本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型的砜酸衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物作為制備治療糖尿病和代謝綜合癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中涉及的砜酸衍生物結(jié)構(gòu)在本類化合物結(jié)構(gòu)改造上具有獨(dú)特性和新穎性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的給藥安全性。
背景技術(shù)：
糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，分為1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰島素依賴性糖尿病)。目前全球約有4.15億人患有糖尿病，另有3.18億人潛藏有很高的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)糖尿病患者為1.096億，居于全球首位，其中2型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的90～95％。
糖尿病可以通過飲食調(diào)節(jié)和鍛煉治療。當(dāng)這些不能緩解癥狀時(shí)，需要進(jìn)行藥物治療。目前糖尿病的治療藥物包括：雙胍類如二甲雙胍，能夠減少肝臟中葡萄糖的形成；磺酰脲類如格列本脲以及苯甲酸衍生物如瑞格列奈，能夠刺激胰腺β細(xì)胞分泌更多的胰島素；噻唑烷二酮類如匹格列酮，通過激活氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)增強(qiáng)胰島素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖，能夠抑制腸道內(nèi)葡萄糖的生成；胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物如利拉魯肽，能夠促進(jìn)胰腺的β細(xì)胞分泌胰島素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑如西格列汀，能夠抑制體內(nèi)GLP-1的降解。但是，目前現(xiàn)有的治療糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰島素注射劑和磺酰脲類，可能引起低血糖和體重增加副作用；二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物可能引起胃腸道副作用；PPAR-γ激動(dòng)劑可能引起體重增加和水腫副作用；DPP-IV抑制劑可能引起咽上部炎、頭疼和感染副作用。針對(duì)多個(gè)領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行，以期為糖尿病患者帶來更安全有效的新型降血糖藥物。
游離脂肪酸受體(FFAR)是近幾年去孤兒化的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。目前已確定的自由脂肪酸受體有G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)家族，包括GPR40(也稱游離脂肪酸受體1，F(xiàn)FA1)、GPR41(也稱也稱游離脂肪酸受體3，F(xiàn)FA3)、GPR43(也稱也稱游離脂肪酸受體2，F(xiàn)FA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在尋找新的促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽-甘丙肽受體(GALR)亞型時(shí)發(fā)現(xiàn)的孤兒型GPCR，在胰腺β細(xì)胞和分泌胰島素的細(xì)胞系中高度表達(dá)。GPR40能結(jié)合如軟脂酸，硬脂酸，油酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中的脂肪酸實(shí)現(xiàn)多種生理機(jī)能。例如長(zhǎng)鏈游離脂肪酸與GPR40結(jié)合后激活，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素的分泌(GSIS)。GPR40調(diào)節(jié)劑發(fā)揮腸促胰島素作用來促進(jìn)GISI，此外也可與多種治療糖尿病藥物聯(lián)合使用?；谝陨?，GPR40激動(dòng)劑可治療糖尿病以及相關(guān)適應(yīng)癥，尤其是2型糖尿病，肥胖胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代謝綜合征病癥。以GPR40為潛在的治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)和改造具有GPR40激動(dòng)活性的化合物具有重要的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。
目前已經(jīng)公開了一系列GPR40激動(dòng)劑的專利申請(qǐng)，其中包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525，WO2015024448，WO2015088868等。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎的砜酸衍生物，其具有優(yōu)異的GPR40激動(dòng)活性和體內(nèi)降糖活性，并出乎意料地發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出較現(xiàn)有臨床藥物TAK-875更低的肝腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。因此所述砜酸衍生物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用鹽可以潛在的用于治療或者預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病，具有廣闊的開發(fā)前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：
其中：
環(huán)A選自芳基或雜芳基；
環(huán)B選自芳基或雜芳基；
R1，R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基的基團(tuán)所取代；
R4選自氫、烷基、鹵素；
R5和R6選自氫、烷基、環(huán)烷基；
R7選自氫、烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選方案，優(yōu)選自通式(I)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：
其中：
環(huán)A優(yōu)選自苯環(huán)、吡咯環(huán)或異惡唑環(huán)；
環(huán)B優(yōu)選自苯環(huán)、噻吩環(huán)；
R1，R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基的基團(tuán)所取代；
R4選自氫、烷基、鹵素；
R5和R6選自氫、烷基、環(huán)烷基；
R7選自氫、烷基。
優(yōu)選自通式(I)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：
其中：
環(huán)A優(yōu)選自苯環(huán)、吡咯環(huán)或異惡唑環(huán)；
環(huán)B優(yōu)選自苯環(huán)、噻吩環(huán)；
R1，R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基的基團(tuán)所取代；
R4選自氫、甲基、鹵素；
R5和R6選自氫、C1-C2烷基、環(huán)丙基；
R7選自氫、烷基。
優(yōu)選自通式(I)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：
其中：
環(huán)A優(yōu)選自苯環(huán)或：
環(huán)B優(yōu)選自苯環(huán)或：
R1，R2和R3各自獨(dú)立選自氫、F、Cl、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自F、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環(huán)烷基的基團(tuán)所取代；
R4選自氫、甲基、Cl；
R5和R6選自氫、C1-C2烷基、環(huán)丙基；
R7選自氫、烷基。
更優(yōu)選的通式(I)化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：
其中：
環(huán)A優(yōu)選自苯環(huán)或：
環(huán)B優(yōu)選自苯環(huán)或：
R1，R2和R3各自獨(dú)立選自氫、F、Cl、氰基、三氟甲基、丙基、異丙基、甲氧基、環(huán)丙甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基、3-甲基磺?；趸?、2-甲氧基乙氧基；
R4選自氫、甲基、Cl；
R5和R6選自氫、甲基、乙基、環(huán)丙基；
R7選自氫、甲基。
更優(yōu)選的本發(fā)明具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自：
2-((4-((2’-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸甲酯(I-1)；
