本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類新的喹啉類衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物，及其作為抗結(jié)核藥物的用途。

背景技術(shù)：

結(jié)核病是一種對(duì)人類健康及生命構(gòu)成嚴(yán)重的威脅的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部形成肺結(jié)核最為常見(jiàn)。在過(guò)去的30年里，結(jié)核病在工業(yè)化國(guó)家已得到很好的控制，但目前結(jié)核病仍然是僅次于艾滋病的第二大傳染性疾病。近10年來(lái)，由于多藥耐藥結(jié)核菌株以及艾滋病伴發(fā)結(jié)核感染的流行促使抗結(jié)核研究重新引起人類重視。2012年，世界范圍內(nèi)新增860萬(wàn)結(jié)核病例，其中13％同時(shí)攜帶艾滋病毒，新增病例中約有45萬(wàn)為多藥耐藥肺結(jié)核，130萬(wàn)結(jié)核患者死亡，其中17萬(wàn)多藥耐藥結(jié)核患者死亡。更為重要的是，世界上約三分之一的人口為結(jié)核隱性感染者，免疫功能不全的個(gè)體，如艾滋病、糖尿病、和接受抗腫瘤壞死因子(抗-TNF)治療患者則容易轉(zhuǎn)為活動(dòng)性結(jié)核。約5％的結(jié)核隱性感染者會(huì)發(fā)展為結(jié)核病。這種疾病嚴(yán)重危害發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的貧窮人口。我國(guó)是全球結(jié)核病流行最嚴(yán)重的國(guó)家之一，據(jù)2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查估計(jì)我國(guó)有活動(dòng)性肺結(jié)核600余萬(wàn)，發(fā)病人數(shù)129萬(wàn)，占全球發(fā)病人數(shù)的15％，每年約有13萬(wàn)人死于結(jié)核。

對(duì)于結(jié)核病的治療臨床上主要采取“短程督導(dǎo)化療(DOTS,DIRECTLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE)”，對(duì)敏感結(jié)核病多采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一線藥物聯(lián)合給藥即可治愈。然而，現(xiàn)今用于臨床的一線抗結(jié)核藥物已經(jīng)有大約50年的歷史。

對(duì)多藥耐藥結(jié)核的治療則主要采取療效低、毒性較大的二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合給藥，治療過(guò)程長(zhǎng)(18-24個(gè)月)，且效果不理想，約30％的多藥耐藥結(jié)核患者面臨治療失敗。因此，研究開(kāi)發(fā)高效低毒療程短的新型抗結(jié)核藥物是十分必要的。艾滋病伴發(fā)結(jié)核感染是另一個(gè)令人關(guān)注的重大問(wèn)題。結(jié)核病是最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染病原，而艾滋病患者感染結(jié)核的可能性是正常人的30倍。結(jié)核菌與艾滋病病毒雙重感染的致死性高，蔓延速度極快，可在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)危及生命。而艾滋病合并結(jié)核病的治療非常復(fù)雜。主要表現(xiàn)在：1)兩種疾病聯(lián)合治療使患者的藥物負(fù)擔(dān)增加，降低治療的依從性；2)抗病毒藥物與抗結(jié)核藥物存在著相互作用，降低抗逆轉(zhuǎn)錄藥物的血藥濃度。如利福平(RIF)與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs) 或蛋白酶抑制劑(PIs)之間的相互作用，使后者的有效血藥濃度降低；3)抗病毒和抗結(jié)核治療均需長(zhǎng)期用藥，聯(lián)合治療，增加藥物的不良反應(yīng)，且重疊的毒副作用增加了用藥安全隱患。

楊森制藥在世界專利(WO2004/011436、WO2007/014885)中報(bào)道了一系列喹啉衍生物的抗結(jié)核與抗菌活性，其中的代表，TMC207，已于2012年底通過(guò)FDA的加速審批程序上市。WO2009/091324亦報(bào)道了一些具有抗結(jié)核與抗菌活性的喹啉衍生物。目前，已有很多具有抗結(jié)核活性喹啉衍生物在文獻(xiàn)中被報(bào)道，但所有上述報(bào)道的衍生物均不同于本發(fā)明中所涉及的衍生物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，含有該類化合物的藥物組合物、以及其在制備預(yù)防和/或治療細(xì)菌、結(jié)核藥物中的應(yīng)用。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的一方面是提供如通式I所示的結(jié)構(gòu)通式(I)所示的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽

其中

R₁、R₂獨(dú)立地選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₁和R₂不同時(shí)為氫；

n、p分別獨(dú)立地選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)，X選自N、O、S；當(dāng)n、p為0時(shí)，R₁和R₂可成四元、五元、六元取代或未取代的雜環(huán)，其中，取代基選自鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自0；當(dāng)R2選自氫時(shí)，p選自0；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

在C環(huán)的3位或4位，即在C環(huán)喹啉取代的間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基；

Z選自C和N，當(dāng)Z為N時(shí)，可以在C環(huán)的2位或3位或4位或5位或6位，且與不在同一位置。

其中優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA)所示：

其中

R₁、R₂獨(dú)立地選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₁和R₂不同時(shí)為氫；

n、p分別獨(dú)立地選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)，X選自N、O、S；當(dāng)n、p為0時(shí)，R₁和R₂可成四元、五元、六元取代或未取代的雜環(huán)，其中，取代基選自鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自0；當(dāng)R2選自氫時(shí)，p選自0；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

在C環(huán)的3位或4位，即在C環(huán)喹啉取代的間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、 C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基；

