步驟的溫度為65℃～70℃，水洗步驟中增加活性炭處理步驟；所述結(jié)晶步驟采用芳香族溶劑、C₁-C₃醇和水共沸法除溶劑。

作為優(yōu)選，所述水洗步驟包括以下步驟：

S1、控制物料溫度為65℃～70℃，加入65℃～70℃的熱水，攪拌，靜置，分層，去水層；

S2、控制物料溫度為65℃～70℃，加入活性炭，保溫15分鐘-60分鐘，除去活性炭；

S3、控制物料溫度為65℃～70℃，重復(fù)用65℃～70℃的熱水洗，至pH檢測(cè)為中性。

作為優(yōu)選，所述熱水中添加有水溶性破乳劑，其選自氯化鈉、氯化鉀的一種或兩種。

作為優(yōu)選，所述熱水和芳香族溶劑的質(zhì)量比例為（0.2-5）:1，水溶性破乳劑和熱水的質(zhì)量比例為（0.1-0.8）:1；活性炭和熱水的質(zhì)量比例為（0.0025-0.02）:1。

作為優(yōu)選，所述棄去的水層可以用芳香族溶劑再次萃取，回收芳香族溶劑層，再次投入水洗步驟的S1步中。

作為優(yōu)選，所述結(jié)晶步驟包括以下步驟：

S1、于反應(yīng)步驟后的芳香族溶劑溶液中，加入C₁-C₃醇和水的混合溶液，60-90℃下減壓蒸餾除溶劑；重復(fù)添加C₁-C₃醇和水的混合溶液并減壓蒸餾至基本無(wú)溶劑殘留；

S2、加入水，超聲，減壓抽濾，多次水洗，干燥。

作為優(yōu)選，所述C₁-C₃醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇的一種或多種。

作為優(yōu)選，所述C₁-C₃醇和水的混合溶液中，C₁-C₃醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%-95%。

作為優(yōu)選，所述投料步驟包括以下步驟：

S1、加入甲醇的溫度降至25℃以下，少量多次氫氧化鉀，每次加完控溫在25℃以下再添加下一次的氫氧化鉀，添加過(guò)程中溫度控制在40℃以下；

S2、將物料溫度升溫至回流，使之完全溶解；

S3、加入芳香族溶劑，將物料溫度降至35℃～40℃，加入10,11-二溴亞氨基二芐；

其中，甲醇與氫氧化鉀的質(zhì)量比例為1:（0.5-10）；甲醇與所述芳香族溶劑的質(zhì)量比例為1:（0.5-10）；混合溶劑與所述10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰氯的質(zhì)量比例為（3-20）: 1；所述芳香族溶劑選自甲苯、二甲苯或其混合物。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在65℃～70℃水洗，不僅不會(huì)發(fā)生副反應(yīng)引起雜質(zhì)增加的情況，還有助于解決水洗時(shí)體系易乳化的問(wèn)題。同時(shí)本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在水洗步驟的中間使用活性炭來(lái)處理后，可以脫去其褐色，同時(shí)有利于破乳，提升產(chǎn)品質(zhì)量和提高產(chǎn)品產(chǎn)率。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，使用芳香族溶劑、C₁-C₃醇和水共沸法除溶劑，可以降低除芳香族溶劑的溫度，減少因?yàn)楦邷貙?dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降的情況，同時(shí)可以通過(guò)芳香族溶劑、C₁-C₃醇和水形成的共沸體系將高沸點(diǎn)的芳香族溶劑除盡，盡可能的除盡毒性較大的芳香族溶劑，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)中無(wú)機(jī)堿的選擇具有矛盾性，氫氧化鈉和氫氧化鉀的堿性較強(qiáng)可以保證強(qiáng)堿環(huán)境但其和溶劑混合的過(guò)程較為激烈，而其他無(wú)機(jī)堿的堿性不足以保證反應(yīng)所需的強(qiáng)堿環(huán)境。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，采用甲醇中多次少量滴加氫氧化鉀并控溫的方式，可以很好的解決上述矛盾，同時(shí)條件容易控制工業(yè)化成本也較低，具有實(shí)用性。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在投料時(shí)使用本發(fā)明的溫度范圍，其發(fā)生副反應(yīng)的概率極低，且成本較低。