2-((4-([1，1′-聯(lián)苯]-3-甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-2)；
2-((4-((2’-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-3)；
2-((4-((2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-4)；
2-((4-((2’-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-5)；
2-((4-(2’-甲氧基-(1，1’-聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-6)；
2-((4-((4’-(環(huán)丙甲氧基)2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-7)；
2-((4-((2’-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-8)；
2-((4-((2’-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-9)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-10)；
2-((4-((2’-氰基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-11)；
2-((4-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-12)；
2-((4-((4-甲基-2-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-13)；
2-((4-((2-(2-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-14)；
2-((4-((2’-異丙基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-15)；
2-((4-((2-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-16)；
2-((4-((2’，6’-二甲基-4-丙氧基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-17)；
2-((4-((4’-乙氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-18)；
2-(4-(2，6-二甲基-4-(3-(甲基磺?；?丙氧基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-19)；
2-((4-((4’-異丁基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-20)；
2-((4-(4′-(2-甲氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯-3-基]甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-21)；
2-(4-(5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-22)；
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-23)；
2-((4-((4-氯-3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)芐基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-24)；
2-(4-(3-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-25)；
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苯氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-26)；
2-((4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-27)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)丙酸(I-28)；
2-((4-((2-氯-5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)芐基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-29)；
2-((3-([1，1′-聯(lián)苯]-4-甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-30)；
2-((3-((2’-甲基-[1，1′-聯(lián)苯-4-甲氧基]))苯基)磺?；?乙酸(I-31)；
2-((4-((3-苯氧基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-32)；
1-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰)-環(huán)丙烷-乙酸(I-33)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?-2-甲基丙酸(I-34)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?丁酸(I-35)；
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的通式(I)所述化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽及適當(dāng)?shù)妮d體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明同時(shí)涉及所述的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽或其藥物組合物在制備治療糖尿病和代謝綜合癥藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明的詳細(xì)說明
除非另有說明，否則下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的烷基，較優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子的烷基，最優(yōu)選為甲基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，及其各種支鏈異構(gòu)體等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基的基團(tuán)所取代。
“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個(gè)碳原子，優(yōu)選包括3至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至10個(gè)碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)。
芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基的基團(tuán)所取代。
“雜芳基”指包含1至4個(gè)雜原子，5至14個(gè)環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。優(yōu)選為5至10元。雜芳基優(yōu)選為是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)。
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基的基團(tuán)所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實(shí)施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基的基團(tuán)所取代。
“任選”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場(chǎng)合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選為最多5個(gè)，更優(yōu)選為1～3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)可能是不穩(wěn)定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本發(fā)明所述化合物或其可藥用的鹽，或其前藥與其他化學(xué)組分的混合物，其他化學(xué)組分例如可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)生物體對(duì)活性成分的吸收，利于活性成分在生物體內(nèi)發(fā)揮生物活性。
本發(fā)明所述通式(I)化合物可通過以下步驟合成：
將通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的化合物在堿的反應(yīng)下得到通式(IV)，通式(IV)表示的化合物經(jīng)過水解反應(yīng)制備得到通式化合物(I)。
