本發(fā)明屬于有機及藥物合成技術領域，具體涉及一種枸櫞酸托法替尼的合成方法。

背景技術：

枸櫞酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化學名為3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽，是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服Janus激酶(JAK)抑制劑，2012年11月經(jīng)美國FDA通過危險評估和減輕策略(REMS)批準，用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤反應不佳的中至重度類風濕性關節(jié)炎(RA)患者批準上市，商品名Xeljanz。還適用于銀屑病、胰腺病、白血病、骨髓增生異常綜合征、強直性脊柱炎、移植排斥的治療。

枸櫞酸托法替尼的化合物專利(WO2001042246)于2000.11.23申請，其中公布的合成路線如下：

該化合物專利路線，工藝穩(wěn)定，原料及試劑廉價易得，是枸櫞酸托法替尼合成工藝的基本路線，很多相關研究者對其工藝進行了各種改進，但仍存在一些缺陷，例如：原料5的脫芐基反應基本采用原研方法，該方法的反應時間長，而且氫氣易燃易爆，存在安全隱患。CN105348287公布了利用Pd/C、HCOONH₄脫去該芐基的方法，反應時間大大縮短，但在放大生產(chǎn)的時候仍存在甲酸銨易升華堵塞冷凝管的安全隱患，且甲酸銨不除去會在下一步的成酰胺反應中引入副產(chǎn)物。

中間體3的酰胺化反應，多采用氰基乙酸乙酯、氰基乙酸、氰基乙酸-N-羥基丁二酰亞胺酯等，但氰基乙酸-N-羥基丁二酰亞胺酯成本較高，氰基乙酸乙酯的反應存在不完全或副反應較多的缺陷，縮合劑或堿多采用DBU、HOBT、三乙胺等，普遍存在反應時間長(10h～48h)、反應不完全、產(chǎn)率低的問題。CN105085527公布了氰基乙酸在DCC縮合下反應，反應很徹底，基本無副反應，但DCC的副產(chǎn)物DCU在后處理的過程中難以被除盡，使得該方法存在一定局限性。

因此，開發(fā)新的合成枸櫞酸托法替尼的工藝具有重要應用價值。

技術實現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的是提供一種新的枸櫞酸托法替尼的合成方法，無氫氣、甲酸銨帶來的安全隱患，脫芐基反應和酰胺化反應皆干凈徹底，基本無副反應，反應時間大大縮短，產(chǎn)率高，后處理簡便。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術方案：

本發(fā)明第一方面提供一種枸櫞酸托法替尼的合成方法，步驟如下：

(1)將式5所示的化合物溶于質(zhì)子型溶劑中，加入Pd/C、HCOOH進行反應，反應溫度50～70℃，反應時間1～3h，得式4所示的化合物；

(2)將式4所示的化合物與碳酸鉀水溶液反應，經(jīng)萃取、有機相減壓濃縮，得式3所示的化合物；

(3)將式3所示的化合物在非質(zhì)子型溶劑中與氰基乙酸反應，加入催化劑進行催化，反應溫度為25～110℃，反應時間2～4h；然后與枸櫞酸進行成鹽反應，即得枸櫞酸托法替尼。

上述方法，步驟(1)中，所述質(zhì)子型溶劑選自甲醇或乙醇；質(zhì)子型溶劑的用量為式5所示化合物的5-15倍重量。

上述方法，步驟(1)中，式5所示的化合物與Pd/C加入的質(zhì)量比為1:0.1～0.3，Pd/C中鈀的質(zhì)量分數(shù)為5-20％；優(yōu)選的，Pd/C中的鈀的質(zhì)量分數(shù)為10％(含水50％)，式5所示的化合物與Pd/C加入的質(zhì)量比為1:0.2。

