本申請(qǐng)要求以下的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益：2014年1月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/930,090；2014年1月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/930,104；2014年6月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/014,721；2014年6月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/014,723；和2014年11月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/083,620，它們均通過引用結(jié)合到本文中。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明為透皮藥物遞送領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明為限制該系統(tǒng)的故意濫用或偶然誤用的可能性的透皮系統(tǒng)。

發(fā)明背景

已開發(fā)和市售用于一天和多天遞送治療劑的透皮藥物遞送系統(tǒng)。這些系統(tǒng)中的許多為透皮貼劑。貼劑通常含有顯著過量的治療劑來確保在預(yù)期的劑量給藥時(shí)間段內(nèi)將治療有效量的藥物遞送至患者。結(jié)果，用過的貼劑可能含有大量的藥物，即使在貼劑使用達(dá)到規(guī)定的劑量給藥時(shí)間段后。此外，這些藥物中的許多高度有效，并且易于故意濫用或偶然誤用，如果被兒童或動(dòng)物攝取，所述濫用或誤用可引起嚴(yán)重的不利反應(yīng)。

當(dāng)兒童或動(dòng)物獲取新的貼劑，在治療期間脫離佩帶者的皮膚的貼劑，和丟棄的用過的貼劑時(shí)，可發(fā)生偶然誤用。此外，如果兒童或動(dòng)物正用透皮貼劑治療時(shí)，他們可能經(jīng)由除去和咀嚼和/或吞咽貼劑并以危險(xiǎn)的大劑量（bolus dose）接受藥物而誤用貼劑。

文獻(xiàn)中報(bào)道了多種濫用這些系統(tǒng)的途徑。主要途徑為通過咀嚼或通過直接頰放置將貼劑用作頰藥物遞送的平臺(tái)，和從貼劑提取藥物用于注射或頰或口服給藥。

已授予通過在貼劑制劑中摻入對(duì)于藥物特異的拮抗劑來解決濫用麻醉止痛劑的多個(gè)專利。雖然這些技術(shù)可能有效，但是它們具有顯著的缺點(diǎn)。具體地，為了有效，拮抗劑必須為對(duì)于所述藥物是特異性的，其對(duì)于麻醉止痛劑和一些其它藥物是可用的（feasible），但通常不是可透皮遞送的藥物。此外，此濫用制止途徑的機(jī)理需要麻醉及其拮抗劑二的全身遞送者是有效的。激動(dòng)劑和拮抗劑必須以適當(dāng)?shù)谋嚷蔬f送，并且拮抗劑必須不能比麻醉止痛劑更快地從身體清除。經(jīng)由摻入藥物拮抗劑致力于（addressing）透皮系統(tǒng)濫用制止的示例性專利為US 5,149,538、US 5,236,714，和US 7,182,955。

其它專利通過摻入使濫用貼劑變得困難的忌避劑(苦味、辛辣和催吐劑)自更一般性方向接近濫用制止透皮貼劑。如果忌避劑與透皮貼劑中皮膚接觸層的藥物組合，該劑必須不為可透皮滲透的或不引起不利的全身效果并且當(dāng)貼劑如預(yù)期的使用時(shí)必須不刺激皮膚或呈現(xiàn)它們預(yù)期的忌避效果(例如，當(dāng)辛辣劑例如辣椒素用作忌避劑時(shí)，引起灼燒感覺)。因此，大多數(shù)技術(shù)公開在貼劑中在不可透皮遞送的位置摻入忌避劑，但是當(dāng)貼劑被濫用時(shí)可顯現(xiàn)其制止效果。一些技術(shù)公開在遠(yuǎn)離含有藥物的層的系統(tǒng)背襯層（backing layer）之中或之上放置忌避劑。

使用摻入到貼劑背襯中的忌避劑為可應(yīng)用于所有可透皮遞送的藥物并且在一些濫用情況下(例如咀嚼貼劑或與藥物一起提取忌避劑用于隨后的注射或頰或口服給藥)可制止貼劑濫用的一般性技術(shù)。一種這樣的貼劑系統(tǒng)公開于US 7,011,843。然而，對(duì)于使用者存在相對(duì)簡(jiǎn)單的方式在濫用之前將藥物與忌避劑分離。一種方式為物理分離含有忌避劑的貼劑背襯層與貼劑的含有藥物的層。另一種方式為將貼劑放置在水、醇（alcochol）或另一種常用溶劑中，以從背襯層洗脫忌避劑，同時(shí)讓貼劑釋放襯里處于適當(dāng)?shù)奈恢?，以很大程度上阻止藥物的洗脫。這將允許貼劑的后續(xù)濫用，即通過從不含忌避劑的制劑攝取、頰放置或洗脫藥物用于頰或口服遞送或注射。因此，仍需要有效制止誤用和故意濫用透皮藥物系統(tǒng)的透皮系統(tǒng)。

發(fā)明概述

在一方面，本發(fā)明提供一種濫用制止或誤用制止透皮貼劑系統(tǒng)，其包含貼劑背襯層，其中將一種或多種忌避劑摻入到或不可逆地粘附在貼劑背襯層的遠(yuǎn)側(cè)上，并且當(dāng)浸沒在溶解介質(zhì)中時(shí)，其中所述一種或多種忌避劑呈現(xiàn)兩階段或持久釋放分布型（profile）。