Z選自C和N，當(dāng)Z為N時(shí)，可以在C環(huán)的2位或3位或4位或5位或6位，且與不在同一位置。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1)所示：

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

在C環(huán)的3位或4位，即在C環(huán)喹啉取代的間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1a)所示：

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1a-1)所示：

其中

R₁選自取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫。

優(yōu)選的的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1a-2)所示：

其中

R₁選自取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同時(shí)為氫。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1a-3)所示：

其中

R₁選自取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆和R₇可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1a-4)所示：

其中

R₁選自取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆和R₇可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1b)所示：

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺 C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-1b-1)所示

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)， 其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-2)所示：

其中

R₁選自氫、取代的苯環(huán)和萘環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲氨基或二甲氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3位(在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位)；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基，R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的雜環(huán)，其中，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷 硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-3)所示：

其中

R₁、R₂獨(dú)立地選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₁和R₂不同時(shí)為氫；

n、p分別獨(dú)立地選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)，X選自N、O、S；當(dāng)n、p為0時(shí)，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的雜環(huán)，其中，取代基選自鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自0；當(dāng)R2選自氫時(shí)，p選自0；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-3a)所示：

其中，

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基 選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，如通式(IA-3b)所示：

其中，

R₁和R₂可成四元、五元、六元取代或未取代的的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)， 其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IB)所示：

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

在C環(huán)的3位或4位，即在C環(huán)喹啉取代的間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IB-1)所示：

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IB-1a)所示

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IB-1b)所示

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IB-1c)所示

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆和R₇可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IB-1d)所示

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆和R₇可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IB-2)所示

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基 選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(IC)所示：

其中

R₁選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

n選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自1、2、3、4、5、6的整數(shù)；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物如通式(ID)所示：

其中

R₁、R₂獨(dú)立地選自氫、取代的C6-C10的芳環(huán)、取代的五元或六元芳雜環(huán)、取代的五元六元含1、2、3個(gè)N、O、S雜原子的脂肪雜環(huán)、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-雙烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₁和R₂不同時(shí)為氫；

n、p分別獨(dú)立地選自0、1、2、3、4、5、6的整數(shù)，X選自N、O、S；當(dāng)n、p為0時(shí)，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的雜環(huán)，其中，取代基選自鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；

當(dāng)R1選自氫時(shí)，n選自0；當(dāng)R2選自氫時(shí)，p選自0；

R₃選自氫、鹵素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

R₄選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；

R₅選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基， R₅在C環(huán)的2、3、5位，即在C環(huán)喹啉取代的鄰位、間位或?qū)ξ唬?/p>

m選自0、1、2、3、4，Y選自N；

R₆、R₇分別獨(dú)立地選自氫、取代的C1-6烷基、取代的C5-15環(huán)烷基，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R₆和R₇不同時(shí)為氫；

R₆和R₇也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中，雜原子選自N、O、S，取代基選自氫、苯基、鹵素、硝基、氨基、羥基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。

最優(yōu)選的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，化合物選自：

本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供第一方面化合物的制備方法。

本發(fā)明化合物的制備方法記載于下列方案A與方案B的步驟中，如下：

方案A：

步驟1為碘代反應(yīng)，式Ⅱ化合物可以通過(guò)式I化合物與N-碘代丁二酰亞胺在任何合適溶劑中(例如醋酸，水)反應(yīng)制得。

步驟2為氧化反應(yīng)，式Ⅲ化合物可通過(guò)式Ⅱ化合物與氧化劑在任何合適溶劑中(例如四氫呋喃，三氯甲烷)反應(yīng)制備。反應(yīng)所需氧化劑包括：間氯過(guò)氧化苯甲酸，過(guò)乙酸，雙氧水等。

步驟3為氯代反應(yīng)，式Ⅳ化合物可以通過(guò)式Ⅲ化合物與相應(yīng)的氯代試劑如三氯氧磷，磺酰氯在任何合適溶劑中(例如二氯甲烷，三氯甲烷)回流反應(yīng)制得。

步驟4為鈴木反應(yīng)，式Ⅴ化合物可以通過(guò)式Ⅳ化合物與相應(yīng)的有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯在金屬催化劑作用下在任何合適溶劑或混合溶劑中(例如甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)等)反應(yīng)制得。反應(yīng)溫度保持在60-160℃之間，優(yōu)選80-120℃。反應(yīng)所需金屬催化劑包括：PdCl₂(PPh₃)₂，Pd(PPh₃)₄，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等。

步驟5為親核取代反應(yīng)，式Ⅵ化合物可以通過(guò)式Ⅴ化合物與相應(yīng)的醇，酚，硫醇，硫酚，胺在堿催化劑作用下任何合適溶劑中(例如N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲亞砜等)反應(yīng)制得。反應(yīng)溫度保持在20-160℃之間。反應(yīng)所需堿包括：K₂CO₃，Cs₂CO₃，NaH，Na₂CO₃。

方案B：

步驟1為親核取代反應(yīng)，式Ⅶ化合物可以通過(guò)式Ⅳ化合物與相應(yīng)的醇，酚，硫醇，硫酚，胺在堿催化劑作用下任何合適溶劑中(例如N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲亞砜等)反應(yīng)制得。反應(yīng)溫度保持在20-160℃之間。反應(yīng)所需堿包括：K₂CO₃，Cs₂CO₃，NaH，Na₂CO₃。