上述方法，步驟(1)中，式5所示的化合物與甲酸加入的摩爾比為1：(1～6)；優(yōu)選為1：4。

上述方法，步驟(1)中，所述反應溫度優(yōu)選為65℃，反應時間優(yōu)選為2h。

上述方法，步驟(2)中，所述碳酸鉀水溶液的質(zhì)量濃度為20％～50％，用量為式4所示化合物的3-6倍重量。

上述方法，步驟(2)中，所述有機相選自乙酸乙酯、二氯甲烷或正丁醇；優(yōu)選為二氯甲烷。

上述方法，步驟(3)中，式3所示的化合物與氰基乙酸加入的摩爾比為1:(1.2～3)；優(yōu)選為1：1.5。

上述方法，步驟(3)中，所述催化劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或EDCI、1-羥基苯并三氮唑(HOBT)、三乙胺組成的復合體系；優(yōu)選的，所述催化劑為EDCI、HOBT、三乙胺組成的復合體系。

上述方法，步驟(3)中，催化劑為EDCI時，式3所示的化合物與EDCI的摩爾比為1:(2～6)。

催化劑為EDCI、HOBT、三乙胺組成的復合體系時，式3所示的化合物與EDCI、HOBT與三乙胺的摩爾比為1:(1～2):(1～2):(2～6)；優(yōu)選為1:1.2:1.2:3。

上述方法，步驟(3)中，所述非質(zhì)子型溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯；優(yōu)選為四氫呋喃。用量為式3所示化合物的25-35重量倍。

上述方法，步驟(3)中，式3所示的化合物與枸櫞酸的摩爾比為1:(1～1.5)(優(yōu)選為1：1)；成鹽溫度為25～50℃(優(yōu)選為40℃)，時間為1～4h(優(yōu)選為2h)。

上述方法，步驟(3)中，所述成鹽反應的具體方法為：催化反應完畢，水洗并除去溶劑，然后在丙酮中與枸櫞酸成鹽，經(jīng)乙醇水溶液重結晶，得到白色的枸櫞酸托法替尼。

丙酮的用量為式3所示化合物的10-20倍重量；優(yōu)選為12倍重量。

所述乙醇水溶液為體積分數(shù)35％的乙醇水溶液。

本發(fā)明所述式5所示的化合物可以按在本發(fā)明申請日之前公開的任何現(xiàn)有技術制備，比如采用專利(WO2001042246)公開的方法制備。

本發(fā)明枸櫞酸托法替尼具體的合成路線如下：

需要說明的是，對于一個有機化學全合成路線而言，其評價指標主要包括：起始原料是否適宜，步驟路線是否簡短易行，總收率高低，反應的安全性，以及合成的選擇性高低等。在有機化學合成反應中，提高收率、提高操作效率以及實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，是進行步驟工藝優(yōu)化的主要目標。與步驟工藝優(yōu)化密切相關的因素有兩類，一是有關體系組成，如反應物當量、溶劑、濃度等，這類參量決定了反應體系的物性，在放大時易于重現(xiàn)；二是有關操作參量，如溫度、反應時間、反應物加入順序等。本發(fā)明針對枸櫞酸托法替尼現(xiàn)有的合成路線中存在的問題，對反應的原料、反應的參數(shù)條件等進行了優(yōu)化，提高了合成反應的收率和操作效率，合成反應的條件溫和，安全性高，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明第二方面提供一種用于合成枸櫞酸托法替尼的中間體，其結構式如下：

本發(fā)明的有益效果：

(1)本發(fā)明的合成方法中，以N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺為原料，利用Pd/C、HCOOH進行催化，得到新的中間體化合物(式4所示)，然后再與碳酸鉀水溶液反應，得到式3所示的化合物，實現(xiàn)對原料的脫芐基反應。消除了現(xiàn)有的脫芐基反應中，由于氫氣或甲酸銨的參與而帶來的安全隱患(氫氣易燃易爆，甲酸銨容易堵塞冷凝管)，而且反應時間由現(xiàn)有的8-10小時縮短為1-2小時，大大提高了生產(chǎn)效率；采用本發(fā)明的合成方法，對于式3所示化合物的產(chǎn)率達90％以上，適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明的合成方法中，由式3所示的化合物制備枸櫞酸托法替尼，提高了反應的收率，大大縮短了反應時間，由10～48h縮短為2-4h，反應干凈徹底，簡化了后處理純化過程，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1：式4所示化合物的氫譜圖；