其中W為離去基團(tuán)，R1-R7的定義如通式(I)所述。
W表示離去基團(tuán)，可以提及例如Cl、Br、I、任選鹵代的C1-C6烷基磺?；趸?例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺?；?、任選具有取代基的的C6-C10芳基磺?；趸?例如，苯基磺?；趸?duì)甲苯磺?；趸?，間-硝基苯磺?；趸?等。
作為所述的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，所述的無機(jī)堿可以提及例如，堿金屬碳酸鹽類例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；堿金屬碳酸氫鹽類如碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；所述的有機(jī)堿可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基鋰、叔丁醇鉀等。
本發(fā)明中化合物的GPR40激動(dòng)活性及體內(nèi)降糖活性可以通過使用如下所述的測(cè)定系統(tǒng)測(cè)定。
以下生物學(xué)測(cè)試實(shí)施例描述解釋本發(fā)明。
本發(fā)明測(cè)試?yán)芯唧w條件的實(shí)驗(yàn)方法通常按常規(guī)條件或按照商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場(chǎng)購買的常用試劑。
測(cè)試?yán)?本發(fā)明化合物對(duì)hGPR40-CHO穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞的激動(dòng)活性
本發(fā)明使用以下方法測(cè)定本發(fā)明化合物的GPR40激動(dòng)活性：
hGPR40-CHO穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞以3×104/孔的密度接種至96孔板，置于37℃、5％CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱過夜培養(yǎng)；棄去培養(yǎng)基，每孔加入100ul HBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的Fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育結(jié)束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100μl HBSS緩沖液，洗去染料；每孔加入100μl含Probenecid的HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同濃度的藥物，按照參數(shù)設(shè)置表用FLIPR(Molecular Devices)讀數(shù)。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果。激動(dòng)活性＝(化合物孔熒光值-空白對(duì)照孔熒光值)/(亞油酸孔熒光值-空白對(duì)照孔熒光值)×100％，結(jié)果見表1。
表1：hGPR40受體激動(dòng)活性
結(jié)論：本發(fā)明所有化合物對(duì)GPR40具有明顯的激動(dòng)活性，其中I-3、I-4、I-5、I-7、I-9、I-10和I-15具有較強(qiáng)的GPR40激動(dòng)活性。
測(cè)試?yán)? 本發(fā)明中化合物的體內(nèi)降糖活性可以通過使用如下所述的測(cè)定系統(tǒng)測(cè)定：
正常小鼠口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)：10周齡昆明種清潔級(jí)小鼠，體重18～22g，雄性，隨機(jī)分為7組，空白對(duì)照組(空白溶媒：0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液)，陽性藥對(duì)照組(TAK-875：20mg/kg)，受試化合物組(20mg/kg)，每組8只，實(shí)驗(yàn)前小鼠禁食不禁水12小時(shí)，各組均口服灌胃給藥，斷尾取血，測(cè)定血糖值(記為-30min)。然后分別灌胃給予空白溶媒、TAK-875和受試化合物，30min后測(cè)定血糖值記為0min，之后立即按10ml/kg灌胃給予濃度為2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min測(cè)定血糖值。結(jié)果見表2。
表2：優(yōu)選化合物對(duì)正常小鼠口服糖耐量的影響
注：*P≤0.05為相對(duì)于空白對(duì)照組的Student’s t檢驗(yàn)結(jié)果。
正常小鼠口服糖耐量試驗(yàn)表明：酯前藥I-1、I-3、I-4、I-5和I-10在體內(nèi)也能夠明顯改善正常小鼠的口服糖耐量，表現(xiàn)出較好的降血糖作用。
測(cè)試?yán)?本發(fā)明中化合物的肝腎毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以通過如下實(shí)施例所述的評(píng)估方法：
10周齡ICR種清潔級(jí)小鼠，體重18～22g，雄性，隨機(jī)分為4組，空白對(duì)照組(空白溶媒：0.5％的羧甲基纖維素溶液)，陽性藥對(duì)照組(TAK-875：20mg/kg)，受試化合物I-3組(30mg/kg)，受試化合物I-5組(30mg/kg)，每組8只，連續(xù)給藥30天后，小鼠禁食不禁水12小時(shí)，摘眼球取全血至離心管中，靜置后離心取上層血清，24小時(shí)之內(nèi)用生化儀測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清中的總膽紅素(TBIL)、尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)指標(biāo)，考察受試化合物長(zhǎng)期給藥對(duì)肝功能的影響。
表3：受試化合物對(duì)肝腎功能的影響
注：#P≤0.05為相對(duì)于空白對(duì)照組的Student’s t檢驗(yàn)結(jié)果。
結(jié)果表明，連續(xù)給藥30天后，陽性藥TAK-875組的ALT和AST指標(biāo)較空白偏高，存在引起肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)，而化合物I-3和I-5組的指標(biāo)均與空白相當(dāng)，說明其引起肝腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)較低。即受試化合物組劑量為30mg/kg仍表現(xiàn)出優(yōu)于TAK-875(20mg/kg)的給藥安全性，為進(jìn)一步臨床開發(fā)提供保障。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
甲基2((4-羥基苯基)磺?；?乙酸
第一步：將4-甲氧基苯硫酚(0.88ml，7.13mmol)溶于15ml乙腈中，加入碳酸鉀(2.96g，21.4mmol)，所得混合液置于冰浴中冷卻，滴加溴乙酸乙酯(1.03ml，9.27mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加過程中控制內(nèi)溫低于0℃，滴畢，所得棕色反應(yīng)液于室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加水30ml稀釋，乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有機(jī)相依次以1N NaOH(20ml×1)，1N HCl(20ml×1)，飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃褐色油狀液體1.8g，粗品收率112％。
第二步：取上述粗品(1g，6.63mmol)溶于30ml甲醇中，冰浴冷卻至-5℃以下，滴加oxone(8.15g，13.26mmol)的30ml水溶液，滴加過程中控制內(nèi)溫低于0℃，滴畢，室溫反應(yīng)24h，加水50ml稀釋，乙酸乙酯(40ml×4)萃取，合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體0.8g，粗品收率72％。
第三步：取上述粗品產(chǎn)物(0.5g，1.94mmol)溶于20ml 48％溴化氫溶液中，加入0.05g TBAB催化，所得反應(yīng)液于100℃加熱反應(yīng)8h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷至室溫，加水50ml稀釋，乙酸乙酯(40ml×5)萃取，合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(25ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃褐色晶體0.3g。將所得晶體溶于15ml甲醇中，滴加1.5ml濃硫酸，滴畢，加熱回流4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷至室溫，加水30ml稀釋，乙酸乙酯(40ml×4)萃取，合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，75：25，v/v)純化得到白色固體0.31g，收率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.67(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.59(s，3H).