在另一方面，本發(fā)明提供一種濫用制止或誤用制止透皮藥物遞送系統(tǒng)，其包含貼劑背襯層、含有粘合劑藥物的層和釋放襯里，其中將一種或多種忌避劑摻入到或不可逆地粘附在貼劑背襯層的遠(yuǎn)側(cè)上，其中所述含有粘合劑藥物的層包含一種或多種治療活性劑，其中所述含有粘合劑藥物的層與貼劑背襯層的近側(cè)粘附，其中所述釋放襯里與含有粘合劑藥物的層可逆地粘附，并且其中所述釋放襯里為可滲透的釋放襯里。

附圖簡(jiǎn)述

圖1A為根據(jù)本發(fā)明一種濫用制止/誤用制止貼劑系統(tǒng)的橫截面圖。

圖1B為根據(jù)本發(fā)明另一種濫用制止/誤用制止貼劑系統(tǒng)的橫截面圖。

圖2為在水中或在95%乙醇中隨時(shí)間變化，忌避劑的分級(jí)釋放的代表性圖。

圖3為在各種釋放襯里存在或不存在下，在水中隨時(shí)間變化，利多卡因的分級(jí)釋放的代表性圖。

圖4為在各種釋放襯里存在或不存在下，在50%乙醇中隨時(shí)間變化，利多卡因的分級(jí)釋放的代表性圖。

圖5為在各種釋放襯里存在或不存在下，在水中隨時(shí)間變化，芬太尼的分級(jí)釋放的代表性圖。

圖6為在各種釋放襯里存在或不存在下，在50%乙醇中隨時(shí)間變化，芬太尼的分級(jí)釋放的代表性圖。

圖7為在各種釋放襯里存在或不存在下，在95%乙醇中隨時(shí)間變化，芬太尼的分級(jí)釋放的代表性圖。

圖8為在不存在釋放襯里下，在水中或在95%乙醇中隨時(shí)間變化，忌避劑和芬太尼的分級(jí)釋放的代表性圖。

圖9為在穿孔的纖維素釋放襯里存在下，在水中或在95%乙醇中隨時(shí)間變化，忌避劑和芬太尼的分級(jí)釋放的代表性圖。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供了一種濫用制止或誤用制止貼劑系統(tǒng)。所述貼劑系統(tǒng)可為用于阻止誤用的透皮藥物遞送貼劑系統(tǒng)或覆蓋貼劑系統(tǒng)。圖1說明根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案的濫用制止或誤用制止貼劑系統(tǒng)。忌避劑層1與貼劑背襯層2的遠(yuǎn)側(cè)不可逆地粘附。粘合劑層或含有粘合劑藥物的層3與背襯層2的近側(cè)不可逆地粘附。釋放襯里4與粘合劑層或含有粘合劑藥物的層3可逆地粘附。

本發(fā)明的濫用制止或誤用制止透皮系統(tǒng)利用一種忌避劑或多種忌避劑的組合。本文使用的術(shù)語“忌避劑”指在暴露于劑的動(dòng)物(包括人)中引起強(qiáng)的、暫時(shí)的、不致死的負(fù)面反應(yīng)的任何劑。這樣的忌避劑包括但不限于苦味劑、辛辣劑和催吐劑。在一種實(shí)施方案中，忌避劑為局部起作用的而不是需要由暴露于劑的動(dòng)物全身吸收的劑。當(dāng)放置在嘴中時(shí)，局部活性劑引起負(fù)面感覺(例如，惡臭味道、灼燒感覺或嘔吐)，或者當(dāng)吸入、注射或直腸或陰道放置時(shí)，引起灼燒感覺或其它負(fù)面感覺。合適的忌避劑包括但不限于苯甲地那銨、地那銨糖、蔗糖八乙酸酯、槲皮素、辣椒素、resiniferatoxin、苦木素、番木鱉堿、胡椒堿、異硫氰酸烯丙酯、明礬、硫酸銅和吐根堿。在一些實(shí)施方案中，選擇具有一定的穿過完整的人皮膚的滲透性的忌避劑。在一些實(shí)施方案中，摻入兩種或更多種忌避劑，以提高制止或阻止多種濫用或誤用的方法。

本文使用的短語“治療活性劑”指任何處方、非處方或混配的藥物或藥用劑，包括維生素、礦物質(zhì)補(bǔ)充和天然產(chǎn)物，其在給予劑之后在動(dòng)物中引起生理學(xué)響應(yīng)并且通常預(yù)期治療或預(yù)防損傷或疾病。短語“治療活性劑”和術(shù)語“藥物”在本文中可互換使用。

本發(fā)明的透皮貼劑系統(tǒng)包含背襯層。背襯層通常由對(duì)忌避劑和治療活性劑(如果存在)不可滲透或至少基本上不可滲透的一種材料或多種材料的組合制成。背襯層可為相同或不同材料的單層或多層。用于制備用于透皮貼劑系統(tǒng)的背襯層的材料為本領(lǐng)域公知的。用于背襯層的合適的材料包括聚烯烴，包括聚乙烯和聚丙烯；聚酯，包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，多層EVA膜和聚酯；聚氨酯；或它們的組合。其它合適的材料包括但不限于乙酸纖維素、塑化乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龍、聚偏二氯乙烯(例如，SARAN)、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(Surlyn)、鋁箔和聚合物-金屬?gòu)?fù)合材料。