圖2：式3所示化合物的氫譜圖；

圖3：枸櫞酸托法替尼的氫譜圖；

圖4：枸櫞酸托法替尼的液相圖。

具體實施方式

結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，應該說明的是，下述實施例僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。

實施例1：枸櫞酸托法替尼的合成

合成路線為：

具體合成步驟如下：

(1)中間體4(式4所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入15g(45mmol)化合物5，加200ml無水甲醇，常溫攪拌下分批加入3g10％Pd/C(含水50％)，滴加8.3g(180mmol)甲酸，70℃加熱回流2h，TLC監(jiān)測反應完畢，冷卻，用硅藻土濾除Pd/C，減壓濃縮至干得13g白色固體4，產(chǎn)率100％。

(2)中間體3(式3所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入13g(45mmol)中間體4加水50ml，加37.26g碳酸鉀，加100ml二氯甲烷，常溫攪拌1h，水層再用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機相，減壓濃縮得9.9g白色固體3，產(chǎn)率91％。

(3)枸櫞酸托法替尼的制備

往500ml反應瓶中加入10g(41mmol)中間體3，加入250ml四氫呋喃，攪拌使溶解，加入氰基乙酸5.3g(62mmol)，加入12.4g(123mmol)三乙胺，加入6.6g(49mmol)HOBT，最后加入9.4g(49mmol)EDCI，70℃加熱回流2h，TLC監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，加入200ml二氯甲烷和200ml水，常溫攪拌0.5h，有機相再用100ml水洗，再用100ml飽和食鹽水洗，有機相減壓濃縮得淡黃色托法替尼粗品。用150ml丙酮溶解，攪拌，加入7.9g(41mmol)枸櫞酸，40℃反應2h，冷卻。過濾，濾餅用丙酮(20ml×3)淋洗，干燥得近白色固體，經(jīng)35％乙醇水溶液重結晶得19.0g白色的枸櫞酸托法替尼固體粉末，產(chǎn)率92％，純度99.5％。[HPLC歸一化法：色譜柱Eclipse XDB-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相50mmol/L乙酸銨水溶液∶乙腈(3:1)；檢測波長286nm；柱溫25℃；流速1.0ml/min]。

實施例2：中間體4(式4所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入15g(45mmol)化合物5，加200ml無水甲醇，常溫攪拌下分批加入1.5g10％Pd/C(含水50％)，滴加8.3g(180mmol)甲酸，70℃加熱回流10h，TLC監(jiān)測反應完畢，冷卻，用硅藻土濾除Pd/C，減壓濃縮至干得12.3g白色固體4，產(chǎn)率95％。

實施例3：中間體4(式4所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入15g(45mmol)化合物5，加200ml無水甲醇，常溫攪拌下分批加入4.5g10％Pd/C(含水50％)，滴加8.3g(180mmol)甲酸，70℃加熱回流2h，TLC監(jiān)測反應完畢，冷卻，用硅藻土濾除Pd/C，減壓濃縮至干得12.9g白色固體4，產(chǎn)率99％。

實施例4：中間體4(式4所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入15g(45mmol)化合物5，加200ml無水甲醇，常溫攪拌下分批加入3g10％Pd/C(含水50％)，滴加4.2g(90mmol)甲酸，70℃加熱回流8h，TLC監(jiān)測反應完畢，冷卻，用硅藻土濾除Pd/C，減壓濃縮至干得12.5g白色固體4，產(chǎn)率96％。

實施例5：中間體3(式3所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入13g(45mmol)中間體4加水50ml，加37.26g碳酸鉀，加100ml二氯甲烷，常溫攪拌1h，水層再用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有機相，減壓濃縮得8.6g白色固體3，產(chǎn)率79％。

