本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及內(nèi)酰胺類(lèi)化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
含氮雜環(huán)是有機(jī)化學(xué)中一類(lèi)常見(jiàn)的化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物以及生物活性分子中。其中，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素由于其療效好而毒性小，已成為目前治療感染性疾病的重要藥物?？股氐拇罅渴褂茫沟眉?xì)菌的耐藥性增強(qiáng)，對(duì)該類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾和合成，以研發(fā)藥效更好的抗生素一直是醫(yī)藥界的重要目標(biāo)。目前合成該類(lèi)化合物的主要方法為環(huán)加成反應(yīng)，例如：1、烯酮與亞胺的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)(Studinger反應(yīng))；2、烯醇酯與亞胺的縮合反應(yīng)(Gilman和Speeter反應(yīng))；3、金屬卡賓對(duì)亞胺的加成；4、烯烴對(duì)異氰酸酯的加成反應(yīng)；5、環(huán)丙胺對(duì)羰基的加成反應(yīng)。在這些方法中存在反應(yīng)物制備復(fù)雜，底物適用范圍窄，收率低等各種不足。
近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的C–H鍵活化反應(yīng)已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。利用該方法可以一步將C–H鍵轉(zhuǎn)化為有用的官能團(tuán)，不需要對(duì)反應(yīng)物預(yù)先進(jìn)行官能團(tuán)化，體現(xiàn)了原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性。然而利用C–H鍵活化的方法一步構(gòu)建具有張力的四元環(huán)β-內(nèi)酰胺報(bào)道的例子仍然較少。例如，Shi等人利用二價(jià)鈀實(shí)現(xiàn)了芐位的C–H鍵活化分子內(nèi)胺化反應(yīng)，合成β-內(nèi)酰胺[Shi,B.-F.等Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,13588.]。Cramer等人利用零價(jià)鈀作為催化劑通過(guò)芐位的C–H鍵活化碳碳鍵形成反應(yīng)構(gòu)建了β-內(nèi)酰胺四元環(huán)[Cramer,N.等Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9064.]。然而上述例子中底物的范圍有限，活化的均是芐位的C–H。利用廉價(jià)金屬Cu、Ni、Fe等催化的C–H鍵活化也有了一定的發(fā)展。例如葛海波等人先后報(bào)道了CuCl以及Ni(dme)2I2催化的sp3C–H鍵活化分子內(nèi)胺化構(gòu)建β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)[Ge,H.等Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,3706；Ge,H.等Chem.Eur.J.2014,20,9530.]。 這些反應(yīng)仍有許多不足之處，例如反應(yīng)中普遍需要添加大量的金屬氧化劑，如銀鹽或者銅鹽，同時(shí)反應(yīng)的溫度較高，對(duì)于雜環(huán)的兼容性很差。因此利用C–H鍵活化的策略，發(fā)展更加綠色環(huán)保，經(jīng)濟(jì)節(jié)能，操作簡(jiǎn)便的方法來(lái)構(gòu)建含氮雜環(huán)，特別是β-內(nèi)酰胺以及γ-內(nèi)酰胺，一直是有機(jī)化學(xué)家追求的目標(biāo)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供了一種內(nèi)酰胺類(lèi)化合物及其制備方法。本發(fā)明的碳?xì)滏I活化位點(diǎn)特殊，不僅局限于現(xiàn)有技術(shù)中的芐位，為內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制備提供了一種新方向。
本發(fā)明提供了一種內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，其為式III所示的化合物或式IV所示的化合物：
其中，R1、R2、R3各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷硫基、取代或未取代的亞甲二氧基、鹵素、硝基、氰基、-CO2R6、-OC(O)R7、-P(O)(R8)(R9)、-P(O)(OR10)(OR11)、-SO2NR12R13、-NR14R15、-C(O)NR16R17、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C6～C14芳氧基、取代或未取代的C2～C9雜芳基、取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；或R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代或未取代的C3～C6環(huán)烷基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；但式IV化合物中R2不為氫；
R6為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R7為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或 未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R8為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R9為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R10為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R11為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R12為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R13為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C6～C14芳基磺酰基、取代或未取代的C1～C10烷基磺?；?、取代或未取代的C1～C10酰基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R14為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C6～C14芳基磺?；⑷〈蛭慈〈腃1～C10烷基磺?；?、取代或未取代的C1～C10?；?、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R15為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的 C2～C9雜環(huán)基；
R16為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R17為氫、取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R4為取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R5為取代或未取代的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C2～C9雜芳基，或取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、鹵代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、鹵代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、鹵代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；
R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、鹵代C1～C20烷基、羥基、未取代的C6～C14芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16和R17中，所述的C6～C14芳基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、未取代的C6～C14芳基、未取代的C2～C9雜芳基、鹵素、鹵代C1～C20烷基、未取代的C1～C10?；?NR13R14、-CO2R7、氰基和膦?；?/p>
R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、鹵代C1～C20烷基、鹵素和未取代的C1～C10?；?；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、鹵代C1～C20烷基、未取代的C1～C10?；褪宥⊙豸驶?Boc)；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環(huán)基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基、鹵代C1～C20烷基和未取代的C1～C10酰基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基以及C2～C9雜環(huán)基中，雜原子為氮、氧和硫中的一個(gè)或多個(gè)；
當(dāng)R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代的C3～C6環(huán)烷基，或取代的C2～C9雜環(huán)基時(shí)，所述的C3～C6環(huán)烷基或C2～C9雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)選自以下一種或多種的取代基所取代：鹵素、未取代的C1～C20烷基、鹵代C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基和未取代的C1～C10?；?/p>
R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺酰基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基和鹵代C1～C20烷基；
R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺?；蝗〈鷷r(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20 烷氧基和鹵代C1～C20烷基；
R13和R14中，所述的C1～C10酰基被取代時(shí)，取代基為一個(gè)或多個(gè)，且選自以下一種或多種：鹵素、未取代的C1～C20烷基、未取代的C1～C20烷氧基和鹵代C1～C20烷基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基優(yōu)選C1～C10飽和或不飽和的脂肪族烴基，更優(yōu)選C1～C5飽和脂肪族烴基，最優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基優(yōu)選甲巰基、乙?guī)€基或丙巰基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基優(yōu)選C6～C10芳基，更優(yōu)選苯基或萘基。