通過(guò)采用上述技術(shù)方案，具有以下有益效果：

1、反應(yīng)過(guò)程中，水洗時(shí)體系不發(fā)生乳化情況，有助于有機(jī)溶劑和水的快速分離，提升產(chǎn)品的產(chǎn)率。

2、反應(yīng)具有較高的產(chǎn)率，產(chǎn)品具有較高的純度。

3、產(chǎn)品溶劑殘留極低，產(chǎn)品質(zhì)量得到保證。

具體實(shí)施方式

為更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明。

溶劑殘留采用氣相色譜法測(cè)定，氣相色譜儀采用北京分析儀器廠(chǎng)的BF-3400型，配有FID檢測(cè)器和SP-4290M積分儀。采用GDX-103（177-250μm）柱，2m×26mm，柱溫為170℃，進(jìn)樣器溫度為170℃，檢測(cè)器溫度為190℃，載氣為高純氮?dú)猓魉贋?0mL/min，進(jìn)樣量為1.0μL，紙速為0.25cm/min。

對(duì)照品溶液的制備：準(zhǔn)確稱(chēng)取0.0054g甲苯或二甲苯于50mL容量瓶中, 用無(wú)水乙醇定容至刻度, 搖勻作為對(duì)照品貯備液。準(zhǔn)確吸取0.10、0.25、0.50、0.75、1.00mL對(duì)照品貯備液分別置于10mL容量瓶中，用無(wú)水乙醇定容至刻度，搖勻，制成一系列濃度的對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，進(jìn)行氣相色譜法測(cè)定后得出工作曲線(xiàn)。供試品溶液的制備：準(zhǔn)確稱(chēng)取約1g實(shí)施例制備的10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜?樣品于10mL容量瓶中, 加適量無(wú)水乙醇溶解并定容至刻度, 搖勻, 作為供試品溶液。將供試品溶液進(jìn)行氣相色譜法測(cè)定，得出其峰面積，根據(jù)工作曲線(xiàn)得出其濃度，最終算出溶劑殘留。

本發(fā)明使用甲苯、甲醇、氫氧化鉀、氯化鈉、氯化鉀、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲苯、活性炭均為國(guó)藥集團(tuán)提供的分析純級(jí)別。水為實(shí)驗(yàn)室自制的蒸餾水。10,11-二溴亞氨基二芐參照公開(kāi)號(hào)為CN100999497A的中國(guó)專(zhuān)利中公布的方法制得。

實(shí)施例一

于5L燒瓶中加入450g甲醇，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至10℃，分4次加入450g氫氧化鉀，每次加入后等物料溫度降至10℃再加下一次氫氧化鉀；將物料溫度升溫至回流，使之完全溶解；緩慢加入600g甲苯，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至35℃～40℃；控制物料溫度在35℃～40℃條件下，緩慢加入10,11-二溴亞氨基二芐300g。

投料結(jié)束后，將物料溫度升溫至82℃～92℃，反應(yīng)9小時(shí)。

將物料溫度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的熱水300g和100g氯化鈉，攪拌15分鐘，靜置30分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層?？刂莆锪蠝囟仍?5℃～70℃條件下，加入4g活性炭，保溫30分鐘。減壓抽濾，取濾液，加入65℃～70℃的熱水300g和100g氯化鈉，攪拌10分鐘，靜置15分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層。重復(fù)用65℃～70℃的熱水洗2～3次，pH檢測(cè)為中性。

將物料溫度升溫至75℃～80℃，保溫30分鐘，80℃下熱過(guò)濾，取濾液于2L燒瓶中；濾餅用80℃的熱甲苯25g洗滌，洗液轉(zhuǎn)移入2L燒瓶中。加入75%乙醇水溶液200g，60-90℃下減壓（真空度≤-0.08MPa）蒸餾出溶劑500g；重復(fù)加入75%乙醇水溶液并減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑殘留。加入500mL水，超聲后減壓（真空度≤-0.08MPa）抽濾，多次水洗，取濾餅室溫下晾干，于60℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥12小時(shí)。得到亮黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為128℃，產(chǎn)率為92.4%，甲苯殘留為0.006%。