實施例6：中間體3(式3所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入13g(45mmol)中間體4加水50ml，加37.26g碳酸鉀，加100ml二氯甲烷，常溫攪拌1h，水層再用正丁醇(100ml×3)萃取，合并有機相，減壓濃縮得9.2g白色固體3，產(chǎn)率85％。

實施例7：中間體3(式3所示的化合物)的制備

往500ml反應瓶中加入13g(45mmol)中間體4加水100ml，加37.26g碳酸鉀，加100ml二氯甲烷，常溫攪拌1h，水層再用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機相，減壓濃縮得7.1g白色固體3，產(chǎn)率66％。

實施例8：枸櫞酸托法替尼的制備

往500ml反應瓶中加入10g(41mmol)中間體3，加入250ml四氫呋喃，攪拌使溶解，加入氰基乙酸5.3g(62mmol)，加入31.5g(164mmol)EDCI，70℃加熱回流2h，TLC監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，加入200ml二氯甲烷和200ml水，常溫攪拌0.5h，有機相再用100ml水洗，再用100ml飽和食鹽水洗，有機相減壓濃縮得淡黃色托法替尼粗品。用150ml丙酮溶解，攪拌，加入7.9g(41mmol)枸櫞酸，40℃反應2h，冷卻。過濾，濾餅用丙酮(20ml×3)淋洗，干燥得近白色固體，經(jīng)35％乙醇水溶液重結晶得18.3g白色的枸櫞酸托法替尼固體粉末，產(chǎn)率88.6％，純度98.9％。[HPLC歸一化法：色譜柱Eclipse XDB-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相50mmol/L乙酸銨水溶液∶乙腈(3:1)；檢測波長286nm；柱溫25℃；流速1.0ml/min]。

實施例9：枸櫞酸托法替尼的制備

往500ml反應瓶中加入10g(41mmol)中間體3，加入250ml二氯甲烷，攪拌使溶解，加入氰基乙酸5.3g(62mmol)，加入12.4g(123mmol)三乙胺，加入6.6g(49mmol)HOBT，最后加入9.4g(49mmol)EDCI，70℃加熱回流4h，TLC監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，加入200ml二氯甲烷和200ml水，常溫攪拌0.5h，有機相再用100ml水洗，再用100ml飽和食鹽水洗，有機相減壓濃縮得淡黃色托法替尼粗品。用150ml丙酮溶解，攪拌，加入7.9g(41mmol)枸櫞酸，40℃反應2h，冷卻。過濾，濾餅用丙酮(20ml×3)淋洗，干燥得近白色固體，經(jīng)35％乙醇水溶液重結晶得17.6g白色的枸櫞酸托法替尼固體粉末，產(chǎn)率85％，純度99.1％。[HPLC歸一化法：色譜柱Eclipse XDB-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相50mmol/L乙酸銨水溶液∶乙腈(3:1)；檢測波長286nm；柱溫25℃；流速1.0ml/min]。

實施例10：枸櫞酸托法替尼的制備

往500ml反應瓶中加入10g(41mmol)中間體3，加入250ml甲苯，攪拌使溶解，加入氰基乙酸5.3g(62mmol)，加入12.4g(123mmol)三乙胺，加入6.6g(49mmol)HOBT，最后加入9.4g(49mmol)EDCI，70℃加熱回流4h，TLC監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，加入200ml二氯甲烷和200ml水，常溫攪拌0.5h，有機相再用100ml水洗，再用100ml飽和食鹽水洗，有機相減壓濃縮得淡黃色托法替尼粗品。用150ml丙酮溶解，攪拌，加入7.9g(41mmol)枸櫞酸，40℃反應2h，冷卻。過濾，濾餅用丙酮(20ml×3)淋洗，干燥得近白色固體，經(jīng)35％乙醇水溶液重結晶得18.4g白色的枸櫞酸托法替尼固體粉末，產(chǎn)率89％，純度98.7％。[HPLC歸一化法：色譜柱Eclipse XDB-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相50mmol/L乙酸銨水溶液∶乙腈(3:1)；檢測波長286nm；柱溫25℃；流速1.0ml/min]。