R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基優(yōu)選C6～C10芳氧基，更優(yōu)選苯氧基或萘氧基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基優(yōu)選C4～C8雜芳基，更優(yōu)選呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基或咔唑基，最優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基或吲哚基。所述的C2～C9雜芳基中優(yōu)選碳原子與母體結(jié)構(gòu)相連。當(dāng)所述的C2～C9雜芳基被取代時(shí)，取代基較佳地取代于雜原子上。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環(huán)基優(yōu)選C4～C8雜環(huán)基，更優(yōu)選四氫喹啉基、四氫吲哚基、噁唑啉基、二氫吡咯基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啉基或咪唑啉基。
當(dāng)R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代或未取代的 C3～C6環(huán)烷基時(shí)，所述的C3～C6環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己烷基。
當(dāng)R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代或未取代的C2～C9雜環(huán)基時(shí)，所述的C2～C9雜環(huán)基優(yōu)選雜原子位置不固定的四到七元雜環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選二氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡咯基或四氫吡啶基。
R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺酰基優(yōu)選苯磺?；?duì)甲苯磺?；蚱S磺酰基。
R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺酰基優(yōu)選甲磺?；蛞一酋；?。
R13和R14中，所述的C1～C10?；鶅?yōu)選乙?；⒈；虮交；?。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C1～C20飽和或不飽和的脂肪族烴基的取代基中，所述的C6～C14芳基優(yōu)選苯基或萘基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷氧基的取代基中，所述的C6～C14芳基優(yōu)選苯基或萘基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2和R3中，所述的C1～C20烷硫基的取代基中，所述的C6～C14芳基優(yōu)選苯基或萘基。
R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2和R3中，所述的亞甲二氧基的取代基中，所述的C6～C14芳基優(yōu)選苯基或萘基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C6～C14芳基優(yōu)選苯基或萘基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C2～C9雜芳基優(yōu)選吡啶、呋喃、噻吩或吲哚。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的C1～C10酰基優(yōu)選乙?；?、丙酰基或苯基?；?。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的-NR13R14優(yōu)選N,N-二甲基或N,N-二乙基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的-CO2R7優(yōu)選或
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C6～C14芳基的取代基中，所述的膦酰基優(yōu)選-P(O)(R9)(R10)或-P(O)(OR9)(OR10)。
R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2和R3中，所述的C6～C14芳氧基的取代基中，所述的C1～C10?；鶅?yōu)選乙酰基、丙?；虮交；?/p>
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜芳基的取代基中，所述的C1～C10?；鶅?yōu)選乙?；?、丙?；虮交；?。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中，所述的C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的C1～C10酰基優(yōu)選乙?；⒈；虮交；?。
當(dāng)R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代的C3～C6環(huán)烷基，或取代的C2～C9雜環(huán)基時(shí)，所述的C3～C6環(huán)烷基或C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
當(dāng)R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代的C3～C6環(huán)烷基，或取代的C2～C9雜環(huán)基時(shí)，所述的C3～C6環(huán)烷基或C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
當(dāng)R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代的C3～C6環(huán)烷基，或取代的C2～C9雜環(huán)基時(shí)，所述的C3～C6環(huán)烷基或C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
當(dāng)R1、R2、R3和與其直接相連接的碳原子共同構(gòu)成取代的C3～C6環(huán)烷基，或取代的C2～C9雜環(huán)基時(shí)，所述的C3～C6環(huán)烷基或C2～C9雜環(huán)基的取代基中，所述的C1～C10?；鶅?yōu)選乙?；⒈；虮交；?。
R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺酰基的取代基中，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺?；娜〈校龅腃1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R13和R14中，所述的C6～C14芳基磺?；娜〈?，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺?；娜〈?，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺酰基的取代基中，所述的C1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R13和R14中，所述的C1～C10烷基磺酰基的取代基中，所述的鹵代C1～C20烷基優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R13和R14中，所述的C1～C10?；娜〈?，所述的C1～C20烷基優(yōu)選C1～C10烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R13和R14中，所述的C1～C10?；娜〈校龅腃1～C20烷氧基優(yōu)選C1～C10烷氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
R13和R14中，所述的C1～C10?；娜〈?，所述的鹵代C1～C20烷基 優(yōu)選鹵代C1～C10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。
R1、R2和R3較佳地各自獨(dú)立地選自以下任一基團(tuán)：氫、甲基、苯基、
所述的內(nèi)酰胺類(lèi)化合物中，所述的式III所示的化合物優(yōu)選如下任一化合物：
所述的內(nèi)酰胺類(lèi)化合物中，所述的式IV所示的化合物優(yōu)選如下任一化合物：
本發(fā)明中涉及的術(shù)語(yǔ)解釋如下，未做具體解釋的術(shù)語(yǔ)按照本領(lǐng)域的常規(guī)理解和認(rèn)識(shí)進(jìn)行解釋?zhuān)?/p>
術(shù)語(yǔ)“飽和或不飽和的脂肪族烴基”是指具有指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基或不飽和脂肪族烴基，包括烷基、烴基、炔基等。其中，“C1～C20飽和或不飽和脂肪族烴基”表示含有1～20個(gè)碳原子的飽和或不飽和的脂肪族烴基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指母體結(jié)構(gòu)通過(guò)氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，“烷氧基”包含烷基和環(huán)烷基的定義。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指包括具有指定碳原子數(shù)目的支鏈或直鏈的飽和脂族烴基。如在“C1～C10烷基”中定義為包括在直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)中具有1、2、3、 4、5、6、7、8、9或者10個(gè)碳原子的基團(tuán)，具體包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、叔己基、庚基、異庚基、辛基及異辛基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，本發(fā)明中優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指母體結(jié)構(gòu)通過(guò)硫橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，“烷硫基”包含烷基和環(huán)烷基的定義。
術(shù)語(yǔ)“亞甲二氧基”的結(jié)構(gòu)為
術(shù)語(yǔ)“硝基”是指
術(shù)語(yǔ)“氰基”是指
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有指定碳原子數(shù)目的具有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)性質(zhì)的取代基，芳基單元的實(shí)例包括苯基、取代的苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)?？梢岳斫?，在“芳基”中，與母體結(jié)構(gòu)的連接是通過(guò)芳環(huán)進(jìn)行的。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指母體結(jié)構(gòu)通過(guò)氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的芳基。由此，“芳氧基”包含芳基的定義。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，每個(gè)環(huán)含有4-6個(gè)原子，其中有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子，其余為碳?！半s芳基”具有芳香性。例如，“C2～C9雜芳基”表示具有2-9個(gè)碳原子的雜芳基，包括但不限于，呋喃、取代的呋喃、苯并呋喃、取代的苯并呋喃、噻吩、取代的噻吩、苯并噻吩、取代的苯并噻吩、吲哚、取代的吲哚、異吲哚、取代的異吲哚、吡咯、取代的吡咯、噻唑、取代的噻唑、噁唑、取代的噁唑、吡唑、取代的吡唑、咪唑、取代的咪唑、吡喃、取代的吡喃、噠嗪、取代的噠嗪、吡嗪、取代的吡嗪、嘧啶、取代的嘧啶、吡啶、取代的吡啶、喹啉、取代的喹啉、異喹啉、取代的異喹啉、咔唑、取代的咔唑等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指飽和或部分飽和的環(huán)基，其不具有芳香性，由一或多 個(gè)環(huán)(優(yōu)選1-2個(gè))構(gòu)成，每個(gè)環(huán)有5-7個(gè)原子，其中包括一或多個(gè)(優(yōu)選1-2個(gè))選自N、O或S的雜原子。例如，“C2～C9雜環(huán)基”，包含但不限于，四氫喹啉、四氫吲哚、噁唑啉基、二氫吡咯基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑啉基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指飽和或者部分不飽和單環(huán)、多環(huán)或者橋接碳環(huán)取代基，其不具有芳香性。具有3-20個(gè)碳原子的環(huán)可以表示為C3～C20環(huán)烷基。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、2,3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、芴基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛烯基、二環(huán)[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基和八氫-2,5-亞甲基-并環(huán)戊二烯基等。環(huán)烷基可以經(jīng)任何碳原子連接在母體結(jié)構(gòu)上。