步驟2為鈴木反應(yīng)，式Ⅵ化合物可以通過(guò)式Ⅶ化合物與相應(yīng)的有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯在金屬催化劑作用下在任何合適溶劑獲混合溶劑中(例如甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，水等)反應(yīng)制得。反應(yīng)溫度保持在60-160℃之間，優(yōu)選80-120℃。反應(yīng)所需金屬催化劑包括：PdCl₂(PPh₃)₂，Pd(PPh₃)₄，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等。

本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供以本發(fā)明第一方面化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。

本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為 腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。

為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。

還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。

為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。

此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。

為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。

本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。

本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。

本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供本發(fā)明第一方面化合物和第三方面藥物組合物在制備抗菌、抗結(jié)核藥物中的應(yīng)用。

有益技術(shù)效果：

本發(fā)明所涉及的化合物具有顯著的抗結(jié)核活性。并且對(duì)多藥耐藥結(jié)核桿菌具有顯著的活性。

化合物的抗耐藥菌活性

a均為耐藥菌株

本發(fā)明所涉及的化合物不含有手性中心，因此不涉及對(duì)映體的拆分，不對(duì)稱合成等，具有合成路線短的特點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(1)的制備

(1-1)中間體3-碘-6-溴喹啉的制備

將6-溴喹啉(5.00g,24.03mmol)溶于40mL醋酸中，分批加入N-碘代丁二酰亞胺(5.95g,26.44mmol)，80℃下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，加入水150mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析(石油醚/乙酸乙酯4:1)，得黃色固體3.80g，收率：47.37％。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H).m/z[M+H]⁺：333.8715.

(1-2)中間體N-氧代-6-溴-3-碘喹啉的制備

將6-溴-3-碘喹啉(3.40g,10.21mmol)溶于40mL氯仿中，分批加入3-氯過(guò)氧化苯甲酸(2.11g,12.26mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，加入100mL飽和NaHCO₃，攪拌30分鐘后加入2N氫氧化鈉水溶液20mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，得白色固體3.30g，收率92.65％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.73(s,1H),8.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H).m/z[M+H]⁺:349.8666.

(1-3)中間體2-氯-6-溴-3-碘喹啉的制備

將N-氧代-6-溴-3-碘喹啉(300mg,0.86mmol)溶于3mL氯仿中，加入三氯氧磷(0.2mL,2.18mmol)，70℃下回流反應(yīng)3小時(shí)，加入水10mL，飽和NaHCO₃調(diào)PH至8，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析(石油醚/乙酸乙酯8:1)，得白色固體230mg，收率72.90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H).m/z[M+H]⁺: 367.8326.

(1-4)中間體2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉的制備

將2-氯-6-溴-3-碘喹啉(200mg,0.55mmol)溶于5mL干燥四氫呋喃中，加入1-萘甲醇(100mg,0.63mmol)，氫鈉(60mg,2.18mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，旋干，95％乙醇洗滌，得白色固體230mg，收率86.30％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.86(s,1H),8.22–8.08(m,2H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.72(m,3H),7.65–7.47(m,3H),5.97(s,2H).m/z[M+H]⁺:491.9335.

(1-5)3-((4-N,N-二甲胺基甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(1)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(65mg,0.62mmol)的1mL水溶液，4-(二甲基氨基甲基)硼酸鹽酸鹽(53mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黃色油狀物91mg，收率87.35％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.62–7.53(m,3H),7.54(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.07(s,2H),3.38(s,2H),2.17(s,6H).m/z[M+H]⁺:497.1223.

實(shí)施例2

3-((4-N-甲基哌嗪)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(2)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(N-甲基哌嗪)苯硼酸(55mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黃色固體89mg，收率78.90％。m.p.:134-135℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.63–7.59(m,1H),7.59–7.53(m,3H),7.49(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),6.09(s,2H),3.24–3.15(m,4H),2.50–2.41(m,4H),2.24(s,3H).m/z[M+H]⁺:538.1482.

實(shí)施例3

3-(4-(嗎啉-1-甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(3)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(150mg,0.31mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(18mg,0.02mmol)，碳酸鈉(97mg,0.92mmol)的2mL水溶液，4-(4-嗎啉-1-甲基)苯硼酸(81mg,0.26mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黃色固體122mg，收率76.15％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝6.5Hz,1H),7.61–7.56(m,3H),7.56–7.52(m,1H),7.45(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),6.06(s,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(s,2H),2.36(br.s,4H).m/z[M+H]⁺:539.1293.

實(shí)施例4

3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(4)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯硼酸(56mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黃色固體92mg，收率79.48％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.67–7.51(m,4H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,2H),6.08(s,2H),3.46(s,2H),2.44–2.34(m,8H),2.18(s,3H).m/z[M+H]⁺:552.1653.

實(shí)施例5

3-((4-二甲氨基乙基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(5)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯硼酸(56mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體92mg，收率85.54％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝6.9Hz,1H),7.64–7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.61–7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),6.09(s,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.47(t,J＝7.8Hz,2H),2.20(s,6H).m/z[M+H]⁺:513.1367.

實(shí)施例6

3-((4-二乙氨基乙基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(6)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯硼酸(56mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黃色固體92mg，收率79.48％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.59–7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.09(s,2H),2.78–2.70(m,2H),2.70–2.62(m,2H),2.56(q,J＝6.9Hz,4H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H).m/z[M+H]⁺:541.1675.

實(shí)施例7

3-(4-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基))苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(7)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)苯硼酸頻那醇酯(73mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體94mg，收率85.41％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.28(s,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.83–7.79(m,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.01(s,2H),3.66(s,2H),2.96(s,3H),2.80(s,3H).m/z[M+H]⁺:527.1153.