實(shí)施例2
甲基1-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?環(huán)丙基-1-乙酸甲酯
原料(0.2g，0.44mmol)溶于10ml DMF中，加入碳酸鉀(0.15g，1.1mmol)和催化量的TEBA，室溫?cái)嚢?5min后，滴加1，2-二溴乙烷(0.10g，0.55mmol)，所得反應(yīng)液于60℃加熱反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷至室溫，加水30ml稀釋，乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，85∶25，v/v)純化得到白色固體0.2g，收率97％。
實(shí)施例3
2′-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲醛
原料III-1(0.5g，2.6mmol)溶于42ml混合溶劑中(甲苯/乙醇/水，3∶1∶3，v/v/v)，加入原料III-2(0.3g，2.6mmol)，三苯基磷鈀(0.15g，0.13mmol)，無水碳酸鈉(0.69g，6.5mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，60℃加熱反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加水20ml稀釋，以硅藻土做鋪墊抽濾，乙酸乙酯(15ml×3)洗滌濾餅，濾液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，70∶30，v/v)純化得到灰白色固體0.47g，收率84％。
實(shí)施例4
2-((4-((2’-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-3)
原料III-3(0.2g，0.92mmol)溶于20ml混合溶劑中(THF/MeOH，1∶1，v/v)的溶液中，冰浴下緩慢加入硼氫化鈉(0.05g，1.2mmol)，冰浴下反應(yīng)結(jié)束后，加20ml水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。上步得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中，緩慢滴入0.5ml氯化亞砜，加入1滴DMF，25℃加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除溶劑得到淡黃色油狀物III-4。III-4(0.2g，0.90mmol)溶于20ml乙腈中，加入原料II-3(0.25g，1.08mmol)，無水碳酸鉀(0.5g，3.62mmol)，催化量KI，加熱至60℃反應(yīng)8h，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)純化得0.26g白色固體III-5，溶于14ml混合溶劑中(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.07g，2.79mmol)，室溫反應(yīng)8h，減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀鹽酸調(diào)節(jié)PH2-3，析出白色固體，抽濾，干燥得白色粉末狀固體I-3 0.25g，熔點(diǎn)103-105℃，產(chǎn)率66％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.03(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54，7.49(dd，J＝13.2，9.2Hz，4H)，7.45-7.40(m，4H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.40(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.60，162.86，139.89，139.35，136.71，131.96，131.51，130.88，130.32，129.79，129.45，129.12，128.95，128.02，127.71，115.57，70.01，60.81.ESI-MS m/z：371.0[M-45]-.Anal.calcd.For C21H17ClO5S：C，60.51；H，4.11；Cl，8.50；Found：C，60.46；H，4.12；Cl，8.51.
實(shí)施例5
2-((4-((2’-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(I-1)
合成方法同I-3，得白色固體0.26g，熔點(diǎn)82-84℃，產(chǎn)率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.03(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54，7.49(dd，J＝13.2，9.2Hz，4H)，7.45-7.40(m，4H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.46(s，2H)，3.73(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.0，160.4，141.7，139.4，136.71，132.6，132.0，132.0，131.2，129.4，129.3，129.3，129.0，128.9，127.3，126.8，126.0，115.3，115.3，71.1，63.7，51.6.ESI-MS m/z：430.0[M-1]-.Anal.calcd.For C22H19ClO5S：C，61.32；H，4.44；Found：C，60.29；H，4.32.
實(shí)施例6
2-((4-([1，1′-聯(lián)苯]-3-甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-2)
合成方法同I-3，得白色固體0.36g，熔點(diǎn)110-112℃，產(chǎn)率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.90-7.75(m，3H)，7.71-7.66(m，3H)，7.50-7.46(m，4H)，7.42-7.23(m，3H)，5.30(s，2H)，4.37(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：178.88，164.54，137.43，137.38，130.94，130.87，129.71，129.48，128.12，127.43，127.18，126.92，126.72，115.60，70.18，61.17.ESI-MS m/z：337.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H18O5S：C，65.95；H，4.74；Found：C，65.92；H，4.73.
實(shí)施例7
2-((4-((2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-4)
合成方法同I-3，得白色固體0.56g，熔點(diǎn)165-167℃，產(chǎn)率85％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.40(m，2H)，7.24-7.07(m，7H)，5.25(s，2H)，4.14(s，2H)，1.93(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.95，162.44，141.43，140.99，137.03，135.60，132.43，130.78，129.26，128.95，128.61，127.76，127.55，126.68，115.36，70.04，62.56，20.97.ESI-MS m/z：365.1[M-45]-.Anal.calcd.For C23H22O5S：C，67.30；H，5.40；Found：C，67.34；H，5.41.
實(shí)施例8
2-((4-((2’-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-5)
合成方法同I-3，得白色固體0.24g，熔點(diǎn)113-114℃，產(chǎn)率68％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.84(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55-7.42(m，3H)，7.39-7.16(m，7H)，5.29(s，2H)，4.34(s，2H)，2.21(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.50，162.78，141.41，140.92，136.68，130.86，129.95，129.15，128.94，127.89，126.90，126.44，115.49，70.08，61.20，20.59.ESI-MS m/z：351.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H20O5S：C，66.65；H，5.09；Found：C，66.61；H，5.08.
實(shí)施例9
2-((4-(2’-甲氧基-(1，1’-聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-6)
合成方法同I-3，得白色固體0.35g，熔點(diǎn)101-102℃，產(chǎn)率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.38-7.19(m，4H)，7.15-6.97(m，2H)，5.27(s，2H)，4.38(s，2H)，3.74(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.53，162.71，157.72，141.45，140.91，136.64，132.82，131.67，129.91，129.12，128.96，127.83，126.92，126.43，116.70，115.49，70.08，61.20，56.13.ESI-MS m/z：367.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H20O6S：C，64.07；H，4.89；Found：C，64.01；H，4.88.
實(shí)施例10
2-((4-((4’-(環(huán)丙甲氧基)2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-7)
合成方法同I-3，得白色固體0.43g，熔點(diǎn)104-106℃，產(chǎn)率76％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝7.7Hz，2H)，7.56-7.35(m，2H)，7.17-7.06(m，4H)，6.68(s，2H)，5.25(s，2H)，4.11(s，2H)，3.79(d，J＝5.9Hz，2H)，1.91(s，6H)，1.39(d，J＝5.9Hz，1H)，0.56(d，J＝5.8Hz，2H)，0.30(d，J＝5.8Hz，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.59，162.75，156.12，141.44，140.93，136.93，132.76，131.07，130.76，128.95，127.84，126.91，126.34，118.41，115.30，113.63，72.22，70.08，61.20，21.23，10.69，3.57.ESI-MS m/z：435.1[M-45]-.Anal.calcd.For C27H28O6S：C，67.48；H，5.87；Found：C，67.43；H，5.86.
