本發(fā)明涉及形成苯酚衍生物的領(lǐng)域，特別涉及合成生育酚和生育三烯酚的領(lǐng)域。

發(fā)明背景

色滿化合物的一個(gè)重要類別是維生素e及其酯。由于這種物質(zhì)類別在食品和飼料行業(yè)中的高度相關(guān)性，生育酚和生育三烯酚的新合成途徑特別令人感興趣。

j.am.chem.soc.2000，122，11553-11554公開了：金(iii)鹽aucl3催化ω-炔基呋喃的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)。

a.s.k.hashmi等人，adv.synth.catal.2006，348，709-713公開了使用雙核金(i)絡(luò)合物的炔烴與呋喃的第一分子間反應(yīng)。然而，所述反應(yīng)除了取代酚之外還形成幾乎等摩爾量的烯基呋喃作為副產(chǎn)物。

n.huguet等人在chem.eur.j.2013，19，6581-6585中公開了分子間金(i)催化的呋喃與炔烴的環(huán)化。除芳基取代炔烴(例如苯乙炔)之外，僅使用非常短的鏈烷基乙炔。

y.román-leshkov等人，nature2007，447，982-985公開了可以從生物質(zhì)獲得2，5-二甲基呋喃。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了用于色滿合成、特別是用于生育酚和生育三烯酚的新合成途徑。

在第一方面，本發(fā)明涉及形成特定酚(式i)的根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述特定酚(式i)在酚羥基的鄰位被在特定位置具有雙鍵的長烴基鏈取代，以允許使用所述產(chǎn)物作為合成色滿的中間體。

該途徑提供了以高產(chǎn)率和選擇性合成色滿的可能性。使用2，5-二甲基呋喃使得能夠從生物質(zhì)合成色滿。因此，可以合成具有良好生態(tài)食品打印(foodprint)的色滿。特別重要的是通過這種有利的方法合成β-生育酚和β-生育三烯酚。α-生育酚和α-生育三烯酚可分別由β-生育酚和β-生育三烯酚通過甲基化制備。該方法還提供了非常有趣的α-生育酚和α-生育三烯酚的合成途徑。

該方法是非常有利的，這是因?yàn)槭褂脕喕瘜W(xué)計(jì)量路易斯酸性鹽的任何friedel-crafts烷基化變得多余，并且可以避免腐蝕性條件。

本發(fā)明的其它方面是其它獨(dú)立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實(shí)施方式是從屬權(quán)利要求的主題。

發(fā)明詳述

在第一方面，本發(fā)明涉及制備式(i)的化合物的方法，

所述方法包括以下步驟：在金(i)絡(luò)合物存在的情況下，使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物反應(yīng)

其中r⁵代表完全飽和的c5-25-烷基或包含至少一個(gè)碳碳雙鍵的c5-25-烷基；

其中虛線指示位于三個(gè)指示位置之一的雙鍵；

并且其中波浪線代表與所述碳碳雙鍵連接時(shí)處于z構(gòu)型或e構(gòu)型的碳碳鍵。

在取代基、片段或基團(tuán)的上下文中，本文中的術(shù)語“彼此獨(dú)立地”是指：相同指定的取代基、片段或基團(tuán)可以在同一分子中同時(shí)出現(xiàn)且表示不同含義。

術(shù)語“維生素e”在本文中被用作定性地展示出α-生育酚的生物活性的所有母育酚和生育三烯酚衍生物的通用描述詞(iupac-iubrecommendation1981，eur.j.biochem.123，473-475(1982))。

“cx-y-烷基”是包含x至y個(gè)碳原子的烷基，即，例如，c1-3-烷基是含有1至3個(gè)碳原子的烷基。烷基可以是線性的或支化的。例如，-ch(ch3)-ch2-ch3被視為c4-烷基。

術(shù)語“氫”在本文中表示h，而非h2。

在本文中，任何單虛線均代表具有如下特征的鍵，取代基通過該鍵與分子的其余部分結(jié)合。

根據(jù)r.s.cahn，c.k.ingold和v.prelog所限定的規(guī)則，通過標(biāo)記r或s來指示單個(gè)手性碳中心的手性。用于確定在立體化學(xué)中的絕對構(gòu)型的r/s概念和規(guī)則是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

在本文中，如果幾個(gè)式中出現(xiàn)相同的符號標(biāo)記或基團(tuán)標(biāo)記，那么在一個(gè)特定的式的上下文中對所述基團(tuán)或符號進(jìn)行的限定也適用于包含所述相同標(biāo)記的其它式。

表述“制備過程”是“制備方法”的同義詞，可以互相交換使用。

陰離子四(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)硼酸鹽在本文中被縮寫為“barf^-”，本領(lǐng)域技術(shù)人員還已知縮寫為“[bar^f4]^-”。

在本文中，一些式中使用了特定的結(jié)構(gòu)元件。通過以下通式(x)來闡明所述特定結(jié)構(gòu)元件的用途。

在式(x)中，虛線指示位于三個(gè)指示位置之一的雙鍵，波浪線代表與碳碳雙鍵連接時(shí)處于z構(gòu)型或e構(gòu)型的碳碳鍵。a和b是連接到分子的所述結(jié)構(gòu)元件的殘基。