實(shí)施例8

3-(4-(((2-二甲氨基乙基)氨基)甲基))苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(8)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次 加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(((2-二甲氨基乙基)氨基)甲基)苯硼酸(55mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黃色固體82mg，收率72.44％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.67–7.51(m,4H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.07(s,2H),3.77(s,2H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.39(t,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,6H).m/z[M+H]⁺:542.1635.

實(shí)施例9

3-(4-(金剛烷-1-氨甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(9)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(金剛烷-1-氨甲基)苯基硼酸頻哪醇酯(92mg,0.25mmol)，90℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體62mg，收率49.03％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),6.08(s,2H),3.74(s,2H),1.92–1.45(m,15H).m/z[M+H]⁺:605.1992.

實(shí)施例10

3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(10)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-(吡咯烷-1-基)苯基)硼酸(48mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得黃色固體99mg，收率92.78％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.19–8.02(m,2H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝6.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.60–7.39(m,4H),6.51(d,J＝8.7Hz,2H),6.09(s,2H),3.25(t,J＝6.4Hz,4H),2.06–1.95(m,4H).m/z[M+H]⁺:509.1173

實(shí)施例11

3-(4-((4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(11)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.20mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(12mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-((4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(65mg,0.23mmol)，90℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/三乙胺60:1)，得黃色油狀物79mg，收率63.67％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.66–7.50(m,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),6.08(s,2H),3.45(s,2H),2.63–2.27(m,12H),2.16(s,6H).m/z[M+H]⁺:611.2185.

實(shí)施例12

3-(4-((4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(12)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次 加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸頻哪醇酯(71mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇30:1)，得棕色固體25mg，收率22.93％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.25-8.18(m,2H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.68–7.60(m,3H),7.60–7.52(m,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.94(s,1H),6.07(s,2H),5.25(s,2H).m/z[M+H]⁺:522.0997.

實(shí)施例13

3-((4-芐基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(13)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(13mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-((4-芐基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(78mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體72mg，收率54.66％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.63–7.57(m,3H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.27(m,6H),7.23(t,J＝6.8Hz,1H),6.07(s,2H),3.47(s,2H),3.46(s,2H),2.41(br.s,8H).m/z[M+H]⁺:630.1937.

實(shí)施例14

1-(4-(6-溴-2-(1-萘甲氧基)喹啉-3-基)苯基)-N,N,N-三甲基甲基碘化銨(14)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(50mg,0.1mmol)溶于3mL丙酮中，加入碘甲烷(50mg,0.35mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，產(chǎn)生白色固體，過(guò)濾，得白色粗品，柱層析(二氯甲烷/甲醇18:1)，得白色固體51mg，收率79.93％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.53–7.43(m,3H),6.02(s,2H),4.49(s,2H),2.99(s,9H).m/z[M+H]⁺:511.1394.

實(shí)施例15

3-(4-二甲氨基甲基-3-氟苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(15)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-二甲氨基甲基-3-氟苯基硼酸頻那醇酯(70mg,0.25mmol)，90℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體72mg，收率66.69％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.30–8.21(m,2H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(t,J＝6.9Hz,1H),7.55(t,J＝6.9Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),7.43–7.34(m,2H),6.10(s,2H),3.44(s,2H),2.19(s,6H).m/z[M+H]⁺:517.1117.

實(shí)施例16

3-(4-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(16)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-二甲氨基甲基-2-氟苯基)硼酸頻那醇酯(70mg,0.25mmol)，90℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并 有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體85mg，收率78.43％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.21(s,1H),8.18–8.12(m,2H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.85–7.78(m,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.05(s,2H),3.42(s,2H),2.19(s,6H).m/z[M+H]⁺:517.1113.

實(shí)施例17

3-(4-(嗎啉-1-甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(17)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(150mg,0.31mmol)溶于4mL甲苯中，依次加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(13.3mg,0.02mmol)，碳酸鈉(65mg,0.61mmol)的2mL水溶液，(4-二甲氨基甲基-3-甲氧基苯基)硼酸頻那醇酯(81mg,0.26mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黃色固體81mg，收率49.67％。 ¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.26(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.49(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),6.06(s,2H),3.35(s,2H),3.27(s,3H),2.16(s,6H).m/z[M+H]⁺:527.1297.

實(shí)施例18

3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(18)的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸鈉(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸頻哪醇酯(76mg,0.25mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黃色固體75mg，收率66.37％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.87–7.79(m,2H),7.79–7.70(m,2H),7.64–7.52(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.09(s,2H),3.53(t,J＝5.0Hz,4H),2.39(t,J＝5.0Hz,4H),2.23(s,3H).m/z[M+H]⁺:541.1427.

實(shí)施例19

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-甲氧基-6-溴喹啉(19)的制備

(19-1)中間體3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉的制備

將2-氯-6-溴-3-碘喹啉(2.00g,5.45mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(0.32g,0.27mmol)，碳酸鈉(1.73g,16.35mmol)的5mL水溶液，4-二甲基氨基甲基苯硼酸鹽酸鹽(1.4g,6.53mmol)，90℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，加入水20mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體1.81g，收率88.80％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.35(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),3.50(s,2H),2.24(s,6H).m/z[M+H]⁺:375.0248.

