本發(fā)明涉及法莫替丁的中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯的制備方法。

背景技術(shù)：

3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯(簡(jiǎn)稱(chēng)亞胺甲醚)，亞胺甲醚是制造法莫替丁的中間體，法莫替丁是一種H2受體拮抗劑，是一類(lèi)新型的抑制胃酸分泌的藥物。在胃壁細(xì)胞的細(xì)管酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)變成有活性的亞磺酸胺衍生物，該活性物連接到H⁺，K⁺-腺苷三磷胺(ATP)酶的巰基上(H⁺，K⁺-ATP酶催化胃酸分泌過(guò)程的最后一步)，所以鈍化了H⁺，K⁺-ATP酶，抑制了中樞及外周兩者調(diào)節(jié)的胃酸分泌。法莫替丁對(duì)胃酸分泌具有明顯的抑制作用，特異性高，對(duì)夜間胃酸分泌的抑制作用顯著，也可抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，其作用強(qiáng)度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，維持時(shí)間也較長(zhǎng)，無(wú)抗雄性激素的副作用，也不干擾肝臟氧化代謝。并能達(dá)到更好的治療效果。

目前隨著我國(guó)社會(huì)發(fā)展，環(huán)境變遷，人口結(jié)構(gòu)以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐漸增高，成為一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，給患者帶來(lái)極大的痛苦，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。因傳統(tǒng)消化性潰瘍藥物存在以下幾個(gè)問(wèn)題：一是效果；二是病人的依從性；三是經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。

由于消化性潰瘍發(fā)病、患病率高，嚴(yán)重危害了我國(guó)勞動(dòng)群體的體質(zhì)狀況，引起國(guó)家有關(guān)政策的關(guān)注，相應(yīng)的治療潰瘍藥市場(chǎng)容量較大，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，這部分市場(chǎng)將有很大的發(fā)展?jié)摿涂臻g。該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)成功必將給企業(yè)帶來(lái)較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

申請(qǐng)公布號(hào)為CN 102924244A(申請(qǐng)?zhí)枮?01210431147.7)的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種高品質(zhì)原乙酸三甲酯的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)過(guò)程分三步進(jìn)行，第一步由乙腈和甲醇在溶劑存在下通入干燥氯化氫氣體，進(jìn)行成鹽反應(yīng)生成乙亞胺甲醚酸鹽，第二步為加入甲醇進(jìn)行醇解反應(yīng)制得原乙酸三甲酯粗品，第三步為精制過(guò)程，所述溶劑為偏三甲苯；所述成鹽反應(yīng)條件為：原料乙腈、甲醇、氯化氫和溶劑偏三甲苯的摩爾比為1：1.1：1.1-1.15：1.16-1.2，通氣反應(yīng)溫度：0-5℃，通氯化氫時(shí)間：10-12小時(shí)，成鹽保溫反應(yīng)溫度：20-25℃，成鹽保溫反應(yīng)時(shí)間：6-8小時(shí)；所述醇解反應(yīng)條件為：以乙腈含量為基準(zhǔn)，所述甲醇與乙腈的摩爾比為2:1，醇解pH值5-6、醇解溫度37-39℃、醇解時(shí)間6-8小時(shí)；所述精制過(guò)程為：將原乙酸三甲酯粗品離心過(guò)濾，濾渣為氯化銨，以溶劑洗滌氯化銨，烘干后的白色氯化銨固體，濾液用樹(shù)脂除去氯離子，再經(jīng)連續(xù)精餾，獲得高品質(zhì)的原乙酸三甲酯。

現(xiàn)有技術(shù)中仍沒(méi)有一種3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯易于工業(yè)化生產(chǎn)、生產(chǎn)成本低的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯的制備方法，簡(jiǎn)單易行，雜質(zhì)少，可控性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

一種3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：

1)將式I結(jié)構(gòu)的2-(4-((2-氰基乙基巰基)甲基)噻唑-2-基)胍與甲醇、氯化氫反應(yīng)，得到式II結(jié)構(gòu)化合物；

2)將式II結(jié)構(gòu)化合物與碳酸鈉水溶液反應(yīng)，得到式III結(jié)構(gòu)的3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯；