因此，式(x)實(shí)際上通過一個(gè)式表示5種不同的可能性，即(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)或(x-e)。

因此，式(iii)的化合物通過一個(gè)式表示式(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)。

同一概念也適用于包含所述結(jié)構(gòu)元件的化合物，例如式(i)、(ia)、(iii)、(iii’)、(iii-a)、(iiib)、(vi)和(vii)的化合物。

所述制備式(i)的化合物的方法包括使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物反應(yīng)的步驟。

式(ii)的化合物是可商購的2，5-二甲基呋喃。

式(ii)的化合物可以從生物質(zhì)(諸如纖維素)獲得。由于生物質(zhì)是可再生原料，因此從生態(tài)和可持續(xù)性角度來看，使用2，5-二甲基呋喃是非常有趣的。y.román-leshkov等人.，nature2007，447，982-985詳細(xì)描述了分別從生物質(zhì)和果糖獲得2，5-二甲基呋喃的方法，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。果糖可從葡萄糖獲得，葡萄糖是纖維素中的結(jié)構(gòu)單元。

可以通過式(xiii-a)的化合物與式(xiii-b)的化合物的反應(yīng)來產(chǎn)生式(iii)的化合物，

其中x代表鹵原子、特別是br，且其中r⁰代表h或sir′3，其中r′彼此獨(dú)立地代表線性的或支化的c2-8-烷基或c6-12-芳基。特別地，r⁰是si(ch3)3或si(ch2ch3)3(＝si(et)3)或si(ch(ch3)2)3(＝si(ipr)3)或si(c6h5)3(＝si(ph)3)或sich3(c6h5)2或si(ch3)2c6h5或si(ch3)2(c(ch3)3)。

更具體地，可以由式(xiii-a)的化合物和式(xiii-b)的化合物通過以下反應(yīng)方案獲得式(iii)的化合物：

此外，可以由式(xiii-c)的化合物和式(xiii-d)的化合物通過以下反應(yīng)方案獲得式(iii)的化合物：

其中x′代表oh、cl或br。

此外，可以由式(xiii-e)的化合物通過消去水來制備式(iii)的化合物。

的化合物可以由式的化合物通過熱處理來制備。

特別地，前式中的基團(tuán)r⁵是完全飽和的c5-25-烷基(＝r^5′)或包含至少一個(gè)碳碳雙鍵的c5-25-烷基。

特別地，r⁵具有式(iv)

其中m代表為0或1或2或3或4的整數(shù)；

且虛線代表具有如下特征的鍵，式(iv)的取代基通過該鍵與分子(例如式(i)或式(iii)的化合物)的其余部分結(jié)合；

且其中具有虛線的雙鍵彼此獨(dú)立地代表碳碳單鍵或碳碳雙鍵；

且其中*指示在具有虛線的各個(gè)雙鍵代表碳碳單鍵的情況下的手性中心。

r⁵中最終存在的任何碳碳雙鍵均可以處于z構(gòu)型或e構(gòu)型。優(yōu)選地，它們處于e構(gòu)型；更優(yōu)選地，如果r⁵中存在多于一個(gè)碳碳雙鍵，則它們都處于e-構(gòu)型。

通過*表示的手性中心優(yōu)選地具有r構(gòu)型。

在一個(gè)實(shí)施方式中，r⁵優(yōu)選地為具有式(iv-a)、特別是(iv-arr)或(iv-b)。

r⁵、優(yōu)選地r^5′最優(yōu)選地具有式(iv-a)或(iv-arr)。

所述制備式(i)的化合物的方法包括以下步驟：在金(i)絡(luò)合物存在的情況下，使式(ii)的化合物與式(iii)的化合物反應(yīng)。

金(i)絡(luò)合物優(yōu)選地具有式[au(i)ol]an，其中ol代表有機(jī)配體，an代表單電荷陰離子。

金(i)絡(luò)合物具有選自如下的組的單電荷陰離子(an)：[bx4]^-、[px6]^-、[sbf6]^-、[clo4]^-、cf3coo^-、磺酸鹽，特別是式(an-ii)的磺酸鹽、四(3，5-雙(三氟甲基)-苯基)硼酸鹽(barf^-)、四苯基硼酸鹽和式(an-1)的陰離子

其中x代表鹵原子，特別是f或cl；

且y¹代表優(yōu)選地被至少一個(gè)鹵原子取代的c1-8-烷基或苯基。

y¹優(yōu)選地代表cf3基團(tuán)。因此，優(yōu)選地，式(an-i)的陰離子是式(an-ia)的陰離子，即雙(三氟甲烷)磺酰亞胺的陰離子，其也被稱為三氟甲磺酸(triflimidicacid)。

優(yōu)選的磺酸鹽是有機(jī)磺酸的鹵化陰離子、特別地三氟甲烷磺酸(trifluoromethanesulfonicacid)(其也稱為三氟甲基磺酸(triflicacid))的鹵化陰離子。因此，優(yōu)選的磺酸鹽是三氟甲烷磺酸鹽，也稱為三氟甲基磺酸鹽。