(19-2)3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-甲氧基-6-溴喹啉(19)的制備

將金屬鈉(35mg,1.5mmol)溶于無(wú)水甲醇5mL中，加入3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(140mg,0.37mmol)，回流反應(yīng)5小時(shí)。濃縮，加入水20mL，水層二氯甲烷10mL×3萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黃色油狀物114mg，收率82.37％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.16(s,1H),8.10(s,1H),7.80–7.77(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),4.06(s,3H),3.46(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]⁺:317.0750.

實(shí)施例20

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-苯氧基-6-溴喹啉(20)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于3mL干燥N,N-二甲酰胺中，依次加入苯酚(30mg,0.32mmol)，無(wú)水碳酸鉀(88mg,0.64mmol)，90℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，加入水15mL，二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得無(wú)色油狀物58mg，收率83.90％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.50–7.38(m,4H),7.33–7.21(m,3H),3.48(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]⁺:433.0905.

實(shí)施例21

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-芐氧基-6-溴喹啉(21)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于2mL干燥四氫呋喃中，依次加入芐醇(35mg,0.32mmol)，60％氫鈉(30mg,0.78mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇30:1)，得淡黃色固體55mg，收率77.06％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝9.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.0Hz,1H),5.62(s,2H),3.46(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]⁺:447.1079.

實(shí)施例22

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-苯乙氧基-6-溴喹啉(22)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于2mL干燥四氫呋喃中，依次加入苯乙醇(34mg,0.32mmol)，60％氫鈉(30mg,0.78mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇30:1)，得黃色油狀物61mg，收率83.92％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.81–7.69(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.35–7.25(m,4H),7.23(m,1H),4.72(t,J＝6.7Hz,2H),3.49(s,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H),2.25(s,6H).m/z[M+H]⁺:461.1239.

實(shí)施例23

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(2,6-二氟芐氧基)-6-溴喹啉(23)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于2mL干燥四氫呋喃中，依次加入2,6-二氟芐醇(46mg,0.32mmol)，60％氫鈉(30mg,0.78mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇25:1)，得淡黃色油狀物63mg，收率81.68％。 ¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.22(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.44(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.12–7.02(m,2H),5.68(s,2H),3.41(s,2H),2.19(s,6H).m/z[M+H]⁺:483.0887.

實(shí)施例24

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(吡啶-4-甲氧基)-6-溴喹啉(24)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(85mg,0.23mmol)溶于3mL干燥四氫呋喃中，依次加入4-吡啶甲醇(34mg,0.34mmol)，60％氫鈉(40mg,1.04mmol)，50℃下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得淡綠色固體74mg，收率72.91％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.54(dd,J＝4.4,1.5Hz,2H),8.24(s,1H), 8.13(s,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝5.9Hz,2H),5.65(s,2H),3.49(s,2H),2.24(s,6H).m/z[M+H]⁺:448.1016.

實(shí)施例25

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-聯(lián)苯甲氧基)-6-溴喹啉(25)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(100mg,0.27mmol)溶于3mL干燥四氫呋喃中，依次加入4-聯(lián)苯甲醇(98mg,0.53mmol)，60％氫鈉(50mg,1.07mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黃色固體108mg，收率77.47％。 ¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.22(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.68–7.63(m,4H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.48–7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),5.66(s,2H),3.45(s,2H),2.21(s,6H).m/z[M+H]⁺:523.1389.

實(shí)施例26

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-(芐氧基)苯氧基-6-溴喹啉(26)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(85mg,0.23mmol)溶于3mL干燥N,N-二甲酰胺中，依次加入4-芐氧基苯酚(91mg,0.45mmol)，無(wú)水碳酸鉀(63mg,0.45mmol)，90℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得棕色油狀物88mg，收率71.10％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.31(s,1H),8.15(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.08 (d,J＝8.8Hz,2H),5.14(s,2H),3.47(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]⁺:539.1334.

實(shí)施例27

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-芐硫基-6-溴喹啉(27)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(100mg,0.27mmol)溶于3mL干燥四氫呋喃中，依次加入芐硫醇(66mg,0.53mmol)，60％氫鈉(50mg,1.07mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黃色油狀物87mg，收率70.53％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.13(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.46(s,2H),2.21(s,6H).m/z[M+H]⁺:463.0844.

實(shí)施例28

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(哌啶-1-基)-6-溴喹啉(28)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(80mg,0.21mmol)溶于3mL干燥四氫呋喃中，依次加入哌啶(40mg,0.47mmol)，60％氫鈉(30mg,0.60mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黃色油狀物54mg，收率60.79％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.70–7.67(m,2H),7.66–7.63(m,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),3.47(s,2H),3.20–3.10(m,4H),2.21(s,6H),1.57–1.44(m,6H).m/z[M+H]⁺:424.1375.

實(shí)施例29

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-溴喹啉(29)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(90mg,0.24mmol)溶于3mL干燥四氫呋喃中，依次加入N-甲基哌嗪(72mg,0.72mmol)，60％氫鈉(40mg,0.80mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黃色油狀物48mg，收率45.56％。 ¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),3.47(s,2H),3.19(br.s,4H),2.31(t,J＝4.6Hz,4H),2.22(s,6H),2.19(s,3H).m/z[M+H]⁺:439.1483.

實(shí)施例30

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(N,N-二甲氨基乙基胺基)-6-溴喹啉(30)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(150mg,0.40mmol)溶于1mL干燥二氧六環(huán)中，加入N,N-二甲基乙二胺(100mg,1.13mmol)，90℃下封管攪拌反應(yīng)18小時(shí)，減壓濃縮至干，加入水5mL，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(乙酸乙酯/三乙胺60:1)，得黃色油狀物77mg，收率45.19％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(br.s,4H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.48(s,2H),2.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.23(s,6H),2.18(s,6H).m/z[M+H]⁺:427.1355.