背襯層可為柔韌的或非柔韌的。在一種實(shí)施方案中，背襯層為柔韌的并且可符合透皮貼劑系統(tǒng)與之粘附的動(dòng)物的身體部件（body menber）的形狀。

本發(fā)明的背襯層具有遠(yuǎn)側(cè)和近側(cè)。將忌避劑摻入到透皮貼劑的背襯層的遠(yuǎn)側(cè)之中或之上。與佩戴該貼劑的動(dòng)物的皮膚接觸的具有或不具有治療活性劑的粘合劑層在背襯層的近側(cè)上。在不可滲透的背襯層的遠(yuǎn)側(cè)上布置忌避劑防止將忌避劑遞送至貼劑的近側(cè)。在不可滲透的背襯層的近側(cè)上布置治療活性劑防止將治療活性劑遞送至背襯層的遠(yuǎn)側(cè)。

忌避劑可單獨(dú)與背襯層的遠(yuǎn)側(cè)結(jié)合，或者可溶解、分散或溶解并分散于應(yīng)用于背襯層的一種或多種聚合物膜層中。優(yōu)選的聚合物層與背襯層強(qiáng)粘附，但是非粘性的，以防止忌避劑層與衣服或毛皮粘附。

在一些實(shí)施方案中，背襯層具有延伸的表面積或另外的層，例如泡沫或織造或非織造織物，其與藥物不可滲透的背襯層的一側(cè)或兩側(cè)不可逆地結(jié)合。延伸的表面可用作忌避劑層、含有粘性藥物的層或二者的錨定物，并且用于提高貼劑層彼此物理分離的難度。圖1A說明根據(jù)本發(fā)明的該具體實(shí)施方案的濫用制止或誤用制止貼劑系統(tǒng)。忌避劑層1經(jīng)由非織造織物或泡沫層5與貼劑背襯2的遠(yuǎn)側(cè)不可逆地粘附。粘合劑層或含有粘性藥物的層3經(jīng)由非織造織物或泡沫層5與背襯層2的近側(cè)不可逆地粘附。釋放襯里4與粘合劑層或含有粘性藥物的層3可逆地粘附。在圖2中，不可滲透的背襯層2的近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)二者具有非織造織物5的結(jié)合層。然而，在某些實(shí)施方案中，非織造織物層5僅存在于背襯層2的遠(yuǎn)側(cè)或僅存在于背襯層2的近側(cè)上。

可將忌避劑摻入到一種或多種聚合物中，以形成薄膜。用于制備這樣的層的合適的聚合物包括但不限于聚異丁烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、天然橡膠、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(5-60%乙酸乙烯酯)、聚乙烯、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物(5-60%丙烯酸乙酯)、聚乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮和纖維素聚合物。本文使用的短語“聚合物層”指一種或多種聚合的薄膜層。單個(gè)膜層可在擠壓（extrusion）后層壓(laminated)，可在背襯層上溶劑澆鑄（cast）或者可共擠壓（co-extruded）。這樣的單膜層和多膜層的制造為本領(lǐng)域公知的。含有忌避劑的聚合物層可含有高度水溶性劑，例如簡(jiǎn)單鹽（simple salts）或聚乙烯基吡咯烷酮，當(dāng)聚合物層接觸溶解介質(zhì)時(shí)，以促進(jìn)忌避劑的快速初始釋放。

本文使用的短語“溶解介質(zhì)”指含水或非含水液體溶劑。含水液體溶劑包括但不限于僅包含水的那些液體、包含水和一種或多種鹽、酸或堿的溶液，或包含水和一種或多種醇例如乙醇或異丙醇的溶液。非含水液體溶劑包括但不限于除水和水溶液以外的那些液體，其包括但不限于常用的家用溶劑，例如乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯和礦物醑劑。專業(yè)技術(shù)人員理解某些非含水液體溶劑可包含一些量的水，例如含有約5%水的95%乙醇。因此，就本發(fā)明的目的而言，顯示非含水性質(zhì)的那些溶劑(例如95%乙醇)認(rèn)為是非含水的，而顯示含水性質(zhì)的溶液(例如50%乙醇和50%水)通常認(rèn)為是含水溶劑。

在某些實(shí)施方案中，當(dāng)浸沒在溶解介質(zhì)中時(shí)，忌避劑以兩階段釋放分布型，或者以持久釋放分布型釋放。兩階段或持久釋放分布型由即刻釋放階段和延遲釋放階段組成。即刻釋放階段為這樣的階段，其中一部分忌避劑在一個(gè)或多個(gè)體腔(例如嘴、鼻、直腸或陰道)中在接觸溶解介質(zhì)或水分后立即或不久就從背襯層釋放而無需咀嚼或另外研磨或磨損貼劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，忌避劑的即刻釋放比例為在過量或有效毒性劑量的藥物從貼劑釋放之前足以引起忌避效果的量。例如，如果使用辛辣忌避劑并且將系統(tǒng)放置在嘴中，忌避劑的即刻釋放比例為在過量或有效毒性劑量的藥物釋放之前足以產(chǎn)生灼燒感覺的量，所述灼燒感覺迫使正暴露的動(dòng)物從其嘴中除去貼劑。