實(shí)施例11
2-((4-((2’-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-8)
合成方法同I-3，得白色固體0.22g，熔點(diǎn)115-117℃，產(chǎn)率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝7.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.60-7.39(m，5H)，7.30(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝7.7Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.06(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.51，162.03，136.67，135.27，132.76，130.77，129.67，129.18，128.85，128.50，128.13，127.24，124.94，116.25，115.94，115.31，69.50，43.89.ESI-MS m/z：355.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H17FO5S：C，62.99；H，4.28；Found：C，62.93；H，4.27.
實(shí)施例12
2-((4-((2’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-9)
合成方法同I-3，得白色固體0.36g，熔點(diǎn)179-180℃，產(chǎn)率84％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.89-7.78(m，3H)，7.68(dd，J＝25.1，7.1Hz，2H)，7.57-7.39(m，4H)，7.31(s，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.80(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.79，164.41，161.53，139.45，136.01，132.30，132.13，131.78，130.20，129.14，128.37，128.15，127.96，127.18，126.07，115.33，114.48，69.45，64.08，43.90.ESI-MS m/z：405.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H17F3O5S：C，58.66；H，3.80；Found：C，58.61；H，3.81.
實(shí)施例13
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-10)
合成方法同I-3，得白色固體0.16g，熔點(diǎn)97-98℃，產(chǎn)率72％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25-7.04(m，4H)，6.70(s，2H)，5.25(s，2H)，3.88(s，2H)，3.75(s，3H)，1.93(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：162.49，158.41，140.89，136.99，136.88，134.00，133.19，129.58，129.18，126.46，115.91，113.13，70.07，55.36，44.40，21.19.ESI-MS m/z：395.1[M-45]-.Anal.calcd.For C24H24O6S：C，65.44；H，5.49；Found：C，65.41；H，5.48.
實(shí)施例14
2-((4-((2’-氰基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-11)
合成方法同I-3，得白色固體0.25g，熔點(diǎn)187-190℃，產(chǎn)率79％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.96(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.72-7.52(m，6H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.16(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.31，162.39，142.35，138.50，137.45，134.32，134.05，130.85，130.61，129.69，129.45，128.81，128.63，115.80，114.98，110.65，69.85，61.23.ESI-MS m/z：362.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H17NO5S：C，64.85；H，4.21；N，3.44；Found：C，64.81；H，4.21；N，3.43.
實(shí)施例15
4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯
硫代苯甲酰胺(1.0g，7.3mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯(1.4g，8.6mmol)溶于20ml乙醇中，加入催化量碳酸鈉，加熱回流6h，反應(yīng)完，冷至室溫，濾除不溶物，濾液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液至弱堿性，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)純化得1.2g白色固體，熔點(diǎn)74-76℃，收率72.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.93，7.91(dd，J＝1.26，7.57Hz，2H，ArH)，7.45-7.40(m，3H，ArH)，4.30(q，J＝7.07Hz，2H，-OCH2)，2.68(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.07Hz，3H，-CH3).
實(shí)施例16
2-((4-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-12)
原料III-1(0.80g，3.23mmol)溶于15ml THF中，分批加入NaBH4(0.31g，8.0mmol)，加畢，加熱回流下滴加0.5ml甲醇，滴畢繼續(xù)回流約30min，停止攪拌，冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾入20ml冰水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得米白色固體0.54g，未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)，于冰浴下分批加入至預(yù)先冷卻的氯化亞砜5ml中，攪拌均勻后加熱至60℃反應(yīng)1h，反應(yīng)液減壓蒸除多余的氯化亞砜，所得褐色油狀物III-2溶于20ml THF中，加入原料II-3(0.64g，2.79mmol)，無水碳酸鉀(1.15g，8.34mmol)，催化量KI，加熱至60℃反應(yīng)8h，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)純化得0.76g白色固體III-3，溶于14mL混合溶劑(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.1g，3.99mmol)，室溫反應(yīng)8h，減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀鹽酸調(diào)節(jié)PH 2-3，析出白色固體，抽濾，干燥得白色粉末狀固體I-120.61g，熔點(diǎn)155-157℃，收率80.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.02-7.82(m，4H)，7.57-7.44(m，3H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，5.46(s，2H)，4.43(s，2H)，2.47(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：165.77，163.98，161.83，151.83，132.61，131.42，130.40，129.22，125.98，115.20，62.02，60.29，15.00.ESI-MS m/z：358.1[M-45]-.Anal.calcd.For C19H17NO5S2：C，56.56；H，4.25；N，3.47；Found：C，56.50；H，4.26；N，3.46.
實(shí)施例17
2-((4-((4-甲基-2-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-13)
合成方法同I-12，得白色固體0.25g，熔點(diǎn)122-124℃，產(chǎn)率69％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.22(s，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78-7.66(m，2H)，7.41-7.24(m，4H)，5.45(s，2H)，4.44(s，2H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.56，162.34，152.45，139.08，133.25，131.49，130.89，129.60，126.78，123.66，115.66，114.99，69.76，62.51，21.32，15.57.ESI-MS m/z：372.1[M-45]-.Anal.calcd.For C20H19NO5S2：C，57.54；H，4.59；N，3.36；Found：C，57.57；H，4.58；N，3.36.