實(shí)施例31

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-6-溴喹啉(31)的制備

將3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(150mg,0.40mmol)溶于0.5mL干燥N,N-二甲酰胺中，加入咪唑(100mg,1.47mmol)，90℃下攪拌反應(yīng)18小時(shí)，濃縮至干，加入水5mL，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(乙酸乙酯/三乙胺60:1)，得黃色固體84mg，收率51.71％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆) δ8.29(s,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.64(m,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),3.47(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]⁺:407.0855.

實(shí)施例32

3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉(32)的制備

(32-1)中間體6-甲氧基-3-碘喹啉的制備

將6-甲氧基喹啉(5.00g,31.43mmol)溶于40mL醋酸中，分批加入N-碘代丁二酰亞胺(7.78g,34.57mmol)，80℃下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，加入水200mL，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得黃色固體4.20g，收率46.90％。m.p.:118-119℃.¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.76(d,J＝3.4Hz,1H),8.43(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.08(s,3H).m/z[M+H]⁺:285.9707.

(32-2)中間體N-氧代-6-甲氧基-3-碘喹啉的制備

將6-甲氧基-3-碘喹啉(4.00g,14.04mmol)溶于50mL氯仿中，分批加入3-氯過(guò)氧化苯甲酸(2.91g,16.84mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，加入100m飽和碳酸氫鈉，攪拌30分鐘后加入2N氫氧化鈉水溶液40mL，分液，水層用二氯甲烷50mL萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，得黃色固體3.83g，收率90.6％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.70(d,J＝9.6Hz,1H),8.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),4.11(s,3H).m/z[M+H]⁺:301.9654.

(32-3)中間體6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉的制備

將6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉(3.00g,0.86mmol)溶于40mL氯仿中，加入三氯氧磷(2mL,21.80mmol)，60℃下回流反應(yīng)5小時(shí)，冷卻，冰浴下加入水10mL，飽和NaHCO₃調(diào)PH至8，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析(石油醚/乙酸乙酯9:1)，得白色固體2.35g，收率85.7％。¹H NMR(400MHz, Acetone-d₆)δ8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),4.09(s,3H).m/z[M+H]⁺:319.9317.

(32-4)中間體6-甲氧基-2-(1-萘甲氧基)-3-碘喹啉的制備

將6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉(400mg,1.25mmol)溶于10mL干燥四氫呋喃中，加入1-萘甲醇(296mg,1.88mmol)，氫鈉(120mg,4.36mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。加入水10mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，旋干，95％乙醇洗滌，得黃色固體389mg，收率70.91％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.28(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.65–7.53(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),5.95(s,2H),3.96(s,3H).m/z[M+H]⁺:442.0288.

(32-5)3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉的制備

將2-(1-萘甲氧基)-6-甲氧基-3-碘喹啉(150mg,0.34mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(20mg,0.02mmol)，碳酸鈉(130mg,1.23mmol)的2mL水溶液，4-(二甲基氨基甲基)硼酸鹽酸鹽(88mg,0.41mmol)，85℃攪拌反應(yīng)15小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得白色固體98mg，收率64.31％。¹H NMR(600MHz,Acetone-d₆)δ8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.77(t,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.57–7.50(m,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.01(s,2H),3.84(s,3H),3.50(s,2H),2.26(s,6H).m/z[M+H]⁺:449.2212.

實(shí)施例33

N,N-二甲基-3-(2-(1-萘氧基)喹啉-3-基)苯甲酰胺(33)的制備

(33-1)中間體N,N-二甲基-3-(2-氯-喹啉-3-基)苯甲酰胺的制備

將2-氯-3-碘喹啉(500mg,1.73mmol)溶于5mL甲苯中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(70mg,0.086mmol),碳酸鈉(366mg,3.46mmol)的1mL水溶液，3-(N,N-二甲氨基羰基)苯硼酸頻那醇酯(571mg,2.07mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得白色固體440mg，收率82.02％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.42(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.65(m,3H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),3.07(s,6H).m/z[M+H]⁺:311.0941.

(33-2)N,N-二甲基-3-(2-(1-萘氧基)喹啉-3-基)苯甲酰胺

將3-(2-氯-喹啉-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(80mg,0.27mmol)溶于1.5mL DMSO中，依次加入1-萘酚(57mg,0.40mmol),碳酸銫(130mg,0.40mmol)，80℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，加入水30mL，二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得黃色固體101mg，收率99.26％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.47(s,1H),8.04–7.95(m,4H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.62–7.57(m,3H),7.54–7.45(m,5H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),3.01(s,6H).m/z[M+H]⁺:419.1758.

實(shí)施例34

2-(1-萘氧基)-3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基喹啉(34)的制備

(34-1)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯喹啉的制備

將2-氯-3-碘喹啉(100mg,0.346mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(12mg,0.01mmol)，碳酸鈉(73mg,0.692mmol)的0.3mL水溶液，3-二甲基氨基甲基苯硼酸(124mg,0.692mmol)，80℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得淡黃色油狀物91mg， 收率88.52％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.35(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.87–7.81(m,1H),7.68(dd,J＝11.1,4.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,2H),7.43(dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),3.51(s,2H),2.23(s,6H).m/z[M+H]⁺:297.1171

(34-2)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘氧基)喹啉的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯喹啉(85mg,0.287mmol)溶于1mLDMSO中，依次加入1-萘酚(62mg,0.43mmol)，碳酸鉀(59mg,0.43mmol)，80℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，加入水20mL，二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黃色固體88mg，收率75.86％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.43(s,1H),8.01–7.95(m,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,2H),7.61–7.56(m,2H),7.52–7.47(m,5H),7.45–7.40(m,2H),3.53(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]⁺:405.1960.