忌避劑的延遲部分以比即刻部分更緩慢釋放的方式摻入到聚合物層中。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，延遲釋放部分為經(jīng)過足夠長(zhǎng)的時(shí)間段釋放的忌避劑的部分，這使得貼劑中的大量藥物將在與忌避劑相同的時(shí)間段期間提取到溶解介質(zhì)中，在具有或不具有貼劑釋放襯里留就位的情況下。延遲釋放部分使得更難以通過序貫提取有效分離藥物和忌避劑。此外，忌避劑的延遲釋放部分在用過的貼劑中可提供有效量的忌避劑，即使在洗澡或游泳期間貼劑被用舊。

忌避劑釋放的兩階段或持久方式可經(jīng)由若干機(jī)理實(shí)現(xiàn)。在一種實(shí)施方案中，可將忌避劑摻入到對(duì)于忌避劑具有低擴(kuò)散性和溶解性并且不能被溶解介質(zhì)塑化基質(zhì)聚合物中。合適的基質(zhì)聚合物包括但不限于聚異丁烯。在另一實(shí)施方案中，通過摻入多層基質(zhì)聚合物或包含不同濃度的忌避劑的相同或不同基質(zhì)聚合物的層，可改變忌避劑從基質(zhì)聚合物的釋放方式。在其它實(shí)施方案中，在將劑摻入到聚合物層中之前，可經(jīng)由微囊化忌避劑的延遲釋放部分實(shí)現(xiàn)兩階段或持久釋放方式。藥物遞送領(lǐng)域已知的包封聚合物可用于產(chǎn)生忌避劑微囊。這樣的聚合物包括但不限于聚乳酸、乳酸/羥基乙酸共聚物、聚乙烯醇、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物以及纖維素聚合物。延遲忌避劑的延遲釋放部分的釋放的其它方法包括在聚合物層內(nèi)的離散的控制膜層后面布置該劑并且根據(jù)本發(fā)明還有使該劑與聚合物層的鏈可逆地結(jié)合。速率控制膜可為致密的或微孔的，并且選自但不限于乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(5-60%乙酸乙烯酯)、聚乙烯、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物(5-60%丙烯酸乙酯)、聚乙烯、聚丙烯和纖維素聚合物。

透皮貼劑系統(tǒng)通常包括釋放襯里。釋放襯里與粘合劑層可逆地粘附并且經(jīng)除去以暴露粘合劑，以允許使用者將貼劑與皮膚粘附。用于透皮貼劑的釋放襯里通常為由玻璃樣的聚合物例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯組成的膜，其涂布有硅酮或氟烴釋放涂層。襯里通常對(duì)包含在貼劑中的藥物不可滲透并且不受浸沒在水中或其它液體介質(zhì)的影響。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，當(dāng)干燥時(shí)，釋放襯里與上述襯里同樣起作用，但是當(dāng)浸沒在溶解介質(zhì)中時(shí)，本發(fā)明的襯里變得對(duì)包含在貼劑中的藥物高度可滲透。這樣的襯里在下文中稱為“可滲透的釋放襯里”。用于可滲透的釋放襯里的合適的材料包括但不限于涂布有硅酮或氟烴釋放涂層的可水合的纖維素和淀粉-浸漬的Kraft紙。溶解介質(zhì)可為酸性、堿性或中性pH，并且可包括純水。

在另一實(shí)施方案中，襯里為穿孔的可滲透的釋放襯里。穿孔的可滲透的釋放襯里為以洞的陣列穿孔的可滲透的釋放襯里，當(dāng)將貼劑浸沒在非含水的溶解介質(zhì)中時(shí)，使得襯里對(duì)藥物高度可滲透，除此之外，當(dāng)將襯浸沒在含水溶解介質(zhì)時(shí)，變得對(duì)貼劑中的藥物可滲透。在一種實(shí)施方案中，穿孔的可滲透的釋放襯里中的洞的直徑為約0.05-約0.50 mm。在另一實(shí)施方案中，洞的直徑為約0.2-約0.4 mm。在某些實(shí)施方案中，洞以約75-150個(gè)洞/平方厘米的密度相對(duì)均勻地分散。在另一實(shí)施方案中，洞以約100-150個(gè)洞/平方厘米的密度相對(duì)均勻地分散。不局限于任何具體的理論，在非含水液體介質(zhì)中，單獨(dú)的穿孔可能足以使藥物滲透通過襯里，但是在許多含水液體介質(zhì)中，由于水的高表面張力，不足以使藥物滲透通過襯里。當(dāng)暴露于含水液體介質(zhì)時(shí)變得高度藥物可滲透的襯里或由于穿孔當(dāng)暴露于非含水液體介質(zhì)時(shí)穿孔的并且也變得高度藥物可滲透的類似的可滲透的釋放襯里限制潛在的濫用者有效序貫地洗脫忌避劑接著不含忌避劑的治療活性劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解不是所有的藥物和所有的忌避劑都將在相同的溶劑中在類似的時(shí)間框內(nèi)被洗脫。因此，在某些實(shí)施方案中，忌避劑和藥物將具有類似的溶解度特性。