實(shí)施例18
2-((4-((2-(2-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-14)
合成方法同I-12，得白色固體0.18g，熔點(diǎn)195-196℃，產(chǎn)率60％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.18(s，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81-7.64(m，2H)，7.56，7.51(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，7.41-7.22(m，3H)，5.47(s，2H)，4.42(s，2H)，2.47(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.07，161.84，160.78，152.15，131.43，130.41，127.06，122.21，117.16，115.17，112.44，112.12，61.98，60.31，15.00.ESI-MS m/z：376.0[M-45]-.Anal.calcd.For C19H16FNO5S2：C，54.15；H，3.83；N，3.32；Found：C，54.12；H，3.83；N，3.32.
實(shí)施例19
2-((4-((2’-異丙基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-15)
合成方法同I-3，得白色固體0.26g，熔點(diǎn)68-70℃，產(chǎn)率74％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(d，J＝4.4Hz，2H)，7.40-7.33(m，3H)，7.30-7.11(m，5H)，5.30(s，2H)，4.42(s，2H)，2.98-2.85(m，1H)，1.08(d，J＝6.8Hz，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.59，162.37，147.35，141.23，136.78，132.05，131.49，130.89，129.60，128.67，126.78，126.43，125.66，115.36，69.73，62.54，28.92，23.57.ESI-MS m/z：379.1[M-45]-.Anal.calcd.For C24H24O5S：C，67.90；H，5.70；Found：C，67.95；H，5.71.
實(shí)施例20
2-((4-((2-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-16)
合成方法同I-12，得白色固體0.36g，熔點(diǎn)190-192℃，產(chǎn)率64％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.26(s，1H)，8.03-7.80(m，4H)，7.65-7.42(m，2H)，7.28(d，J＝7.7Hz，2H)，5.48(s，2H)，4.44(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.09，161.83，152.22，134.69，133.95，131.50，131.19，130.42，129.99，125.19，124.75，115.19，62.00，60.29，15.06.ESI-MS m/z：392.1[M-45]-.Anal.calcd.For C19H16ClNO5S2：C，52.11；H，3.68；N，3.20；Found：C，52.15；H，3.67；N，3.21.
實(shí)施例21
2-((4-((2’，6’-二甲基-4-丙氧基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-17)
合成方法同I-3，得白色固體0.31g，熔點(diǎn)103-105℃，產(chǎn)率64％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56-7.37(m，2H)，7.26-7.04(m，4H)，6.68(s，2H)，5.27(s，2H)，4.19(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92(s，6H)，1.73(dd，J＝13.8，6.8Hz，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.57，162.01，157.36，140.44，136.48，133.41，130.28，129.11，128.65，126.02，114.89，113.18，69.57，68.68，62.54，22.08，20.72，10.41.ESI-MS m/z：423.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H28O6S：C，66.65；H，6.02；Found：C，66.68；H，6.02.
實(shí)施例22
2-((4-((4’-乙氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-18)
合成方法同I-3，得白色固體0.47g，熔點(diǎn)128-130℃，產(chǎn)率78％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56-7.37(m，2H)，7.34-7.02(m，4H)，6.68(s，2H)，5.27(s，2H)，4.20(s，2H)，4.02(q，J＝6.7Hz，2H)，1.92(s，6H)，1.31(t，J＝6.7Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：163.90，162.08，157.18，140.43，136.48，136.38，133.40，131.63，130.27，129.10，128.78，128.66，126.03，115.43，114.95，113.14，69.57，62.71，61.55，20.72，14.71.ESI-MS m/z：409.1[M-45]-.Anal.calcd.For C25H26O6S：C，66.06；H，5.77；Found：C，66.09；H，5.76.
實(shí)施例23
2-(4-(2，6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-19)
合成方法同I-3，得白色固體0.38g，熔點(diǎn)117-119℃，產(chǎn)率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.40(m，2H)，7.36-7.03(m，5H)，6.71(s，2H)，5.26(s，2H)，4.18(s，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，3.37-3.20(m，2H)，3.03(s，3H)，2.27-2.09(m，2H)，1.92(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.20，162.53，156.78，140.81，137.08，134.26，132.17，130.78，129.16，126.59，115.40，113.75，70.04，65.84，62.06，51.00，40.67，22.51，21.22.ESI-MS m/z：501.1[M-45]-.Anal.calcd.For C27H30O8S2：C，59.32；H，5.53；Found：C，59.36；H，5.52.
實(shí)施例24
2-((4-((4’-異丁基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-20)
合成方法同I-3，得白色固體0.32g，熔點(diǎn)113-115℃，產(chǎn)率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30-7.00(m，4H)，6.69(s，2H)，5.27(s，2H)，4.08(s，2H)，3.74(d，J＝6.2Hz，2H)，1.92(s，6H)，1.39-1.16(m，1H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：162.01，157.47，140.44，136.47，136.38，133.40，132.69，129.10，128.69，125.96，115.42，113.20，73.52，69.57，43.90，27.71，20.66，19.03.ESI-MS m/z：437.1[M-45]-.Anal.calcd.For C27H30O6S：C，67.20；H，6.27；Found：C，67.25；H，6.28.
實(shí)施例25
2-((4-(4′-(2-甲氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯-3-基]甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-21)
合成方法同I-3，得白色固體0.23g，熔點(diǎn)107-109℃，產(chǎn)率60％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.7Hz，2H)，7.31-7.00(m，4H)，6.70(s，2H)，5.24(s，2H)，4.05(d，J＝14.0Hz，7H)，3.64(s，2H)，1.91(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.25，162.33，157.61，140.87，137.02，130.73，129.13，126.51，115.27，114.99，113.66，70.89，67.13，58.61，21.22.ESI-MS m/z：439.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H28O7S：C，64.45；H，5.82；Found：C，64.41；H，5.81.