術(shù)語(yǔ)“?；笔侵赣袡C(jī)或無(wú)機(jī)含氧酸去掉一個(gè)或多個(gè)羥基后剩下的原子團(tuán)，“C1～C10?；笔侵妇哂?～10個(gè)碳原子的?；?。本發(fā)明中術(shù)語(yǔ)“?；卑ǖ幌抻冢柞；?、乙酰基、丙?；惐；⒍□；?、異丁?；?、叔丁?；⑽祯；愇祯；?、新戊?；?、己?；?、叔己?；?、庚?；惛；⑿刘；爱愋刘；?。
術(shù)語(yǔ)“鹵代”是指被鹵素取代的，取代的鹵素可以為一個(gè)或多個(gè)，取代的位置可為任意位置。若為多個(gè)鹵素取代時(shí)，進(jìn)行取代的鹵素可以相同或不同。例如“鹵代C1～C10烷基”是指C1～C10烷基中任意個(gè)數(shù)和任意位置的氫被鹵素取代后形成的基團(tuán)。
本發(fā)明還提供了一種內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：
(1)、溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式III化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到V-1化合物；
(2)、溶劑中，在還原劑的存在下，將所述的式V-1化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到V-2化合物；
其中，各取代基同前所述。
步驟(1)優(yōu)選包括以下步驟：將式III化合物溶于溶劑，與氧化劑的水溶液混合，反應(yīng)10～50分鐘(優(yōu)選30分鐘)，隨后再與氧化劑固體混合反應(yīng)。
步驟(1)中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域常用的溶劑，優(yōu)選乙腈。所述的溶劑的用量一般以不影響反應(yīng)的進(jìn)行為準(zhǔn)，優(yōu)選0.3mol/L～0.01mol/L，更優(yōu)選0.2mol/L，該濃度是指式III化合物相對(duì)于所用溶劑的摩爾濃度。
步驟(1)中，所述的氧化劑優(yōu)選單電子氧化劑，更優(yōu)選硝酸鈰銨、硫酸鈰銨、氯化鈰、硫酸鈰和硝酸鈰中的一種或多種。所述的氧化劑可以水溶液的形式，也可以以固體形式與反應(yīng)物進(jìn)行混合。所述的氧化劑的摩爾用量?jī)?yōu)選為式III化合物的1～5倍，更優(yōu)選3倍。所述的氧化劑當(dāng)以水溶液的形式與反應(yīng)物進(jìn)行混合時(shí)，其體積濃度優(yōu)選0.4mol/L。
步驟(1)中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選室溫。
步驟(1)中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式III化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選0.5～2小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)。
制備V-1化合物的方法結(jié)束后，可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化反應(yīng)產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括以下步驟：減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用 的層析溶劑優(yōu)選石油醚：乙酸乙酯＝7:1(v/v)。
步驟(2)中，所述的還原反應(yīng)的條件和步驟可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)的還原反應(yīng)的條件和步驟進(jìn)行選擇。
步驟(2)中，所述的還原劑優(yōu)選鈀/碳-氫氣、鈀/碳-甲酸銨、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和醋酸硼氫化鈉中的一種或多種。
步驟(2)中，所述的還原劑的用量?jī)?yōu)選為式V-1化合物的1～10當(dāng)量。
步驟(2)中，當(dāng)所述的還原劑為鈀/碳-氫氣時(shí)，在制備V-2化合物的方法中，優(yōu)選包括以下步驟：在還原氣氛下，將所述的式V-1化合物、鈀/碳和溶劑混合，反應(yīng)1～5小時(shí)。
步驟(2)中，所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選室溫。
步驟(2)中，所述的還原反應(yīng)優(yōu)選在1個(gè)大氣壓下反應(yīng)。
步驟(2)中，所述的還原反應(yīng)的溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。所述的溶劑的用量一般以不影響反應(yīng)的進(jìn)行為準(zhǔn)，優(yōu)選1.0～0.001mol/L，更優(yōu)選0.1～0.03mol/L，該濃度為式V-1化合物相對(duì)于所用溶劑的摩爾濃度。
步驟(2)中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式V-1化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選3小時(shí)。
制備V-2化合物的方法結(jié)束后，可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化反應(yīng)產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括以下步驟：體系用硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓蒸去濾液中的溶劑。
步驟(1)中，所述的式III化合物的制備方法優(yōu)選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基酰胺類(lèi)化合物)與式II化合物(異腈類(lèi)化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式III化合物；
其中，R2為H，其余各取代基的定義同前所述。
所述的式III化合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：將氧化劑、式I化合物、式II化合物以及鈀催化劑混合，室溫下反應(yīng)0～15分鐘，然后升溫至20～140℃反應(yīng)0.1～40小時(shí)。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的惰性溶劑是指不參與上述反應(yīng)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯、乙苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種，更優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種；最優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的惰性溶劑的用量一般為不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，優(yōu)選0.05～2.0mol/L，該濃度是指式I化合物相對(duì)于所用溶劑的摩爾濃度。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑優(yōu)選零價(jià)鈀催化劑和/或二價(jià)鈀催化劑。所述的零價(jià)鈀催化劑和二價(jià)鈀催化劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的鈀催化劑。所述的零價(jià)鈀催化劑優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀和/或四(三苯基膦鈀)。所述的二價(jià)鈀催化劑優(yōu)選醋酸鈀、氯化鈀、三氟醋酸鈀、三氟甲磺酸鈀、雙乙腈氯化鈀、氫氧化鈀、烯丙基氯化鈀和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀中的一種或多種。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑的摩爾用量?jī)?yōu)選為式II化合物的0.1～20mol％，更優(yōu)選0.2～5mol％，最優(yōu)選0.5～2.5mol％。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的氧化劑優(yōu)選空氣、氧氣、過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銅、硫酸銅、氯化銅和溴化銅中的一種或多種，更優(yōu)選壓力為0.5-100大氣壓的空氣或氧氣，進(jìn)一步優(yōu)選壓力為0.8-10大氣壓的空氣或氧氣，最優(yōu)選壓力為1-5大氣壓的空氣或氧氣。
所述的式III化合物的制備方法中，除空氣和/或氧氣外，所述的氧化劑 的用量?jī)?yōu)選一般為式I化合物的1～4當(dāng)量。若為空氣和/或氧氣作為氧化劑，一般使反應(yīng)體系處于該氧化氣體氣氛下進(jìn)行。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的式I化合物與式II化合物的摩爾比優(yōu)選5:1～1:5，更優(yōu)選1:1～1:3，最優(yōu)選1:2。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選60～100℃，更優(yōu)選100℃。
所述的式III化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式I化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選0.2～20小時(shí)，更優(yōu)選0.5～10小時(shí)。
所述的式III化合物的制備方法結(jié)束后，還可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括：冷卻反應(yīng)體系，減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用的層析溶劑優(yōu)選石油醚：乙酸乙酯＝10:1～20:1(v/v)。
本發(fā)明還提供了一種所述的內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基酰胺類(lèi)化合物)與式II化合物(異腈類(lèi)化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式III化合物；
其中，R2為H，其余各取代基的定義同前所述；其中各反應(yīng)步驟和條件同前式III化合物的制備方法中所述。
本發(fā)明還提供了一種所述的內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式III化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式V-1化合物；
其中，各取代基同前所述；其中各反應(yīng)步驟和條件同前式V-1化合物的制備方法中所述。
本發(fā)明還提供了一種丙二酸類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：
(1)、溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式III化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的V-1化合物；