含有以兩階段或持久方式釋放的忌避劑的背襯層、當(dāng)放置在溶解介質(zhì)中時(shí)變得藥物可滲透的釋放襯里以及當(dāng)放置在溶解介質(zhì)中時(shí)變得藥物可滲透的穿孔的釋放襯里可與具有含有粘性藥物的層的任何類型的透皮貼劑一起使用。含有粘性藥物的層可為在粘合劑層中的單一藥物、多層藥物釋放系統(tǒng)或藥物儲(chǔ)器系統(tǒng)。本發(fā)明的合適的含有粘性藥物的透皮貼劑包括但不限于在粘性(基質(zhì))貼劑中的藥物、具有或不具有速率控制膜的多層壓貼劑和液體儲(chǔ)器貼劑。在一種實(shí)施方案中，貼劑系統(tǒng)為基質(zhì)貼劑。在另一實(shí)施方案中，貼劑系統(tǒng)為多層壓貼劑。在另一實(shí)施方案中，貼劑系統(tǒng)為液體儲(chǔ)器貼劑。貼劑系統(tǒng)例如先前提及的那些為本領(lǐng)域公知的。參見例如Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (透皮和局部藥物遞送系統(tǒng))，Ghosh，Pfister，和Yum編輯，Interpharm Press，1997。

本發(fā)明的濫用制止和誤用制止系統(tǒng)可與含有適用于透皮遞送的任何治療活性劑的透皮貼劑一起使用。在某些實(shí)施方案中，貼劑含有具有已知濫用史的治療活性劑，例如但不限于阿片樣物質(zhì)和阿片劑止痛劑(包括芬太尼、舒芬太尼和丁丙諾啡)和興奮劑藥物(例如哌甲酯)。在其它實(shí)施方案中，濫用制止和誤用制止系統(tǒng)可用于最小化被兒童或照料者誤用或偶然使用含有粘性藥物的貼劑。這樣的貼劑可含有非阿片劑止痛劑，例如利多卡因、雙氯芬酸或糖皮質(zhì)激素,或性類固醇激素例如孕酮、雌激素或睪酮。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，含有忌避劑的濫用制止和誤用制止聚合物層可用于不含任何治療活性劑，而是替代地意圖施用在另一個(gè)透皮藥物遞送系統(tǒng)上或在動(dòng)物的損傷或治療區(qū)域上的粘性貼劑。這樣的系統(tǒng)可用于阻止非人動(dòng)物或兒童在施用的貼劑或治療或損傷區(qū)域上舔或咀嚼。忌避劑背襯可采用與以上針對(duì)含有藥物的貼劑系統(tǒng)所述的類似方式在背襯層上摻入。忌避劑可立即、隨時(shí)間或以持久釋放或兩階段方式釋放。因此，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含粘合劑層的濫用制止或誤用制止透皮貼劑系統(tǒng)，其中粘合劑層和整個(gè)貼劑系統(tǒng)不含或基本上不含任何藥物。

以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的某些實(shí)施方案，并且不應(yīng)認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。鑒于本公開內(nèi)容和隨附權(quán)利要求，這些實(shí)施例及其等價(jià)物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得更加顯而易見。

實(shí)施例

實(shí)施例1。使用商售背襯制備用于透皮貼劑的濫用制止系統(tǒng)背襯，其包含50微米與乙烯/乙酸乙烯酯膜結(jié)合的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，該乙烯/乙酸乙烯酯膜含有溶解的和分散的忌避劑和分散在聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)微粒中的忌避劑。將苯甲地那銨(1重量%)、辣椒素(3重量%)和聚乙烯基吡咯烷酮(3重量%；K值30)的混合物加入到乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(40%VA)中。將混合物加熱，在捏合機(jī)擠壓機(jī)(kneader extruder)的混合室中攪動(dòng)，直至均勻。將總計(jì)10重量%(按干燥量基準(zhǔn))的苯甲地那銨和辣椒素的1:3共混物溶解于聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)在二氯甲烷中的10重量%溶液中。經(jīng)由噴霧干燥或水包油乳液/蒸發(fā)制造忌避劑和PLGA的微粒，將顆粒以20重量%載荷加入到忌避劑、聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物的加熱的共混物中，并將混合物攪動(dòng)，直至均勻。將25微米厚的加熱的聚合物層的膜擠壓到聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜的一側(cè)上。

將用于常用亞飽和芬太尼透皮貼劑的含有芬太尼的丙烯酸粘合劑溶液中的標(biāo)準(zhǔn)制劑澆鑄在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯背襯的另一側(cè)上，并讓其干燥。將2毫英寸（mil）厚的硅化聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯釋放襯里與干燥的粘合劑層壓。將成品濫用制止透皮芬太尼貼劑沖切至合適的面積并且裝入袋中。

實(shí)施例2。使用商售背襯制備用于透皮貼劑的濫用制止系統(tǒng)背襯，其包含50微米與乙烯/乙酸乙烯酯膜結(jié)合的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，該乙烯/乙酸乙烯酯膜含有溶解的和分散的忌避劑和分散在聚DL-丙交酯微粒中的忌避劑。將辣椒素(5重量%)和聚乙烯基吡咯烷酮(3重量%；K值30)的混合物加入到乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(40%VA)中。將混合物加熱并在捏合機(jī)擠壓機(jī)的混合室中攪動(dòng)，直至均勻。將辣椒素(10重量%)溶解于10重量%聚DL-丙交酯在二氯甲烷中的溶液中。經(jīng)由噴霧干燥或水包油乳液/蒸發(fā)制造辣椒素和聚DL-丙交酯的微粒，將顆粒以20重量%載荷加入到忌避劑、聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物的加熱的共混物中，并將混合物攪動(dòng)，直至均勻。將25微米厚的加熱的聚合物層的膜擠壓到聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜的一側(cè)上。

