本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言涉及一種制備奈他地爾關(guān)鍵中間體的方法。
背景技術(shù)：
奈他地爾(netarsudil，rhopressa,ar-13324)是aerie制藥公司研究開發(fā)的用于治療青光眼和眼高血壓的一種藥物。專利us2013158015中公開了該化合物的制備方法，具體如下：
合成策略上看，專利us2013158015中對于奈他地爾或者說其關(guān)鍵中間體的合成有兩個，逆合成分析如下所示：
由此得出的合成路線分述如下：
路線一：
如下所示，以4-羥甲基苯乙酸為起始物料經(jīng)羧基甲酯化保護、芐醇基硅醚化保護、親核取代引入甲基化的鄰苯二甲酰亞胺、水解反應、羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、肼解脫保護、boc保護、脫硅醚保護、酯化反應引入2,4-二甲基苯甲?；?、脫boc保護共10步化學反應得到奈他地爾。
該路線步驟冗長、起始物料價格較貴且比較難得、保護基尤其是用于羧基保護的三甲基硅烷化重氮甲烷不僅昂貴，而且存在易爆的危險。該條路線顯然不適于大規(guī)模生產(chǎn)。
路線二：
專利us2013158015還給出了另外一個合成策略，如下所示。該路線以對碘芐醇為起始物料，經(jīng)過硅醚化保護芐醇基、碘化亞銅催化偶聯(lián)、還原、boc保護、水解得到關(guān)鍵中間體(方框所示)：3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸。
根據(jù)路線一中的合成策略，能很容易的通過將該中間體羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、脫硅醚保護、酯化反應引入2,4-二甲基苯甲?；?、脫boc保護得到netarsudil。
專利us2013158015中沒有披露詳細的操作細節(jié)，諸如投料比、后處理等，且使用硼氫化鈉還原氰基的收率較低(只有30％左右)，這一限速步驟成為該條路線的短板。
鑒于此，急需開發(fā)一種新的合成奈他地爾關(guān)鍵中間體(路線二中方框所示)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本申請?zhí)峁┝艘环N制備奈他地爾中間體的方法，包括：
(1)保護化合物2的芐醇基，得到化合物3；
(2)保護化合物3的羧基，得到化合物4；
(3)化合物4依次經(jīng)henry反應、脫水成烯、烯鍵還原，得到化合物5；
(4)化合物5經(jīng)還原反應，得到化合物6；
(5)保護化合物6的氨基，得到化合物7；
(6)脫除化合物7的羧基保護基，得到化合物1，
其中，r1、r2、r3為官能團保護基。
在一些實施方案中，步驟(1)中r1為甲基、取代的甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代的乙基、取代的芐基、硅基等，優(yōu)選為硅基保護基。
步驟(1)中，芐醇基的保護基r1為甲基、取代的甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代的乙基、取代的芐基、硅基等，優(yōu)選為硅基保護基，硅基保護基選自：三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、二甲基異丙基硅基、二乙基異丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三芐基硅基、三對甲芐基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羥基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羥基苯乙烯基-二異丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基；優(yōu)選三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、二甲基異丙基硅基、二乙基異丙基硅基，最優(yōu)選三異丙基硅基。
在一個具體的實施例中，步驟(1)中，芐醇基的保護基r1為三異丙基硅基。
步驟(2)中羧基保護基r2為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基、芳基或是取代的芳基，優(yōu)選為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基。
步驟(2)中羧基保護基r2為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基、芳基或是取代的芳基，優(yōu)選為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，最優(yōu)選為甲基。
在一個具體的實施例中，步驟(2)中羧基保護基r2為甲基。
步驟(5)中，r3為氨基保護基，選自甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲硅基乙氧羰基、2-苯乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、芐氧羰基，優(yōu)選叔丁氧羰基。
在一個具體的實施例中，步驟(5)中，r3為叔丁氧羰基。
步驟(3)化合物4經(jīng)下述反應轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?。
在一個具體的實施例中，步驟(1)中，芐醇基的保護過程中，有機堿縛酸劑為咪唑。
步驟(1)中，芐醇基的保護過程中，2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙酸(化合物2)與硅醚化試劑的摩爾比為：1:1～1:2，優(yōu)選：1:1～1:1.5，最優(yōu)選為：1:1.2。
在一個具體的實施例中，步驟(1)中，芐醇基的保護過程中，2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙酸(化合物2)與硅醚化試劑的摩爾比為：1:1.2。
優(yōu)勢：
該條路線原料價廉易得，反應溫和，可控性高，總收率能達到32％，具有良好的工業(yè)化應用前景。為后續(xù)制備netarsudil多了一種方法選擇。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要再次指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。
2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(3)的合成