(2)、溶劑中，在還原劑的存在下，將式V-1化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到V-2化合物；
(3)、在酸的存在下，將式V-2化合物與甲醇反應(yīng)，得式V-3化合物；
其中，各基團(tuán)同前所述；步驟(1)和步驟(2)的反應(yīng)條件均如前所述。
步驟(3)中，所述的制備方法可為本領(lǐng)域常規(guī)的酯化方法，優(yōu)選包括如下步驟：將式V-2化合物和甲醇混合，隨后再與酸混合，在60～90℃下反應(yīng)1～5小時(shí)。
步驟(3)中，所述的酸優(yōu)選三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、鹽酸、 硫酸和硝酸中的一種或多種。所述的酸優(yōu)選為其自然狀態(tài)下存在的最高體積濃度，一般以其水溶液參與反應(yīng)，例如，98％的硫酸溶液。所述的酸的摩爾用量可根據(jù)實(shí)際需要按本領(lǐng)域的常規(guī)選擇進(jìn)行添加，并沒(méi)有特殊要求，一般以能夠?qū)崿F(xiàn)上述酯化反應(yīng)為準(zhǔn)。
步驟(3)中，所述的甲醇的摩爾用量大于或等于所述的式V-2化合物的摩爾量，較佳地能夠使得參與反應(yīng)的反應(yīng)物形成均一分散的溶液為準(zhǔn)。
步驟(3)中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選80℃。
步驟(3)中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式V-2化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選2小時(shí)。
所述的式V-3化合物的制備方法結(jié)束后，還可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括：冷卻反應(yīng)體系，用堿性水溶液中和反應(yīng)體系，隨后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用的層析溶劑優(yōu)選石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v)。所述的堿性水溶液優(yōu)選NaHCO3水溶液。
制備式V-3化合物的方法優(yōu)選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基酰胺類(lèi)化合物)與式II化合物(異腈類(lèi)化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式III化合物；
其中，R2為H，其余各取代基的定義同前所述；其中各反應(yīng)步驟和條件同前式III化合物的制備方法中所述。
本發(fā)明還提供了一種內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在酸的存在下，將所述的式IV化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式V-5化合物；
其中，其余基團(tuán)同前所述且R2不為氫。
制備式V-5化合物的方法，優(yōu)選包括以下步驟：將式IV化合物、酸和溶劑混合，在60℃～90℃下反應(yīng)10～50分鐘。
在制備式V-5化合物的方法中，所述的溶劑優(yōu)選六氟異丙醇。所述的溶劑的用量一般以不影響反應(yīng)的進(jìn)行為準(zhǔn)，優(yōu)選與所述的酸等當(dāng)量。
在制備式V-5化合物的方法中，所述的酸可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常用的酸，優(yōu)選三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸和硝酸中的一種或多種。所述的酸的摩爾用量?jī)?yōu)選至少與式IV化合物的摩爾用量相同。
在制備式V-5化合物的方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選80℃。
在制備式V-5化合物的方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式IV化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選20分鐘。
在制備式V-5化合物的方法結(jié)束后，還可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括：冷卻反應(yīng)體系，減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用的層析溶劑優(yōu)選石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v)。
在制備式V-5化合物的方法中，所述的式IV化合物的制備方法優(yōu)選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基酰胺類(lèi)化合物)與式II化合物(異腈類(lèi)化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式IV化合物；
其中，R3為氫，其余各取代基的定義同前所述且R2不為H。
所述的式IV化合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：將氧化劑、式I化合物、式II化合物以及鈀催化劑混合，室溫下反應(yīng)0～15分鐘，然后升溫至20～140℃反應(yīng)0.1～40小時(shí)。
在式IV化合物的制備方法中，所述的惰性溶劑是指不參與上述反應(yīng)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯、乙苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種，更優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種；最優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。
在式IV化合物的制備方法中，所述的惰性溶劑的用量一般為不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，優(yōu)選0.05～0.20mol/L，該濃度是指式I化合物相對(duì)于所用溶劑的摩爾濃度。
在式IV化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑優(yōu)選零價(jià)鈀催化劑和/或二價(jià)鈀催化劑。所述的零價(jià)鈀催化劑和二價(jià)鈀催化劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的鈀催化劑。所述的零價(jià)鈀催化劑優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀和/或四(三苯基膦鈀)。所述的二價(jià)鈀催化劑優(yōu)選醋酸鈀、氯化鈀、三氟醋酸鈀、三氟甲磺酸鈀、雙乙腈氯化鈀、氫氧化鈀、烯丙基氯化鈀和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀中的一種或多種。
在式IV化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑的摩爾用量?jī)?yōu)選為式II化合物的0.1～20mol％，更優(yōu)選0.2～5mol％，最優(yōu)選0.5～2.5mol％。
在式IV化合物的制備方法中，所述的氧化劑優(yōu)選空氣、氧氣、過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銅、硫酸銅、氯化銅和溴化銅中的一種或多種，更優(yōu)選壓力為0.5-100大氣壓的空氣或氧氣， 進(jìn)一步優(yōu)選壓力為0.8-10大氣壓的空氣或氧氣，最優(yōu)選壓力為1-5大氣壓的空氣或氧氣。
在式IV化合物的制備方法中，除空氣和/或氧氣外，所述的氧化劑的用量?jī)?yōu)選一般為式I化合物的1～4當(dāng)量。若為空氣和/或氧氣作為氧化劑，一般使反應(yīng)體系處于該氧化氣體氣氛下進(jìn)行。
在式IV化合物的制備方法中，所述的式I化合物與式II化合物的摩爾比優(yōu)選5:1～1:5，更優(yōu)選1:1～1:3，最優(yōu)選1:2。
在式IV化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選60～100℃，更優(yōu)選100℃。
在式IV化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式I化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選0.2～20小時(shí)，更優(yōu)選0.5～10小時(shí)。
所述的式IV化合物的制備方法結(jié)束后，還可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括：冷卻反應(yīng)體系，減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用的層析溶劑優(yōu)選石油醚：乙酸乙酯＝10:1～20:1(v/v)。
本發(fā)明還提供了一種內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在氧化劑的存在下，將所述的式IV化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式V-6化合物；
其中，各取代基的定義同前所述且R2不為氫。
在制備V-6化合物的方法中，優(yōu)選包括以下步驟：將式IV化合物溶于溶劑，與氧化劑的水溶液混合，反應(yīng)10～50分鐘(優(yōu)選30分鐘)，隨后再與氧化劑固體混合反應(yīng)。
在制備V-6化合物的方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域常用的溶劑，優(yōu)選 乙腈。所述的溶劑的用量一般以不影響反應(yīng)的進(jìn)行為準(zhǔn)，優(yōu)選0.3mol/L～0.01mol/L，更優(yōu)選0.2mol/L，該濃度是指式IV化合物相對(duì)于所用溶劑的摩爾濃度。
在制備V-6化合物的方法中，所述的氧化劑優(yōu)選單電子氧化劑，更優(yōu)選硝酸鈰銨、硫酸鈰銨、氯化鈰、硫酸鈰和硝酸鈰中的一種或多種。所述的氧化劑可以水溶液的形式，也可以以固體形式與反應(yīng)物進(jìn)行混合。所述的氧化劑的摩爾用量?jī)?yōu)選為式IV化合物的1～5倍，更優(yōu)選3倍。所述的氧化劑當(dāng)以水溶液的形式參與反應(yīng)時(shí)，其體積濃度優(yōu)選0.4mol/L。
在制備V-6化合物的方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選室溫。
在制備V-6化合物的方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式IV化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選0.5～2小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)。
制備V-6化合物的方法結(jié)束后，可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化反應(yīng)產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括以下步驟：減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用的層析溶劑優(yōu)選石油醚：乙酸乙酯＝15:1(v/v)。
在制備V-6化合物的方法中，所述的式IV化合物的制備方法優(yōu)選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基酰胺類(lèi)化合物)與式II化合物(異腈類(lèi)化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式IV化合物；
其中，R3為氫，其余各取代基的定義同前所述且R2不為H。
所述的式IV化合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：將氧化劑、式I化合物、式II化合物以及鈀催化劑混合，室溫下反應(yīng)0～15分鐘，然后升溫至 20～140℃反應(yīng)0.1～40小時(shí)。