實(shí)施例二

于10L燒瓶中加入450g甲醇，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至15℃，分8次加入2250g氫氧化鉀，每次加入后等物料溫度降至15℃再加下一次氫氧化鉀；將物料溫度升溫至回流，使之完全溶解；緩慢加入2250g甲苯，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至35℃～40℃；控制物料溫度在35℃～40℃條件下，緩慢加入10,11-二溴亞氨基二芐270g。

投料結(jié)束后，將物料溫度升溫至82℃～92℃，反應(yīng)7小時(shí)。

將物料溫度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的熱水225g和22.5g氯化鈉，攪拌30分鐘，靜置45分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層?？刂莆锪蠝囟仍?5℃～70℃條件下，加入11.25g活性炭，保溫15分鐘。減壓抽濾，取濾液，加入65℃～70℃的熱水225g和22.5g氯化鈉，攪拌8分鐘，靜置10分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層。重復(fù)用65℃～70℃的熱水洗2～3次，pH檢測(cè)為中性。

將物料溫度升溫至75℃～80℃，保溫30分鐘，80℃下熱過(guò)濾，取濾液于10L燒瓶中；濾餅用80℃的熱甲苯25g洗滌，洗液轉(zhuǎn)移入10L燒瓶中。加入85%甲醇水溶液2000g，60-90℃下減壓（真空度≤-0.08MPa）蒸餾出溶劑2000g；重復(fù)加入85%甲醇水溶液并減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑殘留。加入800mL水，超聲后減壓（真空度≤-0.08MPa）抽濾，多次水洗，取濾餅室溫下晾干，于80℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥24小時(shí)。得到亮黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為127℃，產(chǎn)率為90.8%，甲苯殘留為0.009%。

實(shí)施例三

于5L燒瓶中加入450g甲醇，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至20℃，分3次加入225g氫氧化鉀，每次加入后等物料溫度降至20℃再加下一次氫氧化鉀；將物料溫度升溫至回流，使之完全溶解；緩慢加入225g二甲苯，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至35℃～40℃；控制物料溫度在35℃～40℃條件下，緩慢加入10,11-二溴亞氨基二芐225g。

投料結(jié)束后，將物料溫度升溫至82℃～92℃，反應(yīng)9小時(shí)。

將物料溫度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的熱水225g和180g氯化鉀，攪拌45分鐘，靜置60分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層?？刂莆锪蠝囟仍?5℃～70℃條件下，加入9g活性炭，保溫60分鐘。減壓抽濾，取濾液，加入65℃～70℃的熱水225g和180g氯化鉀，攪拌30分鐘，靜置20分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層。重復(fù)用65℃～70℃的熱水洗2～3次，pH檢測(cè)為中性。

將物料溫度升溫至75℃～80℃，保溫30分鐘，80℃下熱過(guò)濾，取濾液于5L燒瓶中；濾餅用80℃的熱二甲苯10g洗滌，洗液轉(zhuǎn)移入5L燒瓶中。加入40%正丙醇水溶液800g，60-90℃下減壓（真空度≤-0.08MPa）蒸餾出溶劑800g；重復(fù)加入40%正丙醇水溶液并減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑殘留。加入300mL水，超聲后減壓（真空度≤-0.08MPa）抽濾，多次水洗，取濾餅室溫下晾干，于90℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥48小時(shí)。得到亮黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為128℃，產(chǎn)率為91.0%，二甲苯殘留為0.010%。

實(shí)施例四

于1L燒瓶中加入300g甲醇，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至25℃，分2次加入3000g氫氧化鉀，每次加入后等物料溫度降至25℃再加下一次氫氧化鉀；將物料溫度升溫至回流，使之完全溶解；緩慢加入3000g甲苯，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至35℃～40℃；控制物料溫度在35℃～40℃條件下，緩慢加入10,11-二溴亞氨基二芐165g。

投料結(jié)束后，將物料溫度升溫至82℃～92℃，反應(yīng)6小時(shí)。

將物料溫度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的熱水4500g和45g氯化鈉，攪拌15分鐘，靜置10分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層?？刂莆锪蠝囟仍?5℃～70℃條件下，加入90g活性炭，保溫20分鐘。減壓抽濾，取濾液，加入65℃～70℃的熱水4500g和45g氯化鈉，攪拌5分鐘，靜置5分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層。重復(fù)用65℃～70℃的熱水洗2～3次，pH檢測(cè)為中性。