步驟1)中，所述的步驟1)具體包括：向反應(yīng)釜中加入氯化氫甲醇溶液，投料結(jié)束，開(kāi)啟攪拌，控制反應(yīng)釜溫度-5～0℃，然后加入起始物料2-(4-((2-氰基乙基巰基)甲基)噻唑-2-基)胍，加料結(jié)束控制溫度-5～0℃攪拌反應(yīng)3～5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，開(kāi)始向反應(yīng)釜內(nèi)通入氯化氫氣體，通氣時(shí)間為8-10小時(shí)，通氣結(jié)束，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5～3小時(shí)，得到含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液。

所述的氯化氫甲醇溶液的體積與2-(4-((2-氰基乙基巰基)甲基)噻唑-2-基)胍的質(zhì)量之比為400L～800L：300kg，進(jìn)一步優(yōu)選，為500L～700L：300kg，最優(yōu)選為600L：300kg。

所述的氯化氫甲醇溶液中氯化氫的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％～35％，進(jìn)一步優(yōu)選，為20％～30％，最優(yōu)選為25％。

步驟2)中，所述的步驟2)具體包括：在中和釜中加入水和碳酸鈉，攪拌溶解，形成碳酸鈉水溶液，然后控制溫度-5～0℃，將步驟1)制備的含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液加入到中和釜中，加料結(jié)束，檢測(cè)pH，要求10≤pH≤13(進(jìn)一步優(yōu)選10≤pH≤11)，如pH不到10，則補(bǔ)充加入碳酸鈉，控制溫度-5～0℃保溫析晶1～3小時(shí)；

析晶結(jié)束，放料離心，得到粗品，用水打漿，放料離心，得濕品，將濕品真空干燥得到干品，即式III結(jié)構(gòu)的3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯。

所述的碳酸鈉水溶液由水和碳酸鈉配制而成，所述的水的體積與碳酸鈉的質(zhì)量之比5000L～7000L：800kg，進(jìn)一步優(yōu)選為5500L～6500L：800kg，最優(yōu)選為6000L：800kg。

所述用水打漿中的水的體積與配制碳酸鈉水溶液采用的水的體積之比為1500L～2500L：6000L，進(jìn)一步優(yōu)選為2000L：6000L。

所述的真空干燥的條件為：30℃～50℃真空干燥12h～24h。更進(jìn)一步，優(yōu)選，40℃真空干燥18h。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

一、本發(fā)明制備方法，采用甲醇作為反應(yīng)物和反應(yīng)溶劑，有利于后處理時(shí)物料中的氯化氫較快的和碳酸鈉水溶液中的碳酸鈉反應(yīng)。相比于采用甲苯-甲醇的反應(yīng)體系，在后續(xù)處理時(shí)由于甲苯的原因，中和不是很及時(shí)，導(dǎo)致局部物料在水溶液中pH偏低，這樣會(huì)生成雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格。相比于采用氯仿-甲醇體系，也是由于加入了非水溶性的溶劑，導(dǎo)致中和不完全，局部pH偏低，雜質(zhì)容易生成。本發(fā)明采用甲醇作為反應(yīng)物和反應(yīng)溶劑，通過(guò)反應(yīng)條件的控制，使得3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯的制備簡(jiǎn)單易行，雜質(zhì)少，可控性好。

二、本發(fā)明制備方法，反應(yīng)開(kāi)始先投入氯化氫甲醇溶液，這樣操作可以減少反應(yīng)時(shí)間和氯化氫氣體通入量，相比于直接通入氯化氫氣體，同樣的投料數(shù)量，通氣時(shí)間達(dá)25小時(shí)之上，采用本發(fā)明方法的通氣時(shí)間最多10小時(shí)就可以達(dá)到發(fā)明目的。