將用于常用亞飽和芬太尼透皮貼劑的含有芬太尼的丙烯酸粘合劑溶液中的標(biāo)準(zhǔn)制劑澆鑄在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯背襯的另一側(cè)上，并讓其干燥。將2毫英寸厚的硅化聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯釋放襯里與干燥的粘合劑層壓。將成品濫用制止透皮芬太尼貼劑沖切至合適的面積并且裝入袋中。

實(shí)施例3。使用商售背襯制備用于透皮貼劑的濫用制止系統(tǒng)背襯，其包含與致密的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜的層粘附層壓的非織造聚酯的層。將2重量%苯甲地那銨和5重量%辣椒素和5重量%聚乙烯基吡咯烷酮(K值30)加入(按固體基準(zhǔn))到溶解于二氯甲烷中的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(40%VA)的40重量%溶液中。將混合物攪動(dòng)，直至均勻，隨后澆鑄在商售背襯材料的非織造側(cè)上的膜中，并讓其干燥。

將用于常用亞飽和芬太尼透皮貼劑的含有芬太尼的丙烯酸粘合劑溶液中的標(biāo)準(zhǔn)制劑澆鑄在背襯的致密的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜側(cè)上，并讓其干燥。將涂布有硅酮釋放涂層的2毫英寸厚的可水合的纖維素的膜與干燥的含有芬太尼的粘合劑層層壓。將成品濫用制止透皮芬太尼貼劑沖切至合適的面積并且裝入袋中。

實(shí)施例4。如實(shí)施例3制備透皮貼劑，不同之處在于2毫英寸厚的涂布有硅酮釋放涂層的可水合的纖維素的膜用3毫英寸厚的涂布有硅酮釋放涂層的可水合的纖維素的膜代替，該涂層以125個(gè)洞/平方厘米的密度用0.3 mm直徑洞的陣列穿孔。將穿孔的釋放襯里與干燥的含有芬太尼粘合劑層壓層。將成品濫用制止透皮芬太尼貼劑沖切至合適的面積并且裝入袋中。

實(shí)施例5。使用商售背襯制備用于透皮貼劑的誤用制止系統(tǒng)襯里，其包含50微米與乙烯/乙酸乙烯酯膜結(jié)合的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，該乙烯/乙酸乙烯酯膜含有溶解的和分散的忌避劑和分散在聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)微粒中的忌避劑。將苯甲地那銨(1重量%)、辣椒素(3重量%)和聚乙烯基吡咯烷酮(3重量%；K值30)的混合物加入到乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(40%VA)中。將混合物加熱，在捏合機(jī)擠壓機(jī)的混合室中攪動(dòng)，直至均勻。在超過80℃的溫度下，將總計(jì)10重量%(按干燥量基準(zhǔn))的苯甲地那銨和辣椒素的1:3共混物溶解于10重量%淀粉的水溶液中。經(jīng)由噴霧干燥，制造忌避劑和淀粉的微粒，將顆粒以20重量%載荷加入到忌避劑、聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物的加熱的共混物中，將混合物攪動(dòng)，直至均勻。將25微米厚的加熱的聚合物層的膜擠壓在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜的一側(cè)上。

將用于常用亞飽和芬太尼透皮貼劑的含有芬太尼的丙烯酸粘合劑溶液中的標(biāo)準(zhǔn)制劑澆鑄在背襯的致密的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜側(cè)上，并讓其干燥。將涂布有硅酮釋放涂層的2毫英寸厚的可水合的纖維素的膜與干燥的含有芬太尼的粘合劑層層壓。將成品濫用制止透皮芬太尼貼劑沖切至合適的面積并且裝入袋中。

實(shí)施例6。如實(shí)施例1中的濫用制止背襯那樣制備誤用制止覆蓋貼劑，不同之處在于澆鑄50微米(干厚度)的不含藥物的市售可得的丙烯酸酯粘合劑（而不是實(shí)施例1的溶解有芬太尼的丙烯酸粘合劑）的膜。隨后將硅化聚酯釋放襯里與干燥的粘合劑層壓。

實(shí)施例7。使用商售背襯制備誤用制止覆蓋貼劑，其包含12微米與乙烯/乙酸乙烯酯膜結(jié)合的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜，該乙烯/乙酸乙烯酯膜含有溶解的和分散的忌避劑和忌避劑。將辣椒素(5重量%)和聚乙烯基吡咯烷酮(3重量%；K值30)的混合物加入到乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(40%VA)中。將混合物加熱，在捏合機(jī)擠壓機(jī)的混合室中攪動(dòng)，直至均勻。將辣椒素(10重量%)與乙烯/乙酸乙烯酯共聚物混合，將25微米厚的加熱的聚合物層的膜擠壓在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜的一側(cè)上。將50微米(干厚度)市售可得的丙烯酸酯粘合劑的膜澆鑄在與覆蓋背襯含有忌避劑的一側(cè)相對(duì)的一側(cè)上，并讓其干燥。隨后將硅化聚酯釋放襯里與干燥的粘合劑層壓。

實(shí)施例8。如實(shí)施例5中濫用制止背襯那樣制備誤用制止覆蓋貼劑，不同之處在于澆鑄將50微米(干厚度)的不含藥物的市售可得的丙烯酸酯粘合劑（而不是實(shí)施例5的溶解有芬太尼的丙烯酸粘合劑）的膜。隨后將硅化聚酯釋放襯里與干燥的粘合劑層壓。