在式IV化合物的制備方法中，所述的惰性溶劑是指不參與上述反應(yīng)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯、乙苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種，更優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種；最優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。
在式IV化合物的制備方法中，所述的惰性溶劑的用量一般為不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，優(yōu)選0.05～0.20mol/L，該濃度是指式I化合物相對(duì)于所用溶劑的摩爾濃度。
在式IV化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑優(yōu)選零價(jià)鈀催化劑和/或二價(jià)鈀催化劑。所述的零價(jià)鈀催化劑和二價(jià)鈀催化劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的鈀催化劑。所述的零價(jià)鈀催化劑優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀和/或四(三苯基膦鈀)。所述的二價(jià)鈀催化劑優(yōu)選醋酸鈀、氯化鈀、三氟醋酸鈀、三氟甲磺酸鈀、雙乙腈氯化鈀、氫氧化鈀、烯丙基氯化鈀和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀中的一種或多種。
在式IV化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑的摩爾用量?jī)?yōu)選為式II化合物的0.1～20mol％，更優(yōu)選0.2～5mol％，最優(yōu)選0.5～2.5mol％。
在式IV化合物的制備方法中，所述的氧化劑優(yōu)選空氣、氧氣、過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銅、硫酸銅、氯化銅和溴化銅中的一種或多種，更優(yōu)選壓力為0.5-100大氣壓的空氣或氧氣，進(jìn)一步優(yōu)選壓力為0.8-10大氣壓的空氣或氧氣，最優(yōu)選壓力為1-5大氣壓的空氣或氧氣。
在式IV化合物的制備方法中，除空氣和/或氧氣外，所述的氧化劑的用量?jī)?yōu)選一般為式I化合物的1～4當(dāng)量。若為空氣和/或氧氣作為氧化劑，一般使反應(yīng)體系處于該氧化氣體氣氛下進(jìn)行。
在式IV化合物的制備方法中，所述的式I化合物與式II化合物的摩爾比優(yōu)選5:1～1:5，更優(yōu)選1:1～1:3，最優(yōu)選1:2。
在式IV化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選60～100℃，更優(yōu)選100℃。
在式IV化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式I化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選0.2～20小時(shí)，更優(yōu)選0.5～10小時(shí)。
所述的式IV化合物的制備方法結(jié)束后，還可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括：冷卻反應(yīng)體系，減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用的層析溶劑優(yōu)選石油醚：乙酸乙酯＝10:1～20:1(v/v)。
本發(fā)明還提供了一種所述的內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基酰胺類(lèi)化合物)與式II化合物(異腈類(lèi)化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式IV化合物；
其中，R3為氫，其余各取代基的定義同前所述且R2不為H；其中各反應(yīng)步驟和條件同前式IV化合物的制備方法中所述。
本發(fā)明還提供了一種喹啉類(lèi)化合物的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，在布朗斯特酸和/或路易斯酸的存在下，將所述的式III化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式VI化合物；
其中，R1為取代或未取代的苯基；當(dāng)R1為取代的苯基時(shí)，R6’、R7’、R8’和R9’為C6～C14芳基或C2～C9雜芳基上的取代基，其取代的位置相對(duì)應(yīng) 于所述的取代基在C6～C14芳基或C2～C9雜芳基上的取代位置，所述的C6～C14芳基或C2～C9雜芳基上的取代基的定義如前所述。
在制備式VI化合物的方法中，優(yōu)選包括以下步驟：將式III化合物和溶劑混合，再與布朗斯特酸和/或路易斯酸混合，在室溫至100℃下反應(yīng)30分鐘至16小時(shí)。
在制備式VI化合物的方法中，所述的溶劑優(yōu)選二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一種或多種。所述的溶劑的用量一般以不影響反應(yīng)的進(jìn)行為準(zhǔn)，優(yōu)選0.05mol/L～2.0mol/L。
在制備式VI化合物的方法中，所述的布朗斯特酸優(yōu)選三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸和硝酸中的一種或多種。
在制備式VI化合物的方法中，所述的路易斯酸優(yōu)選三氟化硼乙醚、三氯化鋁、四氯化硅、四氯化鈦、四氯化錫、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸銀和三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一種或多種，更優(yōu)選BF3·Et2O、AlCl3和三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)中的一種或多種。
在制備式VI化合物的方法中，所述的布朗斯特酸和/或路易斯酸的摩爾用量?jī)?yōu)選式III化合物的2～4當(dāng)量。
在制備式VI化合物的方法中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選50℃～80℃。
在制備式VI化合物的方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法(如TLC或HPLC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以式III化合物消失時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，優(yōu)選40分鐘～15.5小時(shí)，優(yōu)選1～11小時(shí)，更優(yōu)選2～7小時(shí)，最優(yōu)選5小時(shí)。
所述的式VI化合物的制備方法結(jié)束后，還可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物。所述的后處理優(yōu)選包括：冷卻反應(yīng)體系，隨后與乙酸乙酯和堿性水溶液混合，有機(jī)相用乙酸乙酯萃取，然后無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，后經(jīng)薄層層析板分離純化。所述的薄層層析板分離純化的步驟和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)進(jìn)行選擇，其使用的層析溶劑優(yōu)選乙酸乙酯：正己烷＝15:1(v/v)。所述的堿性水溶液可為飽和NaHCO3水溶液和/或三乙胺。所述的三乙胺可為市售三乙胺，無(wú)需除水操作，其含有少量水，因此在此視為堿性水溶液。
在制備式VI化合物的方法中，所述的式III化合物的制備方法優(yōu)選包括以下步驟：在惰性溶劑的存在下，在鈀催化劑的催化下，在氧化劑的作用下，將式I化合物(N-烷氧基酰胺類(lèi)化合物)與式II化合物(異腈類(lèi)化合物)進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的式III化合物；
其中，R2為H，其余各取代基的定義同前所述；其中，式III化合物的制備方法的各反應(yīng)條件和步驟均同前所述。
本發(fā)明中，室溫是指10～30℃。
在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。
本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明涉及一種利用碳?xì)滏I活化來(lái)快速制備式III或式IV所示的4-亞氨基-β-內(nèi)酰胺或5-亞氨基-γ-內(nèi)酰胺的方法，并利用制備得到的內(nèi)酰胺類(lèi)化合物進(jìn)一步衍生得到許多有用的有機(jī)合成中間體。基于式III化合物以及式IV化合物制備方法的簡(jiǎn)化，這些現(xiàn)有技術(shù)較難制備得到或目前需要繁瑣方法才能制備得到的有機(jī)合成中間體，能夠被簡(jiǎn)單地合成得到。本發(fā)明的方法不僅效率高、選擇性高、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，同時(shí)步驟少、操作簡(jiǎn)便，而且對(duì)底物的適用范圍非常地廣，具有非常良好的原子經(jīng)濟(jì)性。
本發(fā)明中式III所示的4-亞氨基β-內(nèi)酰胺和式IV所示的5-亞氨基γ-內(nèi)酰胺的制備方法可使用空氣作為氧化劑，無(wú)需任何的添加劑，反應(yīng)速度可快至1小時(shí)，反應(yīng)體系干凈，而且副產(chǎn)物僅為一分子H2O，非常原子經(jīng)濟(jì)，符合經(jīng)濟(jì)環(huán)保的可持續(xù)發(fā)展技術(shù)要求，且該方法操作簡(jiǎn)便，能在溫和條件下實(shí)施，成本低廉。
進(jìn)一步地，本發(fā)明中4-亞氨基-β-內(nèi)酰胺和式5-亞氨基-γ-內(nèi)酰胺化合物 可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多種非常有用的中間體。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
所用溶劑均市售可得，且可按照標(biāo)準(zhǔn)的溶劑處理方法純化。所用試劑均為市售可得，無(wú)需純化。
Pd2(dba)3為三(二亞芐基丙酮)二鈀，Pd(PPh3)4為四(三苯基膦)鈀、Pd(OAc)2為醋酸鈀。原料1a-1t、4a-4g的合成方法參見(jiàn)于文獻(xiàn)[L.E.Fisher等,J.Org.Chem.1993,58,3643-3647]。
1.制備例
實(shí)施例1(3順，4反)-3-苯亞甲基-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3a)
在空氣(1atm)下，向35mL反應(yīng)管中加入酰胺化合物1a 35.4mg(0.20mmol)，叔丁基異腈48μL(0.40mmol)，Pd2(dba)33.7mg(0.004mmol)，1,4-二氧六環(huán)(dioxane)2mL。旋緊瓶塞，放入至油浴中，室溫下攪拌15分鐘，然后升溫至100℃反應(yīng)，反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完后冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備板分離(石油醚與乙酸乙酯的體積比為20：1)，得到產(chǎn)物3a 35.2mg(68％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝6.4Hz,2H),7.42–7.37(m,3H),7.28(s,1H),3.89(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,151.1,135.1,133.5,132.6,130.8,130.3,128.7,62.7,57.0,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H19N2O2(M+H)+:259.1441,found: 259.1446.