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟b)中的陰離子(an)是選自如下的組的陰離子：[bx4]^-、三氟甲基磺酸酯和式(an-i)的陰離子。

優(yōu)選地，金(i)絡(luò)合物具有有機(jī)配體(ol)，所述有機(jī)配體(ol)為-至少一種含磷配體，特別地選自式(p1)、(p2)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)和(p8)的含磷配體；

或者

-至少咪唑-2-亞基配體，特別地1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)-1，3-二氫-2h-咪唑-2-亞基(＝式(im)的化合物)；

或者

-至少1h-1，2，3-三唑配體，特別地具有式(tr-1)或(tr-2)或(tr-3)，更特別地具有式(tr-3)；

其中r¹⁰和r¹¹彼此獨(dú)立地代表h或線性的或支化的c1-10-烷基或c4-10-環(huán)烷基；且

其中r¹²、r¹³、r¹⁴和r¹⁵彼此獨(dú)立地代表h或線性的或支化的c1-6-烷基；

n代表1-6的整數(shù)，n′代表0或1或2。

式(p4)的有機(jī)配體(ol)也被稱為cyjohnphos。

au(i)絡(luò)合物可以原樣添加到式(ii)和/或式(iii)的化合物的起始材料之中的一種或其混合物中(即，特別是以式[au(i)ol]an的金(i)絡(luò)合物的形式)，或者金(i)絡(luò)合物在起始材料之中的一種或反應(yīng)混合物中(于反應(yīng)開始之前或之后)在原位形成。

金(i)絡(luò)合物優(yōu)選地在反應(yīng)混合物中在原位形成。

特別地，由金(i)氯絡(luò)合物和銀(i)鹽制備金(i)絡(luò)合物。銀(i)鹽優(yōu)選地為ag(i)an。在這種情況下，有機(jī)配體存在于金(i)氯絡(luò)合物與銀(i)鹽的反應(yīng)中，或者是金(i)絡(luò)合物的一部分。通過該反應(yīng)，制備了期望的金(i)，即優(yōu)選地[au(i)ol]an。通過該反應(yīng)形成的agcl沉淀不會(huì)負(fù)面干擾制備式(i)的化合物的反應(yīng)。

因此，金(i)絡(luò)合物優(yōu)選地具有式[au(i)ol]an，其中ol代表有機(jī)配體，an代表單電荷陰離子，金(i)絡(luò)合物通過au(i)olcl和agan的反應(yīng)制備。

優(yōu)選的式[au(i)ol]an的au(i)絡(luò)合物選自

和[au(i)p6]an-ia，其中p6是式(p6)的有機(jī)配體，an-ia是式(an-1a)的陰離子。

金(i)絡(luò)合物通常在金(i)絡(luò)合物與式(ii)的化合物的摩爾比為1∶2-1∶10000、特別地1∶10-1∶3000、優(yōu)選地1∶25-1∶3000的情況下使用。

式(ii)的化合物與式(iii)的化合物的摩爾比優(yōu)選地在0.8-1.2之間，優(yōu)選地在0.9-1.1之間，更優(yōu)選地為1。

反應(yīng)優(yōu)選在常壓(即，1013mbar)下進(jìn)行。反應(yīng)溫度特別地介于10-50℃之間、優(yōu)選地15-30℃之間。

反應(yīng)通常在惰性溶劑(或惰性溶劑的混合物)中進(jìn)行。優(yōu)選地，溶劑(或溶劑的混合物)的ph值為7或小于7。優(yōu)選的溶劑是鹵化溶劑，特別是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或2，2，2-三氟乙醇；或甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己酮或丙酮。更優(yōu)選地，溶劑是二氯甲烷和1，2-二氯乙烷以及二氯甲烷與5體積％的2，2，2-三氟乙醇的混合物。

式(ii)的化合物與式(iii)的化合物的反應(yīng)產(chǎn)生式(i)的化合物。

取代基r⁵對應(yīng)于其起始產(chǎn)品中(即式(ii)和(iii)中)使用的取代基。

可能需要分離不期望的副產(chǎn)物。這種分離可以通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)(例如蒸餾或色譜法)容易地進(jìn)行。

期望的式(i)的產(chǎn)物以非常高的產(chǎn)率形成。

最優(yōu)選地，式(i)的化合物是式(i-a)的化合物

其中*指示手性中心。

式(i)的化合物可進(jìn)一步與式(v)的化合物反應(yīng)。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及制備式(v)的化合物的方法，

所述方法包括以下步驟：

a)將式(i)的化合物氧化成式(vi)的化合物，

然后

b)將式(vi)的化合物還原成式(vii)的化合物，

然后

c)使式(vii)的化合物酸閉環(huán)以產(chǎn)生式(v)的化合物。

殘基r⁵與已經(jīng)關(guān)于式(i)、(ii)和(iii)的化合物所述相同。

在步驟a)中，將式(i)的化合物氧化成式(vi)的化合物。優(yōu)選地，根據(jù)a.stocker，w.-d.woggon，a.rüttimann，helv.chim.acta1993，76，1729-1738所公開的程序，在乙醇中，使用雙水楊酰胺乙基鈷作為催化劑，利用空氣進(jìn)行氧化，所述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