實(shí)施例9。使用含有3層（乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和中密度聚乙烯(Scotchpak 9730，3M)）的用于透皮貼劑的商售背襯制備用于透皮貼劑的誤用制止系統(tǒng)背襯。將聚異丁烯(MW 1,000,000，BASF)溶解于正庚烷(Fisher Scientific)中，并測(cè)定固體含量（solids content）。稱取約2 mL體積的聚異丁烯溶液到玻璃閃爍小瓶（scintillation vial）中，并計(jì)算聚合物的質(zhì)量。計(jì)算在聚異丁烯(按干燥量基準(zhǔn))中導(dǎo)致15重量%載荷的每一種劑的苯甲地那銨(Alfa Aesar)和辣椒素(Chem-Impex，Int’l)的質(zhì)量。將所述質(zhì)量的忌避劑稱取到單獨(dú)的閃爍小瓶中，并且溶解于小體積的二氯甲烷(Spectrum)中。將忌避劑二氯甲烷溶液加入到含有聚異丁烯溶液的小瓶中，并將混合物渦旋，直至形成在視覺上均勻的分散體。使用鑄刀將含有聚異丁烯和忌避劑的溶液澆鑄在背襯膜的中密度聚乙烯側(cè)上，將所得到的膜在對(duì)流烘箱中80℃干燥。

將用于常用亞飽和芬太尼透皮貼劑的含有芬太尼的丙烯酸粘合劑溶液中的標(biāo)準(zhǔn)制劑澆鑄在背襯的致密的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜側(cè)上，并讓其干燥。將涂布有硅酮釋放涂層的2毫英寸厚的可水合的纖維素的膜與干燥的含有芬太尼的粘合劑層層壓。將成品濫用制止透皮芬太尼貼劑沖切至合適的面積并且裝入袋中。

實(shí)施例10。使用含有3層(乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和中密度聚乙烯(Scotchpak 9730，3M))的用于透皮貼劑的商售背襯制備具有兩層忌避劑基質(zhì)的用于透皮貼劑的誤用制止系統(tǒng)背襯。如下制備第一忌避劑層。將聚異丁烯(MW 1,000,000，BASF)溶解于正庚烷(Fisher Scientific)中，并測(cè)定固體含量。稱取約2 mL體積的聚異丁烯溶液到玻璃閃爍小瓶中，并計(jì)算聚合物的質(zhì)量。計(jì)算在聚異丁烯(按干燥量基準(zhǔn))中導(dǎo)致15重量%載荷的每一種劑的苯甲地那銨(Alfa Aesar)和辣椒素(Chem-Impex，Int’l)的質(zhì)量。將所述質(zhì)量的忌避劑稱取到單獨(dú)的閃爍小瓶中，并且溶解于小體積的二氯甲烷(Spectrum)中。將忌避劑二氯甲烷溶液加入到含有聚異丁烯溶液的小瓶中，并將混合物渦旋，直至形成在視覺上均勻的分散體。使用鑄刀將含有聚異丁烯和忌避劑的溶液澆鑄在背襯膜的中密度聚乙烯側(cè)上，將所得到的膜在對(duì)流烘箱中80℃干燥。如下制備第二忌避劑層。將聚異丁烯(MW 1,000,000)溶解于正庚烷中，并測(cè)定固體含量。稱取約2 mL體積的聚異丁烯溶液到玻璃閃爍小瓶中，并計(jì)算聚合物的質(zhì)量。計(jì)算在聚異丁烯(按干燥量基準(zhǔn))中導(dǎo)致5重量%載荷的每一種劑的苯甲地那銨和辣椒素的質(zhì)量。稱取所述質(zhì)量的忌避劑到單獨(dú)的閃爍小瓶中，并且溶解于小體積的二氯甲烷(Spectrum)中。將忌避劑二氯甲烷溶液加入到含有聚異丁烯溶液的小瓶中，并將混合物渦旋，直至形成在視覺上均勻的分散體。使用鑄刀在第一層之上澆鑄含有聚異丁烯和忌避劑的溶液，將所得到的雙層膜在對(duì)流烘箱中80℃干燥。

將用于常用亞飽和芬太尼透皮貼劑的含有芬太尼的丙烯酸粘合劑溶液中的標(biāo)準(zhǔn)制劑澆鑄在背襯的致密的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜側(cè)上，并讓其干燥。將涂布有硅酮釋放涂層的2毫英寸厚的可水合的纖維素的膜與干燥的含有芬太尼的粘合劑層層壓。將成品濫用制止透皮芬太尼貼劑沖切至合適的面積并且裝入袋中。

實(shí)施例11。如實(shí)施例9中濫用制止背襯那樣制備誤用制止覆蓋貼劑，不同之處在于隨后將不含藥物的市售可得的丙烯酸酯粘合劑（而不是實(shí)施例5的溶解有芬太尼的丙烯酸粘合劑）的50微米(干厚度)膜，一種硅化聚酯釋放襯里與干燥的粘合劑層壓。