實(shí)施例2(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(4-甲基苯亞甲基)-吖丁啶-2-酮(3b)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1b代替化合物1a。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.36(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,151.4,140.9,135.1,131.4,130.9,130.8,129.4,62.6,56.9,27.7,21.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1602.
實(shí)施例3(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(3-甲基苯亞甲基)-吖丁啶-2-酮(3c)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1c代替化合物1a。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.18(m,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.37(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.2,151.2,138.3,135.4,133.4,132.3,131.4,131.2,128.6,128.1,62.7,57.0,27.7,21.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1605.
實(shí)施例4(3順，4反)-1-叔丁基-3-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3d)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1d代替化合物1a。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(s,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),1.51(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,161.3,151.6,134.8,132.8,129.9,126.5,114.1,62.6,56.9,55.3,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O3(M+H)+:289.1547,found:289.1552.
實(shí)施例5(3順，4反)-1-叔丁基-3-(4-氯苯亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3e)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1e代替化合物1a。反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，產(chǎn)率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(s,1H),3.88(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9,150.7,136.3,133.6,133.1,132.1,132.0,129.0,62.7,57.1,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H18ClN2O2(M+H)+:293.1051,found:293.1060.
實(shí)施例6(3順，4反)-3-(4-溴苯亞甲基)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3f)
在空氣(1atm)下，向25mL反應(yīng)管中加入酰胺化合物1f 25.6mg(0.10mmol)，叔丁基異腈24μL(0.20mmol)，Pd2(dba)32.3mg(0.005mmol)，1,4-二氧六環(huán)(dioxane)1mL。旋緊Teflon塞，放入至油浴中，室溫下攪拌15分鐘，然后升溫至100℃反應(yīng)，反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完后冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備板分離(石油醚與乙酸乙酯的體積比為20：1)，得到產(chǎn)物3f 22.9mg(68％)。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,1H),3.88(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9,150.7,133.6,133.3,132.4,132.3,132.0,124.9,62.8,57.2,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H18BrN2O2(M+H)+:337.0546,found:337.0551.
實(shí)施例7(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(4-三氟甲基苯亞甲基)-吖丁啶-2-酮(3g)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1g代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，產(chǎn)率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(s,1H),3.90(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.5,150.4,136.7,135.2,133.0,131.6(q,J＝32.6Hz),130.9,125.6(q,J＝3.8Hz),123.8(q,J＝272.6Hz),62.8,57.3,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H18F3N2O2(M+H)+:327.1315,found:327.1324.
實(shí)施例8(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(萘基-2-亞甲基)吖丁啶-2-酮(3b)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1h代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.88–7.81(m,3H),7.54–7.46(m,2H),7.46(s,1H),3.91(s,3H),1.56(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.2,151.2,135.2,134.0,133.1,132.7,132.0,131.3,128.8,128.5,127.7,127.5,127.0,126.4,62.8,57.1,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:309.1598,found:309.1602.
實(shí)施例9(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(1-苯亞乙基)吖丁啶-2-酮(3i)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1i代替化合物1a。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.30(m,3H),7.26–7.23(m,2H),3.31(s,3H),2.47(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,150.0,144.6,140.3,129.5,128.4,128.1,126.9,61.4,56.8,27.7,20.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1604.
實(shí)施例10反-1-叔丁基-3-亞環(huán)己基-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3j)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1j代替化合物1a。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí),產(chǎn)率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(s,3H),2.69–2.63(m,4H),1.72–1.56(m,6H),1.50(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,151.6,150.9,126.0,62.2,56.6,33.5,30.7,28.2,28.0,27.8,26.0；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H23N2O2(M+H)+:251.1754,found:251.1761.
實(shí)施例11反-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(2-丙亞基)吖丁啶-2-酮(3k)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1k代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(s,3H),2.15(s,3H),2,13(s,3H),1.50(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,150.7,143.7,129.0,62.1,56.5,27.8,23.8,20.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H19N2O2(M+H)+:211.1441,found:211.1446.
實(shí)施例12順-1-叔丁基-3-(二苯亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3l)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1l代替化合物1a。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42– 7.30(m,8H),7.22–7.20(m,2H),3.32(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,150.0,146.6,139.6,137.0,131.0,130.7,130.0,129.8,128.8,127.6,126.9,61.7,57.0,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C21H23N2O2(M+H)+:335.1754,found:335.1759.
實(shí)施例13(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(3-吡啶亞甲基)吖丁啶-2-酮(3m)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1m代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，產(chǎn)率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.58(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.26(s,1H),3.90(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.5,151.7,150.8,150.3,137.1,135.0,130.9,129.6,123.7,62.8,57.3,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H18N3O2(M+H)+:260.1394,found:260.1399.
實(shí)施例14(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(4-吡啶亞甲基)吖丁啶-2-酮
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1n代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，產(chǎn)率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.79(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.20(s,1H),3.90(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.9,150.5,149.9,140.2,137.7, 131.9,123.9,62.9,57.5,27.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H18N3O2(M+H)+:260.1394,found:260.1394.
實(shí)施例15(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(1-(3-吡啶)亞乙基)吖丁啶-2-酮(3o)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1o代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間2小時(shí),產(chǎn)率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),3.35(s,3H),2.48(s,3H),1.52(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,149.3,149.2,149.1,140.2,136.0,135.1,131.2,121.9,61.7,57.1,27.7,20.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H20N3O2(M+H)+:274.1550,found:274.1561.