在步驟b)中，將式(vi)的化合物還原成式(vii)的化合物。優(yōu)選地，根據(jù)k.sato，y.fujima，a.yamadabull.chem.soc.jap.1968，41，442-444所公開的方法，在水中利用連二亞硫酸鈉實(shí)現(xiàn)還原，所述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

最后，在步驟c)中，由式(vii)的化合物通過酸閉環(huán)形成式(v)的化合物。

wo2004/046126a1中公開了步驟c)的細(xì)節(jié)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。優(yōu)選的用于閉環(huán)的酸是磺酸，特別地分別為氟磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、三氟甲烷磺酸或苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。三氟甲烷磺酸和對甲苯磺酸是最優(yōu)選的酸。相對于式(vii)的化合物，用于酸閉環(huán)的酸的量優(yōu)選地為0.01-10摩爾％。閉環(huán)反應(yīng)的溫度通常在20-160℃之間、優(yōu)選地80-140℃之間。

對于本發(fā)明而言，重要的是實(shí)現(xiàn)式(vii-a)、(vii-b)、(vii-c)、(vii-d)或(vii-e)(均被式(vii)所涵蓋)的所有化合物均產(chǎn)生僅一種產(chǎn)物，即式(v)的化合物。

因此，這些異構(gòu)體的分離或式(i)、(ii)和(iii)的其前體的異構(gòu)體的分離是沒有必要的。這導(dǎo)致由式(ii)和(iii)起始化合物完全合成式(v)的化合物的總產(chǎn)率非常高。

當(dāng)使用具有式(iv-b)作為取代基r⁵的式(iii)的化合物時(shí)，得到的式(v)的化合物為β-生育三烯酚。

當(dāng)使用具有式(iv-a)作為取代基r⁵的式(iii)的化合物時(shí)，得到的式(v)的化合物為β-生育酚。

優(yōu)選地，通過這種方法形成式(v-a)的化合物

其中*指示手性中心。

優(yōu)選地，通過*表示的手性中心的構(gòu)型為r。特別地，優(yōu)選所有手性中心均處于r構(gòu)型。

式(vii)或(v-a)的化合物可被進(jìn)一步甲基化。

因此，在另一方面，本發(fā)明涉及制備式(v′)的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：

-通過上文所詳述的方法制備式(v)的化合物；

-甲基化化合物(v)以產(chǎn)生式(v′)的化合物

其中r⁵代表完全飽和的c5-25-烷基或包含至少一個(gè)碳碳雙鍵的c5-25-烷基；

且*代表手性異構(gòu)體的手性中心。

所述烷基化(連接到芳環(huán)上的h通過所述烷基化被連接到芳環(huán)上的甲基替代)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如從ep0769497a1或ep0735033a1或eur.j.org.chem.，2007，1176-1183中，所述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。因此，式(v)的化合物優(yōu)選地為羥甲基化的或氨基甲基化的或氯甲基化的。通過分別使用甲醛或甲醛源(例如，對甲醛)和hcl、水或甲醇或仲胺(hnr″2)，式(v)的羥甲基化或氨基甲基化或氯甲基化分別引入連接到芳環(huán)上的ch2oh或ch2cl或ch2nr″2(r″代表c1-8-烷基或兩個(gè)r″基團(tuán)共同形成二價(jià)基團(tuán)，例如c4-12-亞烷基或ch2ch2-o-ch2ch2基團(tuán))。催化氫化之后，將所述ch2oh或ch2cl或ch2nr″2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成甲基，由此獲得式(v′)的化合物。

us5,932,748中公開了另一種甲基化方法，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。通過這種使用混合氧化物水滑石催化劑的方法，獲得了完全甲基化(直接連接到芳環(huán)上的所有質(zhì)子均轉(zhuǎn)化成甲基)。

因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將β-生育酚轉(zhuǎn)化為α-生育酚。

此外，通過與保護(hù)劑反應(yīng)可以保護(hù)式(v)或(v′)的化合物的酚基，從而形成式(v-p)或(v′-p)的化合物，

其中r^2′代表與和芳環(huán)直接連接的氧原子連接的酚保護(hù)基團(tuán)。

酚保護(hù)基團(tuán)是保護(hù)酚基的基團(tuán)，其可以通過現(xiàn)有技術(shù)方法容易地去保護(hù)從而再次成為酚基。

酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成化學(xué)官能團(tuán)，其特別地選自酯、醚或縮醛?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法容易地除去保護(hù)基團(tuán)。

在酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成醚的情況下，取代基r^2′特別地是線性的或支化的c1-10-烷基或環(huán)烷基或芳烷基。優(yōu)選地，取代基r^2′是芐基或取代的芐基，特別優(yōu)選的是芐基。

在酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成酯的情況下，酯是有機(jī)酸或無機(jī)酸的酯。