三、粗品經(jīng)過(guò)用水打漿可以較好的控制其無(wú)機(jī)鹽和除去過(guò)量的堿，避免烘干過(guò)程中物料變紅。

四、本發(fā)明3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯的制備方法，簡(jiǎn)單易行，雜質(zhì)少，可控性好，易于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具備廣闊的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1)向反應(yīng)釜中加入氯化氫甲醇溶液600L(氯化氫甲醇溶液中氯化氫的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為25％)，投料結(jié)束，開(kāi)啟攪拌，控制反應(yīng)釜溫度-3～-1℃，然后加入300kg起始物料2-(4-((2-氰基乙基巰基)甲基)噻唑-2-基)胍(式I)，加料結(jié)束控制溫度-3～-1℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，開(kāi)始向反應(yīng)釜內(nèi)通入氯化氫氣體，通氣時(shí)間約9小時(shí)，通氣結(jié)束，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，得到含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液；

2)在中和釜中加入6000L飲用水和800kg碳酸鈉，攪拌溶解，然后控制溫度-3～-1℃，將步驟1)制備的含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液緩慢加入到中和釜中，加料結(jié)束，檢測(cè)pH，要求11≥pH≥10，如pH不到10，則補(bǔ)充加入碳酸鈉，控制溫度-3～-1℃保溫析晶2小時(shí)；

析晶結(jié)束，放料離心，用2000L飲用水打漿，放料離心，得濕品。將濕品抽入5000L雙錐烘箱中，控制溫度為40℃、真空度＝0.098MPa，烘料18小時(shí)，取樣檢測(cè)干失，要求干失≤0.5％，合格后放料收粉，得到320kg干品，即3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯(式III)，收率94.2％。

實(shí)施例2

1)向反應(yīng)釜中加入氯化氫甲醇溶液500L(氯化氫甲醇溶液中氯化氫的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％)，投料結(jié)束，開(kāi)啟攪拌，控制反應(yīng)釜溫度-5～-3℃，然后加入300kg起始物料2-(4-((2-氰基乙基巰基)甲基)噻唑-2-基)胍(式I)，加料結(jié)束控制溫度-5～-3℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，開(kāi)始向反應(yīng)釜內(nèi)通入氯化氫氣體，通氣時(shí)間約8小時(shí)，通氣結(jié)束，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5小時(shí)，得到含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液；

2)在中和釜中加入5000L飲用水和800kg碳酸鈉，攪拌溶解，然后控制溫度-5～-3℃，將步驟1)制備的含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液緩慢加入到中和釜中，加料結(jié)束，檢測(cè)pH，要求11≥pH≥10，如pH不到10，則補(bǔ)充加入碳酸鈉，控制溫度-5～-3℃保溫析晶1.5小時(shí)；

析晶結(jié)束，放料離心，用1500L飲用水打漿，放料離心，得濕品。將濕品抽入5000L雙錐烘箱中，控制溫度30℃、真空度＝0.098MPa，烘料24小時(shí)，取樣檢測(cè)干失，要求干失≤0.5％，合格后放料收粉，得到311kg干品，即3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯(式III)，收率92％。

實(shí)施例3

1)向反應(yīng)釜中加入氯化氫甲醇溶液700L(氯化氫甲醇溶液中氯化氫的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為30％)，投料結(jié)束，開(kāi)啟攪拌，控制反應(yīng)釜溫度-1～0℃，然后加入300kg起始物料2-(4-((2-氰基乙基巰基)甲基)噻唑-2-基)胍(式I)，加料結(jié)束控制溫度-1～0℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，開(kāi)始向反應(yīng)釜內(nèi)通入氯化氫氣體，通氣時(shí)間約10小時(shí)，通氣結(jié)束，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，得到含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液；

2)在中和釜中加入7000L飲用水和800kg碳酸鈉，攪拌溶解，然后控制溫度-1～0℃，將步驟1)制備的含式II結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液緩慢加入到中和釜中，加料結(jié)束，檢測(cè)pH，要求11≥pH≥10，如pH不到10，則補(bǔ)充加入碳酸鈉，控制溫度-1～0℃保溫析晶3小時(shí)；

析晶結(jié)束，放料離心，用2000L飲用水打漿，放料離心，得濕品。將濕品抽入5000L雙錐烘箱中，控制溫度50℃、真空度＝0.098MPa，烘料12小時(shí)，取樣檢測(cè)干失，要求干失≤0.5％，合格后放料收粉，得到314kg干品，即3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亞氨酸甲酯(式III)，收率92.4％。