實(shí)施例16(3順，4反)-1-叔丁基-3-(3-呋喃亞甲基)-4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3p)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1p代替化合物1f。反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)，產(chǎn)率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.40(s,1H),6.93(s,1H),6.82(s,1H),3.88(d,J＝0.5Hz,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,149.6,147.3,143.6,129.2,119.8,117.6110.9,62.0,57.1,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C13H17N2O3(M+H)+:249.1234,found:249.1239.
實(shí)施例17(3順，4反)-1-叔丁基-3-(1-(2-呋喃)亞乙基)4-甲氧亞胺基吖丁啶-2-酮(3q)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1q代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，產(chǎn)率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝3.6Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),6.50(ddd,J＝3.6,1.7,0.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.55(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,151.3,149.6,143.9,130.8,128.0,115.6,112.4,62.3,56.9,27.8,18.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H19N2O3(M+H)+:263.1390,found:263.1395.
實(shí)施例18(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(3-呋喃亞甲基)吖丁啶-2-酮(3r)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1r代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.08(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.9,151.2,136.8,133.4,131.1,129.5128.2,125.3,62.6,57.0,27.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C13H17N2O2S(M+H)+:265.1005,found:265.1010.
實(shí)施例19(3順，4反)-1-叔丁基-4-甲氧亞胺基-3-(1-(2-噻吩)亞乙基)吖丁啶-2-酮(3s)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1s代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，產(chǎn)率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝3.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.08(t,J＝4.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.64(s,3H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,149.6,140.6,135.3,131.0,129.2,128.5,127.7,62.4,56.9,27.8,23.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H19N2O2S(M+H)+:279.1162,found:279.1167.
實(shí)施例20順-3-(反-1-叔丁基-2-甲氧亞胺基-4-氧雜-3-亞甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(3t)和反-3-(順-1-叔丁基-2-甲氧亞胺基-4-氧雜-3-亞甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(3t’)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物1t代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，3t產(chǎn)率44％，3t’產(chǎn)率23％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝0.6Hz,1H),7.34(m,2H),3.92(s,3H),1.69(s,9H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,151.6,149.2,135.3,130.7,130.0,129.2,124.9,123.3,123.0,118.3,115.4,114.3,84.5,62.7,56.9,28.1,27.8；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C22H28N3O4(M+H)+:398.2074,found:398.2074(3t).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),3.90(s,3H),1.70(s,9H),1.56(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,150.2,149.3,135.0, 130.0,129.8,129.4,124.9,123.4,118.3,117.3,115.4,113.2,84.5,62.2,57.1,28.2,27.8；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C22H28N3O4(M+H)+:398.2074,found:398.2074(3t’).
實(shí)施例20順-1-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3-甲基-4-苯基-2-吡咯酮(5a)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物4a代替化合物1a。57.3mg 4a(0.30mmol)，9.2mg Pd2(dba)3(5mol％)，叔丁基異腈72μL(0.60mmol)，1,4-二氧六環(huán)3mL，反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，產(chǎn)率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.26(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),3.61(s,3H),1.77(s,3H),1.70(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,150.6,137.2,135.2,134.3,128.4,127.52,127.47,62.5,58.1,29.7,9.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1604.
實(shí)施例21順-1-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3-甲基-4-對(duì)甲苯基-2-吡咯酮(5b)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物4b代替化合物1f，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，產(chǎn)率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),3.63(s,3H),2.37(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,150.7,137.3,137.0, 135.3,131.3,128.4,128.2,62.6,58.1,29.7,21.3,9.2；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C17H23N2O2(M+H)+:287.1754found:287.1758.
實(shí)施例22順-4-(4-溴苯基)-1-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3-甲基--2-吡咯酮(5c)
采用與實(shí)施例1相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物4c代替化合物1a反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)，產(chǎn)率63％(Z+E)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),3.91(s,3H),1.93(s,3H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,146.0,141.1,131.7,131.1,131.0,130.1,122.8,62.6,58.3,30.8,9.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H20BrN2O2(M+H)+:351.0703,found:351.0713.
實(shí)施例23順-1-叔丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧亞胺基-3-甲基-2-吡咯酮(5d)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物4d代替化合物1f，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，產(chǎn)率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝8.1,5.7Hz,2H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),3.63(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,162.1(d,J＝246.9Hz),150.4,137.6,134.2,130.2(d,J＝1.1Hz),114.6(d,J＝21.6Hz),62.6,58.2,29.7,9.1； HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H20FN2O2(M+H)+:291.1503,found:291.1509.
實(shí)施例24反-2-叔丁基-3-甲氧亞胺基-2,3,5,6-四氫環(huán)戊烷并吡咯-1-酮(5e)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物4e代替化合物1f，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)，產(chǎn)率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,3H),2.85–2.80(m,2H),2.51–2.46(m,2H),2.33–2.26(m,2H),1.62(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,150.8,147.2,146.8,62.7,58.0,31.2,29.6,27.3,25.6；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C12H19FN2O2(M+H)+:223.1441,found:223.1450.
實(shí)施例25反-2-叔丁基-3-甲氧亞胺基-2,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-1-酮(5f)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物4f代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)，產(chǎn)率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89(s,3H),2.74–2.53(m,2H),2.29–2.12(m,2H),1.68–1.66(m,4H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,152.5,137.2,136.7,62.9,57.6,29.6,26.2,22.5,21.1,20.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C13H21N2O2(M+H)+:237.1598,found:237.1601.
實(shí)施例261-叔丁基-5-甲氧亞胺基-3,4-二甲基吡咯-2-酮(5g)
采用與實(shí)施例6相似的步驟，不同點(diǎn)在于采用相應(yīng)的原料化合物4g代替化合物1f。反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，產(chǎn)率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(s,3H),2.18(s,3H),1.80(s,3H),1.62(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,152.5,134.4,132.9,63.0,57.8,29.7,15.1,8.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H19N2O2(M+H)+:211.1441,found:211.1444.
2、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化
實(shí)施例27
氫化管中加入3a(20.0mg，0.078mmol)，4.0mg Pd/C，3mL無(wú)水甲醇，攪拌子。抽換氫氣三次(30bar)，室溫下反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)完全后將體系通過(guò)裝有少量硅膠的色譜柱過(guò)濾，甲醇淋洗，減壓旋蒸除去溶劑得到s1，產(chǎn)率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.19(m,5H),3.94(dd,J＝5.1,3.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.17(dd,J＝13.9,5.1Hz,1H),3.05(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),1.13(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,151.1,135.6,129.7,128.1,126.8,62.0,56.8,56.2,31.1,27.1；HRMS(DART-Positive)m/z Calcd for C15H21N2O2(M+H)+:261.1596,found:261.1595.
實(shí)施例28
向裝有攪拌子的25mL的封管中加入3a(258mg,1.0mmol)，加入5.0mL CH3CN使其溶解，將溶于5.0mL水的硝酸鈰銨溶液加入其中(2.0mmol)，室溫下反應(yīng)30分鐘。然后再向其中加入1.0mmol硝酸鈰銨固體，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘至3a反應(yīng)完全。減壓旋蒸除去溶劑，柱層析分離(PE：EtOAc＝7:1為洗脫劑)，得到186mg s2，產(chǎn)率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝6.4,2.9Hz,2H),7.50–7.38(m,3H),6.92(s,1H),1.57(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,167.4,137.2,132.4,131.3,131.1,131.0,128.9,57.2,27.8；HRMS(DART-Positive)m/z Calcd for C14H16O2N(M+H)+:230.1176,found:230.11174.