如果酯是有機(jī)酸的酯，則有機(jī)酸可以是一元羧酸或多元羧酸，即具有兩個(gè)或更多個(gè)cooh基團(tuán)的酸。多元羧酸優(yōu)選地為丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、馬來酸或富馬酸。

優(yōu)選地，有機(jī)酸是一元羧酸。

因此，取代基r^2′優(yōu)選地為酰基。?；貏e地是c1-7-?；瑑?yōu)選地乙?；⑷阴；⒈；虮郊柞；蛉〈谋郊柞；?。

如果酯是無機(jī)酸的酯，則無機(jī)酸優(yōu)選地為硝酸或多元酸，即每個(gè)酸分子能夠提供多于一個(gè)質(zhì)子的酸，特別地選自磷酸、焦磷酸、亞磷酸、硫酸和亞硫酸。

在酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成縮醛的情況下，取代基r^2′優(yōu)選地是

其中n＝0或1。

因此，如此形成的縮醛優(yōu)選地為甲氧基甲基醚(mom-醚)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(mem-醚)或四氫吡喃基醚(thp-醚)。保護(hù)基團(tuán)可容易地通過酸去除。

通過式(v)或(v′)的化合物與保護(hù)劑的反應(yīng)引入保護(hù)基團(tuán)。

導(dǎo)致相應(yīng)的酚保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)劑，以及化學(xué)過程和該反應(yīng)的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。如果例如酚保護(hù)基團(tuán)與分子的其余部分形成酯，則合適的保護(hù)劑為例如酸、酸酐或酰基鹵。

在通過上述反應(yīng)與保護(hù)劑形成酯，且所述酯是有機(jī)多元羧酸或無機(jī)多元酸的酯的情況下，不需要所有的酸基都被酯化以滿足本文意義上的受保護(hù)。優(yōu)選的無機(jī)多元酸的酯是磷酸酯。

優(yōu)選地，保護(hù)基團(tuán)r^2’為苯甲?；騝1-4-酰基，特別是乙?；蛉阴；?。其中r^2’代表?；⑻貏e地乙?；姆肿涌梢杂上鄳?yīng)的未保護(hù)分子通過酯化容易地制備，酚類化合物可以由相應(yīng)的酯通過酯水解獲得。

優(yōu)選地選擇酚保護(hù)基團(tuán)以使得其在人或動(dòng)物體內(nèi)、特別地在胃中裂解。

由于式(iii)、(iii′)和(iii-a)的化合物分別是制備上文所詳述的式(i)或(v)或(v′)的化合物的重要中間體，因此本發(fā)明的其它方面分別是式(iii′)或式(iii-a)的化合物

其中*代表手性中心；

r⁰代表h或sir′3，其中r′彼此獨(dú)立地代表線性的或支化的c2-8-烷基或c6-12-芳基；

r^5′代表完全飽和的c5-25-烷基；

且其中虛線指示位于三個(gè)指示位置之一的雙鍵；

并且其中波浪線代表與碳碳雙鍵連接時(shí)處于z構(gòu)型或e構(gòu)型的碳碳鍵。

特別地，r⁰代表si(ch3)3或si(ch(ch3)2)3(＝si(ipr)3或si(c6h5)3(＝si(ph)3)或sich3(c6h5)2或si(ch3)2c6h5。

特別地，r⁰是si(ch3)3或si(ch2ch3)3(＝siet3)或si(ch(ch3)2)3(＝si(ipr)3)或si(c6h5)3(＝si(ph)3)或sich3(c6h5)2或si(ch3)2c6h5或si(ch3)2(c(ch3)3)。

優(yōu)選地地，r⁰代表h。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及上述式(iii)的特定化合物，

其中r⁵具有式(iv)

前提條件是：所述具有虛線的雙鍵中的至少一個(gè)代表碳碳單鍵。

特別地，這類化合物選自5，9，13，17-四甲基十八碳-4，16-二烯-1-炔、5，9，13，17-四甲基十八碳-4，12，16-三烯-1-炔、5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，16-三烯-1-炔、5，9，13，17-四甲基十八碳-4，12-二烯-1-炔、5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，12-三烯-1-炔、5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8-二烯-1-炔、5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，16-三烯-1-炔和5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，12-三烯-1-炔。

更特別地，這類特定的式(iii)的化合物選自(e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，16-二烯-1-炔、(4e，12e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，12，16-三烯-1-炔、(4e，8e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，16-三烯-1-炔、(4e，12e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，12-二烯-1-炔、(4e，8e，12e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，12-三烯-1-炔、(4e，8e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8-二烯-1-炔、(4e，8e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，16-三烯-1-炔、(4e，8e，12e)-5，9，13，17-四甲基十八碳-4，8，12-三烯-]-炔。

實(shí)施例

一般

溶劑購自fluka。所有溶劑和其它化學(xué)品都不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。所有反應(yīng)均在氬氣中進(jìn)行。使用gc監(jiān)測反應(yīng)。通過gc(面積％)、hplc，利用外標(biāo)和定量nmr分析粗產(chǎn)物。