實(shí)施例35

3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(35)的制備

(35-1)中間體3-碘-6-溴喹啉的制備

見(jiàn)實(shí)施例1中步驟(1-1)。

(35-2)中間體N-氧代-6-溴-3-碘喹啉的制備

見(jiàn)實(shí)施例1中步驟(1-2)。

(35-3)中間體2-氯-6-溴-3-碘喹啉的制備

見(jiàn)實(shí)施例1中步驟(1-3)。

(35-4)中間體3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉的制備

將2-氯-6-溴-3-碘喹啉(600mg,1.64mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(37mg,0.033mmol)，碳酸鈉(260mg,2.45mmol)的0.3mL水溶液，3-二甲基氨基甲基苯硼酸(440mg,2.45mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水20mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黃色固體520mg，收率84.78％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.36(s,1H),8.30(s,1H),7.95(s,2H),7.56(s,1H),7.50–7.42(m,3H),3.53(s,2H),2.24(s,6H).m/z[M+H]⁺:375.0266.

(35-5)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于0.8mL DMSO中，依次加入1-萘甲醇(38mg,0.24mmol)，碳酸銫(101mg,0.31mmol)，80℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，加入水20mL，二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇25:1)，得無(wú)色油狀物56mg，收率68.03％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.60–5.53(m,3H),7.50–7.41(m,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.03(s,2H),3.23(s,2H),2.02(s,6H).m/z[M+H]⁺:497.1230

實(shí)施例36

3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(3-羥基苯硫基)-6-溴喹啉(36)的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于0.8mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入間羥基苯硫酚(25mg,0.20mmol)，碳酸銫(65mg,0.20mmol)，80℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用10mL二氯甲烷洗滌，濾液濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇25:1)，得黃色固體47mg，收率68.03％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.53–7.45(m,3H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),3.54(s,2H),2.27(s,6H).m/z[M+H]⁺: 465.0631.

實(shí)施例37

3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-吡啶氧基)-6-溴喹啉(37)的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于1mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-羥基吡啶(19mg,0.20mmol)，碳酸銫(65mg,0.20mmol)，80℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用10mL二氯甲烷洗滌，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黃色固體44mg，收率75.82％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.57(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.80–7.76(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.37(m,3H),6.10–6.06(m,1H),6.06–6.01(m,1H),3.42(s,2H),2.17(s,6H).m/z[M+H]⁺:434.0866.

實(shí)施例38

3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘氨基)-6-溴喹啉(38)的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(70mg,0.19mmol)溶于3mL干燥四氫呋喃中，加入1-萘胺(40mg,0.28mmol)，氫鈉(9mg,0.37mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)后，加水10mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺40:10:1)，得黃色油狀物75mg，收率82.05％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.66–8.58(m,1H),8.00(d,J 1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,2H),7.67–7.57(m,6H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J 7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),3.55(s,2H),2.25(s,6H).m/z[M+H]⁺:482.1222.

實(shí)施例39

3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(3-甲氧基芐氧基)-6-溴喹啉(39)的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于1mL干 燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-甲氧基芐醇(28mg,0.20mmol)，碳酸銫(65mg,0.20mmol)，80℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用10mL二氯甲烷洗滌，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得無(wú)色油狀物46mg，收率74.32％。¹H NMR(300MHz,Acetone-d₆)δ8.21(s,1H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J 7.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝6.6Hz,2H),6.86(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),5.57(s,2H),3.77(s,3H),3.45(s,2H),2.18(s,6H).m/z[M+H]⁺:477.1173.

實(shí)施例40

3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘乙氧基)-6-溴喹啉(40)的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.19mmol)溶于2mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-萘乙醇(34mg,0.20mmol)，碳酸銫(65mg,0.20mmol)，85℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷10mL洗滌，合并濾液，濃縮至干，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黃色油狀物61mg，收率89.24％。¹H NMR(300MHz,Acetone-d₆)δ8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.83–7.75(m,3H),7.53–7.43(m,8H),4.86(t,J＝7.1Hz,2H),3.64(t,J＝7.1Hz,2H),3.43(s,2H),2.21(s,6H).m/z[M+H]⁺:511.1390

實(shí)施例41

3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(41)的制備

(41-1)中間體3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-氯-6-溴喹啉的制備

將2-氯-6-溴-3-碘喹啉(80mg,0.22mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(12mg,0.01mmol)，碳酸鈉(46mg,0.44mmol)的0.6mL水溶液，3-二甲氨基乙基苯硼酸(84mg,0.44mmol)，80℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黃色固體68mg，收率88.52％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,2H),7.48(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),2.86(t,J＝7.6Hz,2 H),2.57(t,J＝7.6Hz,1H),2.24(s,6H).m/z[M+H]⁺:389.0419.

(41-2)3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于1mL DMSO中，依次加入1-萘甲醇(37mg,0.23mmol)，碳酸銫(101mg,0.31mmol)，80℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，加入水20mL，二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固體68mg，收率83.31％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.06(s,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),2.32(t,J＝7.6Hz,2H),2.09(s,6H).m/z[M+H]⁺:511.1397.