實(shí)施例29
向50mL的茄形瓶中加入34.0mg s2(0.148mmol)，3.7mg Pd/C(11％)，5.0mL的乙酸乙酯作為溶劑。抽換氫氣三次(1atm)，室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完成后，用硅藻土過(guò)濾，乙酸乙酯沖洗三次，濾液旋干得純的產(chǎn)物s3，產(chǎn)率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.21(m,5H),3.79(t,J＝5.0Hz,1H),3.06(d,J＝5.0Hz,2H),1.20(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,135.3,129.5,128.4,127.1,61.2,56.3,30.8,27.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C14H18NO2(M+H)+:232.1332,found:232.1334.
實(shí)施例30
向裝有攪拌子的25mL封管中加入13.0mg s3(0.05mmol)和1mL甲醇， 然后向反應(yīng)體系中加入兩滴濃硫酸。旋緊塞子，將反應(yīng)管放入預(yù)熱至80℃的油浴鍋中，反應(yīng)2小時(shí)。待體系冷卻至室溫后，計(jì)入2mL飽和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除去溶劑，硅膠制備板分離(PE/EtOAc)，得到13.2mg s4,產(chǎn)率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.29(m,5H),6.04(br,1H),3.66(s,3H),3.35(dd,J＝7.9,7.1Hz,1H),3.25–3.13(m,2H),1.28(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,166.5,137.9,128.9,128.4,126.7,55.6,52.3,51.4,36.4,28.5；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H22NO3(M+H)+:264.1594,found:264.1594.
實(shí)施例31
向裝有攪拌子的25mL的封管中加入12.6mg 3a和1mL的二氯甲烷。向該溶液中加入BF3.Et2O(25μL,4.0equiv)。塞子旋緊后，將反應(yīng)管放入預(yù)熱至80℃的油浴鍋中，反應(yīng)15.5小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)體系中加入10mL的乙酸乙酯和1mL的飽和NaHCO3水溶液。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓旋蒸后，粗產(chǎn)物用硅膠制備板分離(EtOAc/hexane＝15:1)，得到7.8mg 6a，產(chǎn)率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.96(s,1H),7.66–7.53(m,3H),7.19–7.12(m,1H),3.93(s,3H),1.58(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,154.9,150.3,142.1,132.1,128.9,126.5,121.8,121.0,110.0,52.2,51.5,29.0；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H19N2O2(M+H)+:259.1441,found:259.1446.
實(shí)施例32
向裝有攪拌子的25mL的封管中加入13.7mg 3b(0.05mmol)和2mL的二氯甲烷。向該溶液中加入BF3.Et2O(12μL,2.0equiv)。塞子旋緊后，將反應(yīng)管放入預(yù)熱至50℃的油浴鍋中，反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)體系中加入10mL的乙酸乙酯和0.5mL的三乙胺。減壓旋蒸后，粗產(chǎn)物用硅膠制備板分離(EtOAc/hexane＝15:1)，得到12.5mg 6b，產(chǎn)率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,3H),2.47(s,3H),1.58(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,155.1,150.5,142.8,141.7,128.6,125.7,124.0,119.0,109.1,52.1,51.4,29.0,22.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C16H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1599.
實(shí)施例33
反應(yīng)步驟與制備6b相似，不同的是用3e作為反應(yīng)底物，AlCl3代替BF3.Et2O，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為11小時(shí)，產(chǎn)率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),1.57(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,155.3,150.7,141.7,138.0,130.0,125.5,122.7,119.3,110.1,52.3,51.6,28.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C15H18ClN2O2(M+H)+:293.1051,found:293.1052.
實(shí)施例34
反應(yīng)步驟與制備6b相似，不同的是用3i作為反應(yīng)底物，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為40分鐘，產(chǎn)率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.02(s,1H),3.97(s,3H),2.61(s,3H),1.57(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,152.8,147.9,145.2,130.4,127.3,124.3,122.0,121.9,114.9,52.2,51.6,29.1,16.9；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:273.1598,found:273.1599.
實(shí)施例35
反應(yīng)步驟與制備6b相似，不同的是用3l作為反應(yīng)底物，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，產(chǎn)率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.48–7.38(m,3H),7.31–7.26(m,3H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.33(br,1H),3.35(s,3H),1.59(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,153.0,150.2,148.6,138.0,130.7,128.8,127.9,127.7,127.2,126.8,121.9,121.4,113.8,51.7,51.7,29.1；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:335.1754,found:335.1754.
實(shí)施例36
向裝有攪拌子的25mL的封管中加入25.8mg 3a和2.0mL的二氯乙烷。向該溶液中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(28μL,2.0equiv)。塞子旋緊后，將反應(yīng)管放入預(yù)熱至100℃的油浴鍋中，反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)體系中加入10mL的乙酸乙酯和1mL的飽和NaHCO3水溶液。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓旋蒸后，粗產(chǎn)物用硅膠制備板分離(EtOAc/hexane＝15:1)，得到10.9mg 6f，產(chǎn)率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.68–7.60(m,3H),7.28–7.20(m,1H),6.56(br,2H),3.96(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,156.4,150.2,142.7,132.6,129.0,125.7,122.8,122.4,110.0,52.3；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H11N2O2(M+H)+:203.0815,found:203.0820.
實(shí)施例37
反應(yīng)步驟與制備6b相似，不同的是用3h作為反應(yīng)底物，50℃下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，產(chǎn)率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10–9.05(m,1H),8.64(s,1H),7.80(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.53–7.47(m,2H),6.59(br,2H),3.95(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,156.8,141.5,135.3,129.6,129.0,127.7,126.3,125.6,125.1,123.6,119.2,108.0,52.2；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C19H21N2O2(M+H)+:309.1598,found:309.1598.
實(shí)施例38
反應(yīng)步驟與制備6b相似，不同的是用3f作為反應(yīng)底物，80℃下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為7小時(shí)，產(chǎn)率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.03–6.26(br,2H),3.96(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,156.9,150.8,142.4,130.1,128.2,127.3,126.3,120.9,110.1,52.4.HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C11H10BrN2O2(M+H)+:280.9920,found:280.9921.
實(shí)施例39
向裝有攪拌子的25mL封管中加入5a，0.5mL的三氟乙酸和0.5mL的六氟異丙醇。旋緊塞子后，將反應(yīng)管放入預(yù)熱至80℃的油浴鍋中反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產(chǎn)物用硅膠制備版分離，得到20.0mg的s5，產(chǎn)率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,2H),7.49–7.38(m,3H),4.00(s,3H),2.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,147.6,140.5,132.2,129.71,129.68,129.2,128.3,63.1,9.7；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd for C12H13N2O2(M+H)+:217.0972,found:217.0974.
實(shí)施例40
反應(yīng)步驟與制備s2相似，5a物質(zhì)的量為0.5mmol，產(chǎn)率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.39(m,5H),2.12(s,3H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.1,172.1,136.6,136.4,129.5,129.2,129.1,128.4,57.3,29.0,9.6；HRMS(DART-Positive)m/z Calcd for C15H18O2N(M+H)+:244.1332,found:244.1329.
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