氣相色譜法

在agilenthp-6850系列系統(tǒng)上進(jìn)行g(shù)c分析。在hp-1甲基硅氧烷(30m×0.32mm，0.25μm)柱上利用以下溫度程序?qū)崿F(xiàn)分離：50℃(0min)-＞10°/min-＞300℃(5min)。將樣品溶解在乙酸乙酯(5mg，1ml)中，并以50∶1的分流比注入1μl。

gc-ms

在hewlett-packardhp-6890，msd-5973系列系統(tǒng)上進(jìn)行g(shù)c-ms分析。在hp-5ms(30mx250μm，0.25μm)柱上利用以下溫度程序?qū)崿F(xiàn)分離：70℃(0min)→(10℃/min)→315℃(15min)。

通過電子電離生成質(zhì)譜。

ir

在perkinelmerspectrumoneft-ir光譜儀上，在4000-600cm^-1的范圍內(nèi)，以4cm^-1的分辨率，使用16次積累，生成ir光譜。

nmr

在配備有5mmbbobb-1h探頭的brukeravance300光譜儀上記錄nmr譜，針對¹h在300mhz下操作，針對¹³c在75.5mhz下操作。在cdcl3中記錄頻譜，并以殘余氯仿(7.26ppmchcl3；77.0ppmchcl3)作為參比。

合成(4-溴丁-1-炔-1-基)三異丙基硅烷

設(shè)備：200ml四頸燒瓶、固體co2(-75℃)、冰浴(0℃)、50ml滴液漏斗、氬氣鼓泡器、溫度計(jì)、磁力攪拌器。

將設(shè)備小心地干燥并用氬氣沖洗。在氬氣中，將2.0g4-溴丁-1-炔(14.6mmol)溶解在45ml干thf中。使用固體co2將溶液冷卻至-75℃。經(jīng)5分鐘逐滴加入在己烷中的n-丁基鋰(10.9ml在己烷中的1.6m溶液，相當(dāng)于17.5mmol，1.2當(dāng)量)。溶液的溫度升至-30℃。攪拌混合物15分鐘。然后逐滴加入在6ml干thf中的3.2g氯代三異丙基硅烷(16.1mmol，1.1當(dāng)量)。允許混合物升溫至0℃。通過tlc(庚烷/甲基叔丁基醚(mtbe)＝20/1v/v)監(jiān)測轉(zhuǎn)化率。1小時(shí)后，硅烷化反應(yīng)完成，用50ml10％的nh4cl水溶液小心淬滅反應(yīng)混合物。水相顯示ph4。用脫鹽水洗滌有機(jī)層兩次，每次50ml。用二乙醚萃取含水層兩次，每次50ml。將合并的有機(jī)相通過na2so4干燥，然后過濾并在20℃浴溫度和15mbar下濃縮1小時(shí)。

得到了4.02g呈黃色油形式的粗制(4-溴丁-1-炔-1-基)三異丙基硅烷，純度為86％(gc-ms)。

表征：

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ＝3.45(t，j＝7.3hz，2h)，2.81(t，j＝7.3hz，2h)，1.12-1.00(m，21h)。

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ＝104.87，83.08，29.73，24.37，18.59，11.22。

合成溴三苯基(4-(三異丙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)正膦(phosphorane)

設(shè)備：100ml四頸圓底燒瓶、隔片、回流冷凝器、注射泵、磁力攪拌器、氬氣供應(yīng)。

在氬氣中使用熱槍干燥玻璃器皿，然后在真空中冷卻至23℃并用氬氣沖洗。之后向燒瓶中加入12.23g三苯基膦(46.6mmol)，并在25ml甲苯中稀釋，從而得到了無色溶液。使用注射泵經(jīng)2小時(shí)添加16.58g(4-溴丁-1-炔-1-基)三異丙基硅烷(42.4mmol)。添加略微放熱，溶液的顏色變成黃色。然后利用油浴(135℃)將溶液加熱至回流過夜。15小時(shí)后，鏻鹽沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻至23℃。然后通過g3濾器過濾懸浮物。用正戊烷代替甲苯。用戊烷沖洗剩余物。在40℃和20mbar下干燥之后，得到了20.13g粗制溴三苯基(4-(三異丙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)正膦(白色晶體)，純度為77％(產(chǎn)率為66％)。

合成三異丙基(5，9，13，17-四甲基十八烷-4-烯-1-炔-1-基)硅烷

設(shè)備：350ml四頸圓底燒瓶、25ml滴液漏斗、磁力攪拌器、氬氣供應(yīng)、溫度計(jì)、冰浴。

如上所述干燥玻璃器皿。然后向燒瓶中加入20g溴三苯基(4-(三異丙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)正膦(27.9mmol)和200ml干thf，從而得到了白色懸浮物。將懸浮物冷卻至5℃。

使用滴液漏斗經(jīng)35分鐘加入在己烷中的正丁基鋰(17.45ml，1.6摩爾，27.9mmol)。在添加結(jié)束時(shí)，溶液立即變成橙色，最終變成深紅色。攪拌溶液5分鐘。