實(shí)施例42

3-(3-(惡唑-2-基)苯基)-2-(3-氟芐氧基)-6-溴喹啉(42)的制備

(42-1)中間體3-(3-(惡唑-2-基)苯基)-2-氯-6-溴喹啉的制備

將2-氯-6-溴-3-碘喹啉(135mg,0.37mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(15mg,0.02mmol)，碳酸鈉(78mg,0.74mmol)的1mL水溶液，3-(惡唑-2-基)苯硼酸頻那醇酯(120mg,0.44mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水5mL，二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并有機(jī)相，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得白色固體130mg，收率:91.50％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),8.17(dt,J＝7.6,1.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.97(s,1H),7.76(dt,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H).m/z[M+H]⁺:384.9736.

(42-2)3-(3-(惡唑-2-基)苯基)-2-(3-氟芐氧基)-6-溴喹啉的制備

將3-(3-(惡唑-2-基)苯基)-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于3mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-氟芐醇(18mg,0.20mmol)，碳酸銫(65mg,0.20mmol)，85℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用10mL二氯甲烷洗滌，濾液濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得白色固體54mg，收率87.62％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.87–7.79(m,2H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.36–7.32(m,2H),7.09–7.01(m,1H),5.66(s,2H).m/z[M+H]⁺:475.0457.

實(shí)施例43

3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-(1-萘甲氧基)喹啉(43)的制備

(43-1)中間體6-甲氧基-3-碘喹啉的制備

見(jiàn)實(shí)施例32中步驟(32-1)。

(43-2)中間體N-氧代-6-甲氧基-3-碘喹啉的制備

見(jiàn)實(shí)施例32中步驟(32-2)。

(43-3)中間體6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉的制備

見(jiàn)實(shí)施例32中步驟(32-3)。

(43-4)中間體3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉的制備

將6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉(400mg,1.25mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh₃)₄(37mg,0.033mmol)，碳酸鈉(212mg,2.00mmol)的0.3mL水溶液，3-二甲基氨基甲基苯硼酸(269mg,1.50mmol)，80℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入水20mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有機(jī)相，柱層析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黃色固體 312mg，收率：76.30％，熔點(diǎn)：216-217℃。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.48(s,1H),7.90(m,2H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(m,2H),4.15(s,2H),3.96(s,3H),2.63(s,6H).m/z[M+H]⁺：327.1251.

(43-5)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-(1-萘甲氧基)喹啉的制備

將3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉(70mg,0.21mmol)溶于2mL干燥四氫呋喃中，依次加入1-萘甲醇(51mg,0.32mmol)，氫鈉(10mg,43mmol)，50℃下攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)，加入冰水10mL，二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，柱層析(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺40:20:1)，得淡黃色油狀物65mg，收率：69.06％。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝9.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.58–7.50(m,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.02(s,2H),3.92(s,3H),3.25(s,2H),2.04(s,6H).m/z[M+H]⁺：449.2218.

藥理實(shí)驗(yàn)

抗結(jié)核活性測(cè)試

所有化合物均采用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法測(cè)定體外抗結(jié)核活性。利用細(xì)菌(H37Rv菌株)可以參與指示劑Alamar Blue的氧化還原反應(yīng)，使之產(chǎn)生肉眼可見(jiàn)的顏色變化，從而評(píng)價(jià)相關(guān)體外活性，即化合物的最低抑菌濃度(Minimum Inhibition Concentration,MIC)。選取異煙肼(INH)和利福平(RFP)作為陽(yáng)性對(duì)照藥，試驗(yàn)在96孔培養(yǎng)板中進(jìn)行，200μL滅菌水加入96孔板的四周邊的各孔中，以防止培養(yǎng)過(guò)程中各實(shí)驗(yàn)孔的成分蒸發(fā)。以二甲基亞砜(DMSO)或滅菌蒸餾水溶解制成藥物的初濃度，用7H9培養(yǎng)基(不含吐溫80)稀釋為所需的各二倍濃度，加入無(wú)菌96孔板100μL。選取結(jié)核分枝桿菌H37Rv培養(yǎng)2-3周的培養(yǎng)物制成菌懸液。接種到含0.05％吐溫80 10％ADC的7H9培養(yǎng)基中，37℃靜止培養(yǎng)l～2周，生長(zhǎng)至濁度為McFarland 1(相當(dāng)于106CFU/mL)時(shí)，1:20稀釋后，加入各孔100μL，菌液的終濃度為106CFU/mL每板均設(shè)2個(gè)不含抗菌藥的生長(zhǎng)對(duì)照孔，96孔板于37℃孵育。5天后加入生長(zhǎng)對(duì)照孔20μL 10*Alamar blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小時(shí)。如果顏色從藍(lán)色變?yōu)榉凵?。則在各 實(shí)驗(yàn)藥物的孔內(nèi)加入上述量的Alamar blue和Tween80混合液。37℃孵育24小時(shí)記錄各孔的顏色，藍(lán)色孔為無(wú)生長(zhǎng)。粉紅色孔為有生長(zhǎng)。最低抑菌濃度(MIC)定義為阻止顏色變化(從藍(lán)色變?yōu)榉奂t色)的最低藥物濃度。

抗結(jié)核活性測(cè)試結(jié)果

表1.受試化合物對(duì)M.tuberculosis H37Rv的抑制作用

表2.化合物的抗耐藥菌活性

a均為耐藥菌株 。