實(shí)施例12。制備忌避劑背襯層，以確定兩種忌避劑的釋放方式。將聚異丁烯(MW 1,000,000，BASF)溶解于正庚烷(Fisher Scientific)中，并測(cè)定固體含量。稱取約2 mL體積的聚異丁烯溶液到玻璃閃爍小瓶中，并計(jì)算聚合物的質(zhì)量。計(jì)算導(dǎo)致在聚異丁烯(按干燥量基準(zhǔn))中15重量%載荷的每一種劑的苯甲地那銨(Alfa Aesar)和辣椒素(Chem-Impex，Int’l)的質(zhì)量。稱取所述質(zhì)量的劑到單獨(dú)的閃爍小瓶中，并且溶解于小體積的二氯甲烷(Spectrum)中。將忌避劑二氯甲烷溶液加入到含有聚異丁烯溶液的小瓶中，并將混合物渦旋，直至形成在視覺上均勻的分散體。使用鑄刀在背襯膜(Scotchpak 9730，3M)的有顏色的聚乙烯側(cè)上澆鑄含有聚異丁烯和忌避劑的溶液，將所得到的膜在對(duì)流烘箱中80℃干燥。

使用拱形穿孔器（arch punch）切割涂布的背襯的圓形樣品，并且使用USP Apparatus 7 (Agilent Technologies)，在32℃下，在酸化的水(pH 4)和95%乙醇中測(cè)試忌避劑釋放動(dòng)力學(xué)。通過HPLC定量辣椒素和地那銨，計(jì)算釋放的每一種劑的分級(jí)量。結(jié)果示于圖2，其中在第一個(gè)15分鐘內(nèi)釋放忌避劑的即刻釋放部分，忌避劑的延遲釋放部分釋放持續(xù)至少四小時(shí)。

實(shí)施例13。以1.25:1.0比率，通過在正庚烷中溶解聚異丁烯(1,000,000 MW，BASF)和聚異丁烯(30,000 MW，BASF)，并且按固體基準(zhǔn)，加入50重量%輕礦物油(Sonneborn)，制備利多卡因貼劑。將10重量%利多卡因基料(ICN Biomedicals)加入到PIB/MO溶液(干燥量基準(zhǔn))，并讓其溶解。在滾動(dòng)儀（roller）上混合溶液，直至均勻。澆鑄膜，將溶劑在對(duì)流烘箱中80℃干燥。

將硅化PET、硅化纖維素、穿孔的硅化纖維素或穿孔的硅化PET釋放襯里與干燥的利多卡因膜層壓。通過使8針×24排(192個(gè)針) DermaRoller (ZGTS，Jiatailonghe (北京) Technologies)穿過硅化纖維素或PET襯里，制備穿孔的襯里。穿孔的襯里具有0.3 mm直徑洞的陣列，密度為約125個(gè)洞/平方厘米。對(duì)于所有襯里結(jié)構(gòu)，使用拱形穿孔器切割18 mm直徑的測(cè)試貼劑，用于釋放測(cè)試。

使用USP Apparatus 7 (Agilent Technologies)，在酸化的水(pH 4)、50%乙醇/水和95%乙醇/水中測(cè)試每一個(gè)襯里結(jié)構(gòu)的貼劑的藥物釋放。使用HPLC定量利多卡因，計(jì)算釋放的利多卡因的分級(jí)量。利多卡因貼劑在水中的結(jié)果和利多卡因在50%乙醇中的結(jié)果分別示于圖3和圖4。沒有測(cè)試在水中穿孔的硅化纖維素的釋放，由于在水中未穿孔的硅化纖維素提供與無襯里類似的結(jié)果。也不測(cè)試在50%乙醇中穿孔的硅化纖維素和穿孔的PET襯里。

實(shí)施例14。對(duì)于五種釋放襯里結(jié)構(gòu)，在32℃下，測(cè)試含有0.41 mg芬太尼基料/平方厘米(Mylan)的商售芬太尼透皮系統(tǒng)的藥物釋放動(dòng)力學(xué)。測(cè)試不具有商售供應(yīng)的襯里或具有供應(yīng)的PET襯里的商售貼劑。對(duì)于其余的三種結(jié)構(gòu)，除去商售供應(yīng)的PET襯里，用硅化纖維素、穿孔的硅化纖維素或穿孔的硅化PET襯里代替。通過使8針×24排(192個(gè)針) DermaRoller (ZGTS，Jiatailonghe (北京) Technologies)穿過商售供應(yīng)的PET襯里，制備穿孔的襯里。穿孔的襯里具有0.3 mm直徑的洞陣列，密度為約125個(gè)洞/平方厘米。對(duì)于所有襯里結(jié)構(gòu)，使用拱形穿孔器切割18 mm直徑測(cè)試貼劑，用于藥物釋放測(cè)試。

使用USP Apparatus 7 (Agilent Technologies)，在酸化的水(pH 4)、50%乙醇/水和95%乙醇中測(cè)試每一種襯里結(jié)構(gòu)的貼劑的藥物釋放。使用HPLC定量芬太尼，計(jì)算釋放的芬太尼的分級(jí)量。對(duì)于每一種襯里結(jié)構(gòu)，在水、50%乙醇和95%乙醇中，釋放的芬太尼的結(jié)果分別示于圖5、圖6和圖7。

實(shí)施例15。將在不存在襯里的情況下或存在實(shí)施例14的穿孔的纖維素襯里的情況下，在95%乙醇中和在酸化的水中對(duì)于芬太尼得到的釋放數(shù)據(jù)與在實(shí)施例12中得到的辣椒素和地那銨（denatonium）釋放數(shù)據(jù)組合。分別在圖8和圖9中，這些組合的圖顯示不具有襯里或具有穿孔的纖維素襯里的貼劑。四小時(shí)后，在貼劑中仍存在至少70%的忌避劑，其中至少60%的芬太尼已釋放。