經(jīng)5分鐘加入6，10，14-三甲基十五烷-2-酮(7.50g，27.9mmol)。內(nèi)部溫度升至11℃。在5℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。最后允許紅褐色懸浮物升溫至室溫，然后攪拌另外1小時(shí)。之后用250ml冰水淬滅反應(yīng)混合物。隨后用庚烷萃取含水層三次，每次250ml，然后用250ml10％的nacl水溶液洗滌合并的有機(jī)層。將有機(jī)層通過na2so4干燥，然后過濾并在40℃和20mbar下濃縮。獲得了20.61g呈棕色油與白色晶體的混合物形式的粗產(chǎn)物。然后將該混合物懸浮于200ml正己烷中，在冷凍器中冷卻過夜至-20℃。通過g3濾器過濾白色晶體，在40℃和20mbar下濃縮濾液。

得到了20.06g呈棕色油形式的粗制三異丙基(5，9，13，17-四甲基十八烷-4-烯-1-炔-1-基)硅烷，純度為47％(產(chǎn)率為76％)。

表征：

¹hnmr(300mhz)：δ＝0.83(s，3h，ch3)；0.86(s，6h，ch3)；0.88(s，3h，ch3)；1.05(s，18h，tips-ch3)1.07(s，3h，ch3)；1.08(s，3h，ch-si)；)；0.99-1.15(m，16h，ch2)，1.20-1.41(m，3h，ch)，1.69(d，2h，j＝1.3hz，ch)；2.95(dd，2h，j＝6.8，1.1hz，ch2)；5.20(t，j＝6.78hz，1h，ch)。

¹³cnmr(75mhz)以ppm為單位的δ：δ＝11.3；11.4；18.5；18.7；18.8；；22.7；22.74；24.5；24.8；28.0；32.8；32.81；37.3；37.4；39.4；39.7；79.4；107.9；118.9；119.5；137.7。

合成5，9，13，17-四甲基十八烷-4-烯-1-炔

設(shè)備：250ml圓底燒瓶、磁力攪拌器、滴液漏斗。

向燒瓶中加入9.9g三異丙基(5，9，13，17-四甲基十八烷-4-烯-1-炔-1-基)硅烷(21.5mmol)、100mlthf和0.8ml脫鹽水，從而得到了無色溶液。將溶液冷卻至2℃。在25分鐘期間，加入9.2g四丁基氟化銨水合物在36mlthf中的溶液。攪拌混合物過夜。用200ml10％的nahco3淬滅反應(yīng)混合物，然后用mtbe萃取水相三次，每次200ml。將合并的有機(jī)層用200ml10％的nacl水溶液洗滌。將合并的有機(jī)層通過na2so4干燥，然后過濾并在40℃和20mbara下干燥。

獲得了9.72g呈淺棕色油形式的粗產(chǎn)物，純度為60％(gc-ms總離子計(jì)數(shù))。通過柱色譜法、使用戊烷作為洗脫液來純化產(chǎn)物，得到了4.31g5，9，13，17-四甲基十八烷-4-烯-1-炔(產(chǎn)率為61％，純度為93％q-nmr)。

表征：

¹hnmr(300mhz)：δ＝0.84(d，3h，j＝2.3hz，ch3)，0.85-0.87(m，6h，)，0.88(s，3h，ch3)，1.04-1.42(m，18h，ch，ch2)，1.48-1.55(m，1h，ch2)，1.62(s，1h，ch2)，1.71(d，2h，j＝1.1hz，m05)，1.91-2.05(m，2h，ch2)，2.85-2.94(m，2h，ch2)，5.16-5.24(m，1h，ch)。

¹³cnmr(cdcl3，75mhz)：δ＝138.5，138.3(e+z)，118.6，118.0(e+z)，83.6，67.6，67.6，39.7，39.4，37.4，37.3，37.0，36.9，36.8，36.7，32.8，32.7，32.7，32.1，28.0，25.2，24.8，24.5，23.3，22.8，22.7，19.8，19.7，19.7，17.5，17.4，16.0ppm.gc-ms：m+454.4；411.3；205.1；157.1；135.0；109.1；69.0；41.0。

ir(cm^-1)：3314，2952；2925；2120；1667。

合成3，6-二甲基-2-(3，7，11，15-四甲基十六烷-2-烯-1-基)苯酚

設(shè)備：手套箱、10ml小瓶、磁力攪拌器、加熱裝置。

在小瓶中放置0.027gagsbf6(0.08mmol)、0.047gcyjohnphosaucl(0.08mmol)、0.429ml2，5-二甲基呋喃(4mmol)和1.218g5，9，13，17-四甲基十八烷-4-烯-1-炔(4mmol)。加入二氯甲烷(4ml)，從而得到了深紫色混合物。在60℃下攪拌混合物94小時(shí)。

通過硅藻土過濾懸浮物，用ch2cl2洗滌過濾器。

在40℃下濃縮濾液，產(chǎn)生了1.6g深棕色油。利用柱色譜法(戊烷/mtbe)進(jìn)行純化，得到了0.69g期望的3，6-二甲基-2-(3，7，11，15-四甲基十六烷-2-烯-1-基)苯酚(所有8種立體異構(gòu)體的總和，產(chǎn)率為20％)。