將2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙酸(100.00g，555.07mmol，1.0eq)、三異丙基氯硅烷(tipscl)(128.42g，666.08mmol，1.2eq)、咪唑(83.13g，1.22mol，2.2eq)、二氯甲烷(600ml)加入到1000ml單口瓶中，室溫下攪拌過夜，將反應液倒入500ml水中，分出有機層，鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，得到2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(150.33g，80.5％)。ms：[m]+＝336.18，[m+na]+＝359.26。
2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(4)的合成
1000ml三口瓶中，往其中加入2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(145.00g，430.90mmol，1.0eq)、甲醇(700ml)、濃硫酸2滴，開啟加熱，回流攪拌2小時。反應結(jié)束后，旋干，往其中加入水(400ml)，乙酸乙酯(2×500ml)萃取，合并有機相，水洗，鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(136.00g，90.0％)。ms：[m]+＝350.19。
3-硝基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(5)的合成
步驟1：henry反應
500ml三口瓶中，往其中加入2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(130.00g，370.87mmol，1.0eq)、硝基甲烷(250ml)、三乙胺(7.51g，74.17mmol，0.2eq)，氮氣保護，室溫攪拌。反應結(jié)束后，旋干直接用于下步反應。
步驟2：脫水成烯反應
用1.5l干燥的二氯甲烷將步驟1制備旋干得到的殘余物轉(zhuǎn)移至3l三口瓶中，氮氣保護下，將體系內(nèi)溫降至0～5℃，此時往其中滴加甲磺酰氯(mscl)(127.44g，1.11mol，3.0eq)，控制滴加速度以保證內(nèi)溫≤10℃，滴加完畢后往其中加入三乙胺(112.59g，1.11mol，3.0eq)，加入完畢后，自然升至室溫攪拌，直至反應完全。反應完全后，再將體系降溫至0～5℃，往其中加入飽和碳酸氫鈉1.5l以淬滅反應，分出有機相后，水相再用二氯甲烷(2×500ml)萃取，合并有機相，水洗鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到殘余物，直接用于下步反應。
步驟2：烯鍵還原
用二氯甲烷/甲醇(700ml，二氯甲烷/甲醇＝1/1，v/v)將步驟2制備旋干得到的殘余物轉(zhuǎn)移至1l三口瓶中，氮氣保護下，將體系內(nèi)溫降至0～5℃，此時往其中分批加入nabh4(21.05g，556.31mol，1.5eq)，保溫反應，直至反應完全。往其中飽和氯化銨水溶液(100ml)，減壓旋蒸除去有機溶劑后，往殘余物中加入水(100ml)，二氯甲烷(2×500ml)萃取，合并有機相，水洗鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到殘余物，重新用二氯甲烷500ml溶清后，加入100～200目硅膠，過濾，再用二氯甲烷(200ml)沖洗硅膠層，濾液旋干，得到3-硝基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(90.58g，三步合計收率61.7％)。ms：[m]+＝395.21。
3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(6)的合成
1000ml三口瓶中，往其中加入3-硝基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(85.00g，214.88mmol，1.0eq)，甲醇(400ml)，將體系用氮氣置換三遍后，再用氫氣置換三次，之后在40℃下，氣球加氫，反應結(jié)束后，過濾，旋干，得到3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(77.00g，98.0％)。ms：[m+h]+＝366.25。
3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(7)的合成
1000ml三口瓶中，往其中加入3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(75.00g，205.15mmol，1.0eq)、三乙胺(51.90g，512.87mmol，2.5eq)、二氯甲烷(400ml)，將體系降溫至0～5℃，此時往其中滴加(boc)2o的二氯甲烷溶液(49.25g，225.66mmol，1.1eq，用50ml二氯甲烷稀釋)，滴加過程中控制內(nèi)溫在10℃以下，加完后，室溫攪拌1小時。反應結(jié)束后，將反應液用1m氯化氫水溶液洗滌(2×200ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×200ml)，無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，濾液過硅膠漏斗，再用二氯甲烷(100ml)沖洗硅膠層，合并旋干后，得到3-(叔丁氧羰基)氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(78.63g，82.3％)。ms：[m]+＝479.31。
3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸(1)的合成
1000ml三口瓶中，往其中加入3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(75.00g，161.05mmol，1.0eq)，甲醇(400ml)，水(40ml),氫氧化鈉(7.73g，193.25mmol，1.2eq)，室溫下攪拌3小時后，45℃水浴中濃縮反應液，往其中加入水(200ml)，然后冰水浴下，用1m的氯化氫水溶液，調(diào)ph3～5，乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有機層，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸(65.97g，90.7％)。ms：[m-h]-＝450.26；[m+na]+＝474.31。