實(shí)施例26
3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲醛
將3，5-二甲基異惡唑-4-硼酸頻哪醇酯(0.4g，2.67mmol)，3-溴苯甲醛(0.54g，2.67mmol)溶于21ml混合溶劑中(水/乙醇/甲苯，3∶1∶3，v/v)，依次加入碳酸鈉(0.71g，6.67mmol)，Pd(PPh3)4(0.09g，0.08mmol)，所得混合液于氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱80℃反應(yīng)24h，冷卻至室溫，加水20ml稀釋，以硅藻土做鋪墊抽濾，乙酸乙酯(15ml×3)洗滌濾餅，濾液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，70∶30，v/v)純化得到灰白色固體0.38g，收率71％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，7.99-7.85(m，2H)，7.81-7.63(m，2H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H).
實(shí)施例27
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苯氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-26)
原料II-1(0.2g，0.99mmol)溶于20ml混合溶劑中(THF/MeOH，1∶1，v/v)的溶液中，冰浴下分批加入硼氫化鈉(0.05g，1.2mmol)，冰浴下反應(yīng)結(jié)束后，加20ml水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有機(jī)相以飽和NaCl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。上步得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中，緩慢滴入0.5ml氯化亞砜，加入1滴DMF，25℃加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除溶劑得到淡黃色油狀物II-2。II-2(0.2g，0.90mmol)溶于20ml乙腈中，加入原料II-3(0.25g，1.08mmol)，無水碳酸鉀(0.5g，3.62mmol)，催化量KI，加熱至60℃反應(yīng)8h，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)純化得0.26g白色固體II-4，溶于14mL混合溶劑中(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.07g，2.79mmol)，室溫反應(yīng)8h，減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀鹽酸調(diào)節(jié)PH 2-3，析出白色固體，抽濾，干燥得白色粉末狀固體I-26 0.2g，熔點(diǎn)125-126℃，收率56％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.53-7.30(m，4H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55-6.42(m，2H)，5.10(s，2H)，4.66(t，J＝9.0Hz，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，2.71，2.66(dd，J＝16.6，5.5Hz，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.00，165.13，160.65，158.99，158.04，137.81，129.87，128.94，128.65，128.13，127.92，126.64，124.59，121.99，117.74，115.68，106.84，96.80，77.08，68.98，40.19，37.04，11.22，10.36.ESI-MS m/z：378.1[M-H]-Anal.calcd.For C22H21NO5：C，69.65；H，5.58；N，3.69；Found：C，69.61；H，5.57；N，3.68.
實(shí)施例28
2-(4-(5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-22)
合成方法同I-26，得白色固體0.48g，熔點(diǎn)88-90℃，產(chǎn)率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.29(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55-7.22(m，5H)，5.28(s，2H)，4.43(s，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.59，162.89，137.90，135.17，133.00，131.26，131.21，130.88，130.38，129.52，128.08，115.58，68.67，60.79，18.67，11.71，10.88.ESI-MS m/z：370.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H21NO6S：C，60.71；H，5.10；N，3.37；Found：C，60.75；H，5.11；N，3.37.
實(shí)施例29
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-23)
合成方法同I-26，得白色固體0.36g，熔點(diǎn)86-88℃，產(chǎn)率78％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36-7.15(m，4H)，5.28(s，2H)，4.42(s，2H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：165.72，164.53，162.96，159.22，136.65，135.62，131.29，130.90，130.10，129.27，126.37，115.53，113.25，69.24，60.88，15.78，11.60，10.62.ESI-MS m/z：370.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H21NO6S：C，60.71；H，5.10；N，3.37；Found：C，60.78；H，5.11；N，3.37.
實(shí)施例30
2-((4-((4-氯-3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)芐基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-24)
合成方法同I-26，得白色固體0.34g，熔點(diǎn)111-113℃，產(chǎn)率53％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.31(s，2H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：166.20，163.98，162.01，158.55，135.89，132.91，131.67，131.51，130.38，129.90，129.54，128.46，115.02，113.82，68.57，60.93，11.29，10.13.ESI-MS m/z：390.1[M-45]-.Anal.calcd.For C20H18ClNO6S：C，55.11；H，4.16；Cl，8.13；N，3.21；Found：C，55.15；H，4.15；Cl，8.12；N，3.21.
實(shí)施例31
2-(4-(3-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-25)
合成方法同I-3，得白色固體0.17g，熔點(diǎn)110-112℃，產(chǎn)率56％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.90-7.80(m，3H)，7.57-7.52(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，5.80(s，2H)，5.31(s，2H)，4.33(s，2H)，1.94(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.01，162.13，138.39，137.59，131.39，130.35，129.46，127.48，127.10，126.91，115.07，106.00，69.02，60.80，12.81.ESI-MS m/z：354.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H21NO5S：C，63.14；H，5.30；N，3.51；Found：C，63.11；H，5.31；N，3.51.
實(shí)施例32
2-((4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-27)
合成方法同I-12，得白色固體0.27g，熔點(diǎn)175-177℃，產(chǎn)率76％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.02-7.84(m，4H)，7.38-7.24(m，4H)，5.45(s，2H)，4.43(s，2H)，2.46(s，3H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.09，161.85，152.04，131.42，130.41，129.46，128.31，128.19，126.29，116.37，116.08，115.17，61.98，60.27，15.03.ESI-MS m/z：376.0[M-45]-.Anal.calcd.For C19H16FNO5S2：C，54.15；H，3.83；F，4.51；N，3.32；Found：C，54.11；H，3.83；F，4.51；N，3.32.