表征：

¹hnmr(cdcl3，300mhz)：δ＝6.88(d，j＝7.3hz，1h)，6.66(d，j＝7.5hz，1h)，5.33+5.16(2t，j＝6.78hz，j＝7.16hz，e+z1h)，5.11(d，j＝3.8hz，1h)，3.37+3.12(2d，j＝7.16+6.78hz，e+z，2h)，2.27(s，3h)，2.14(s，3h)，1.99(t，j＝7.5hz，2h)，1.74+1.73(2t，j＝4.14hz，e+z，2h)，1.48-1.57(m，4h)，1.03-1.41(m，16h)，0.88(d，j＝6.22hz，6h)，0.86(d，j＝6.22hz，6h)。

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ＝139.99+138.91(e+z)，128.12，122.01，121.9；116.11，43.23，39.41，37.42，37.33，36.95，32.82，32.75，32.34，29.47，28.01，25.75，25.24，24.84，24.49，23.46，22.75，22.65，19.90，19.78，19.71，15.83。

ir(cm^-1)：3481；2951，2924，2866，1582，1492，1462。

hrms：發(fā)現(xiàn)m＝400.3693，c28h28o。計(jì)算的m＝400.37。

合成2，5-二甲基-3-(3，7，11，15-四機(jī)基十六碳-1-烯-1-基)醌

設(shè)備：10ml二頸圓形燒瓶、磁力攪拌器、溫度計(jì)。

將起始材料3，6-二甲基-2-(3，7，11，15-四甲基十六烷-2-烯-1-基)苯酚(0.2g，0.299mmol)溶解在乙醇(3ml)中，并將溶液冷卻至10℃。加入催化劑雙水楊酰胺乙基鈷(19.6mg，0.12mmol，0.24當(dāng)量)和另外3ml乙醇。在23℃下，使氣流流經(jīng)溶液持續(xù)20小時(shí)，得到了深棕色反應(yīng)混合物。

在40℃和20mbar下蒸發(fā)溶劑，得到了0.14g棕色油，其含有一些小的深色顆粒。為了純化，將粗產(chǎn)物在戊烷中稀釋并進(jìn)行色譜分析(洗脫劑為100％戊烷)。得到了33mg呈黃色油形式的2，5-二甲基-3-(3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)醌。

表征：

¹hnmr(cdcl3，300mhz)：δ＝6.55(d，j＝1.5hz，1h)；4.94(2t，j＝6.9，8.1；e+z，1h)；3.21(d，j＝7hz，2h)；2.04(d，j＝1.5hz，3h)；2.02(s，3h)；2.0-1.84(m，3h)；1.71-1.75(m；2h)；1.65-1.68(m，2h)；1.46-1.55(m，4h)；1.4-1.0(m)；0.88(d，j＝6.6hz，6h)；0.85(d，j＝8.1hz，6h)。

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ＝145.37，140.58，138.21，133.03，119.45，40.04，39.41，37.42，37.33，37.16，37.07，32.81，32.31，29.73，28.01，25.42，24.84，24.50，23.42，22.75，22.66，19.72，16.25，15.96，11.92。

合成2，5-二甲基-3-(3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)氫醌

設(shè)備：10ml二頸圓形燒瓶、磁力攪拌器、隔片、注射器、遮光罩。

在氬氣氣氛中，將起始材料2，5-二甲基-3-(3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)氫醌(0.033g，0.08mmol)溶解在thf(0.4ml)中，并用黑色毛巾遮光。經(jīng)30分鐘，向所得黃色溶液中加入連二亞硫酸鈉(0.039g)的水溶液(0.2ml)(通過注射器逐滴加入)。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后除去thf。根據(jù)tlc，反應(yīng)仍然不完全。加入另外的連二亞硫酸鈉溶液(0.039g在0.2ml水中)并攪拌過夜。為了后處理，用二氯甲烷萃取反應(yīng)物三次，每次1ml。用水洗滌合并的有機(jī)相三次，每次1ml。將有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓濃縮(40℃，10mbar)。得到了27mg呈淺黃色固體形式的2，5-二甲基-3-(3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)氫醌。其在以下反應(yīng)步驟中被立即轉(zhuǎn)化。

合成β-生育酚

設(shè)備：10ml圓形燒瓶、磁力攪拌器、回流冷凝器、氬氣供應(yīng)。

在氬氣中，在23℃下，向燒瓶中加入27mg2，5-二甲基-3-(3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)氫醌(0.065mmol)、1ml碳酸亞乙酯和1ml正庚烷，得到了淺黃色雙相混合物。在劇烈攪拌條件下，加入一滴硫酸。將混合物加熱至120℃并回流3小時(shí)。

三小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。獲得三種相：一種固相和兩種液相。用庚烷(4ml)稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，并用4ml庚烷洗滌碳酸亞乙酯層。將合并的庚烷層在20mbar下減壓濃縮，得到了29mg棕色油。通過nmr、gc-ms和lc-ms分析粗產(chǎn)物。頻譜和色譜圖顯示出與市售β-生育酚的分析結(jié)果相同。