將物料溫度升溫至75℃～80℃，保溫30分鐘，80℃下熱過(guò)濾，取濾液于1L燒瓶中；濾餅用80℃的熱甲苯10g洗滌，洗液轉(zhuǎn)移入1L燒瓶中。加入95%異丙醇水溶液100g，60-90℃下減壓（真空度≤-0.08MPa）蒸餾出溶劑120g；重復(fù)加入95%異丙醇水溶液并減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑殘留。加入50mL水，超聲后減壓（真空度≤-0.08MPa）抽濾，多次水洗，取濾餅室溫下晾干，于70℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥20小時(shí)。得到亮黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為127℃，產(chǎn)率為90.1%，甲苯殘留為0.008%。

實(shí)施例五

于5L燒瓶中加入300g甲醇，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至10℃，分2次加入600g氫氧化鉀，每次加入后等物料溫度降至10℃再加下一次氫氧化鉀；將物料溫度升溫至回流，使之完全溶解；緩慢加入2400g甲苯，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至35℃～40℃；控制物料溫度在35℃～40℃條件下，緩慢加入10,11-二溴亞氨基二芐180g。

投料結(jié)束后，將物料溫度升溫至82℃～92℃，反應(yīng)8小時(shí)。

將物料溫度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的熱水600g，攪拌15分鐘，靜置30分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層?？刂莆锪蠝囟仍?5℃～70℃條件下，加入6g活性炭，保溫45分鐘。減壓抽濾，取濾液，加入65℃～70℃的熱水600g，攪拌5分鐘，靜置5分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層。重復(fù)用65℃～70℃的熱水洗2～3次，pH檢測(cè)為中性。

將物料溫度升溫至75℃～80℃，保溫30分鐘，80℃下熱過(guò)濾，取濾液于1L燒瓶中；濾餅用80℃的熱甲苯15g洗滌，洗液轉(zhuǎn)移入1L燒瓶中。加入60%甲醇水溶液1500g，60-90℃下減壓（真空度≤-0.08MPa）蒸餾出溶劑3000g；重復(fù)加入60%甲醇水溶液并減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑殘留。加入500mL水，超聲后減壓（真空度≤-0.08MPa）抽濾，多次水洗，取濾餅室溫下晾干，于75℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥24小時(shí)。得到亮黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為127℃，產(chǎn)率為92.3%，甲苯殘留為0.007%。

實(shí)施例六

于5L燒瓶中加入300g甲醇，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至10℃，分6次加入2100g氫氧化鉀，每次加入后等物料溫度降至10℃再加下一次氫氧化鉀；將物料溫度升溫至回流，使之完全溶解；緩慢加入900g甲苯，打開(kāi)冷凍鹽水，將物料溫度降至35℃～40℃；控制物料溫度在35℃～40℃條件下，緩慢加入10,11-二溴亞氨基二芐240g。

投料結(jié)束后，將物料溫度升溫至82℃～92℃，反應(yīng)8小時(shí)。

將物料溫度降至65℃～70℃，加入65℃～70℃的熱水2250g，攪拌15分鐘，靜置30分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層?？刂莆锪蠝囟仍?5℃～70℃條件下，加入67.5g活性炭，保溫55分鐘。減壓抽濾，取濾液，加入65℃～70℃的熱水2250g，攪拌15分鐘，靜置20分鐘，分層明顯，未發(fā)現(xiàn)乳化情況，去水層。重復(fù)用65℃～70℃的熱水洗2～3次，pH檢測(cè)為中性。

將物料溫度升溫至75℃～80℃，保溫30分鐘，80℃下熱過(guò)濾，取濾液于1L燒瓶中；濾餅用80℃的熱甲苯15g洗滌，洗液轉(zhuǎn)移入1L燒瓶中。加入50%乙醇水溶液1500g，60-90℃下減壓（真空度≤-0.08MPa）蒸餾出溶劑2000g；重復(fù)加入50%甲醇水溶液并減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑殘留。加入60mL水，超聲后減壓（真空度≤-0.08MPa）抽濾，多次水洗，取濾餅室溫下晾干，于60℃真空（真空度≤-0.08MPa）干燥12小時(shí)。得到亮黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為128℃，產(chǎn)率為89.6%，甲苯殘留為0.010%。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅局限于上述實(shí)施例，凡屬于本發(fā)明思路下的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理前提下的若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。