實(shí)施例33
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺?；?丙酸(I-28)
合成方法同I-3，得白色固體0.31g，熔點(diǎn)106-108℃，產(chǎn)率59％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.37(m，2H)，7.29-7.02(m，4H)，6.69(s，2H)，5.26(s，2H)，4.11-3.97(m，1H)，3.74(s，3H)，1.92(s，6H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：167.22，162.17，157.92，140.41，136.52，136.38，133.52，131.09，129.58，129.11，128.79，128.66，126.09，114.90，112.63，69.57，65.70，54.86，20.73，12.32.ESI-MS m/z：409.1[M-45]-.Anal.calcd.For C25H26O6S：C，66.06；H，5.77；Found：C，66.02；H，5.76.
實(shí)施例34
2-((4-((2-氯-5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)芐基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-29)
合成方法同I-26，得白色固體0.26g，熔點(diǎn)73-74℃，產(chǎn)率60％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.96-7.82(m，2H)，7.68-7.54(m，2H)，7.51-7.27(m，3H)，5.34(s，2H)，4.40(s，2H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：165.56，164.07，162.09，157.99，133.99，132.12，131.42，130.74，130.46，129.98，129.13，115.03，114.68，67.21，60.44，11.24，10.31.ESI-MSm/z：390.0[M-45]-.Anal.calcd.For C20H18ClNO6S：C，55.11；H，4.16；C1，8.13；N，3.21；Found：C，55.14；H，4.16；Cl，8.12；N，3.21.
實(shí)施例35
2-((3-([1，1′-聯(lián)苯]-4-甲氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-30)
合成方法同I-3，得白色固體0.19g，熔點(diǎn)63-65℃，產(chǎn)率57％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.73-7.66(m，4H)，7.61-7.37(m，9H)，5.25(s，2H)，4.56(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：163.90，158.43，140.56，139.89，139.70，135.48，130.45，128.94，128.46，128.12，127.53，126.79，126.66，120.59，120.18，113.72，69.48，59.78.ESI-MS m/z：337.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H18O5S：C，65.95；H，4.74；Found：C，65.91；H，4.73.
實(shí)施例36
2-((3-((2’-甲基-[1，1′-聯(lián)苯-4-甲氧基]))苯基)磺?；?乙酸(I-31)
合成方法同I-3，得白色固體0.23g，熔點(diǎn)113-115℃，產(chǎn)率69％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.72-7.50(m，5H)，7.47-7.35(m，3H)，7.33-7.13(m，4H)，5.25(s，2H)，4.53(s，2H)，2.24(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：163.94，158.52，141.05，140.84，140.59，134.89，134.68，130.45，130.33，129.47，129.08，127.79，127.36，125.94，120.58，120.20，113.64，69.63，59.87，20.13.ESI-MS m/z：351.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H20O5S：C，66.65；H，5.09；Found：C，66.60；H，5.08.
實(shí)施例37
2-((4-((3-苯氧基)氧基)苯基)磺?；?乙酸(I-32)
合成方法同I-1，得白色固體0.20g，熔點(diǎn)73-75℃，產(chǎn)率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43，7.38(dd，J＝14.7，7.4Hz，3H)，7.30-7.10(m，5H)，7.04-6.92(m，3H)，5.22(s，2H)，4.40(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.09，162.23，156.84，156.33，138.45，131.16，130.38，130.21，130.06，123.61，122.61，118.75，118.01，117.62，115.06，69.18，60.46.ESI-MS m/z：353.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H18O6S：C，63.31；H，4.55；Found：C，63.34；H，4.56.
實(shí)施例38
1-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰)-環(huán)丙烷-乙酸(I-33)
合成方法同I-3，得白色固體0.12g，熔點(diǎn)106-108℃，產(chǎn)率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝6.8Hz，2H)，7.30-7.04(m，4H)，6.69(s，2H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)，1.91(s，6H)，1.82-1.71(m，2H)，1.64-1.50(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：167.75，162.14，157.93，140.40，136.51，136.39，133.52，131.20，129.09，128.76，128.66，126.06，114.88，112.64，69.56，54.86，43.70，20.69，15.51.ESI-MS m/z：421.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H26O6S：C，66.94；H，5.62；Found：C，66.96；H，5.61.
實(shí)施例39
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)-2-甲基丙酸(I-34)
合成方法同I-3，得白色固體0.18g，熔點(diǎn)143-145℃，產(chǎn)率62％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37-7.00(m，4H)，6.69(s，2H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)，1.91(s，6H)，1.43(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.72，162.57，157.93，140.43，136.51，132.30，129.16，128.83，126.16，114.90，112.65，69.62，54.87，43.70，20.71，19.99.ESI-MS m/z：423.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H28O6S：C，66.65；H，6.02；Found：C，66.68；H，6.03.
實(shí)施例40
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)丁酸(I-35)
合成方法同I-3，得白色固體0.43g，熔點(diǎn)100-102℃，產(chǎn)率53％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝6.5Hz，2H)，7.35-7.05(m，4H)，6.69(s，2H)，5.28(s，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.91(s，6H)，1.83-1.67(m，2H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：166.72，162.57，157.93，140.43，136.52，136.29，133.52，131.11，129.14，128.93，128.79，128.69，126.13，115.22，114.50，112.65，71.15，69.66，54.88，20.71，20.34，10.97.ESI-MS m/z：423.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H28O6S：C，66.65；H，6.02；Found：C，66.63；H，6.01.
實(shí)施例41
含活性劑I-3的片劑：
將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽、硬脂酸鎂和滑石粉過篩加入至上述顆粒中壓片成型。
經(jīng)驗(yàn)證，上述組合物也具有優(yōu)異的體內(nèi)降糖活性。