生型小鼠之間的腦/血漿比方面顯示出顯著差異。已經(jīng)試圖確立P-gp的定量構效關系 (QSAR)，但由于這種轉運體的光譜特異性而使任務變得困難。
[0016] 在這些情況下，已經(jīng)迫切地需要開發(fā)用于治療認知病癥（如精神分裂癥）的藥物， 其具有改進的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)藥物型態(tài)，如高滲透率、低外排率、高受體或靶占有率， 以及高I 3DElO選擇性型態(tài)。 發(fā)明概要
[0017] 本發(fā)明包含具有改進的CNS藥物型態(tài)的新穎氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物，其適用于 治療認知疾病，例如I 3DElO介導的疾病和其它病態(tài)，如精神分裂癥、亨廷頓氏病、兩極型異 常或強迫性精神障礙。因此，本發(fā)明還包括包含所述化合物的藥物組合物，使用本發(fā)明的化 合物和組合物治療I 3DElO介導的認知疾病和其它病態(tài)，如精神分裂癥、亨廷頓氏病、兩極型 異常或強迫性精神障礙的方法，以及適用于制備本發(fā)明的化合物的中間體和方法。
[0018] 本發(fā)明的另一個方面包括用選自nC、18F、150、 13N、76Br、77Br、123I或125I的正電子發(fā) 射放射性核素作放射性標記的新穎氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物；包含放射性標記的化合物的 放射性藥物組合物；用于I 3DElO受體在包括人類的哺乳動物、或哺乳動物中帶有TOElO受體 的組織（包括人腦）中的診斷成像的方法，其包括向需要這種診斷成像的哺乳動物施用有 效量的放射性標記的化合物；以及用于哺乳動物組織（包括人類組織）中TOElO酶的檢測 或定量的方法，其包括使需要這種檢測或定量的所述哺乳動物組織與有效量的放射性標記 的化合物接觸。
[0019] 本發(fā)明的化合物用以下通用結構來表示：
[0020]
【主權項】
1. 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽， n 其中：
X1為N或CR4; X2為N或CR5; 其中X1和X2中的0到1者為N; p和q中的每一者獨立地為1或2 ;其中p和q的總和為2或4 ;并且 每個R1、R2、R3、R4和R5獨立地為氫或鹵基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1為N并且X2為CH。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1為CH并且X2為N。
4. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1為CH并且X2為CH。
5. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p和q的總和為4。
6. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p和q的總和為2。
7. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氟。
8. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R\R2和R3 中的一者為氫。
9. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R\R2和R3 中的兩者為氫。
10. 根據(jù)權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R\R2和 R3為氫。
11. 根據(jù)權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2 中的一者為氟。
12. 根據(jù)權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2 中的一者為氯。
13. 根據(jù)權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為氟 或氯。
14. 根據(jù)權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為氫 并且R2為氯或氟。
15. 根據(jù)權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為氯 或氟并且R2為氫。
16. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：

17. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1到16中任一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
18. -種治療可以用TOE10抑制劑治療的認知病癥的方法，其包括以下步驟：向有此需 要的患者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1到16中任一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽。
19. 根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述病狀是精神分裂癥、亨廷頓氏病、肥胖癥、 兩極型異常或強迫性精神障礙。
20. -種制備根據(jù)權利要求1所述的式（I)化合物的方法；其包括以下步驟： (a) 在溶劑和催化劑存在下，使式3化合物與式5化合物反應：
其中X1、X2、R1、R2、R3、p和q如所述式⑴化合物中所定義；并且其中為離去基團 并且M為金屬部分； 或 (b) 在溶劑和堿存在下，使式2化合物與式4化合物反應：
其中X1、X2、R1、R2、R3、p和q如所述式⑴化合物中所定義，并且LG2為離去基團； 以制備所述式（I)化合物。
21. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有下式：
其中p和q中的每一者獨立地為1或2 ;其中p和q的總 ? 和為2或4。
22. 根據(jù)權利要求21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p和q的總和為4。
23. 根據(jù)權利要求21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p和q的總和為2。
24. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有下式：
其中 X1為N或CR4; X2為N或CR5; 其中X1和X2中的0到1者為N; p和q中的每一者獨立地為1或2 ;其中p和q的總和為2或4 ; 每個R1、R2、R3、R4和R5獨立地為氫或鹵基；并且LGi為離去基團。
25.根據(jù)權利要求24所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p和q的總和為4。
26.根據(jù)權利要求24所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p和q的總和為2。
27. -種化合物或其藥學十可捽矽的鹽，其為，
28. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：
29. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：
30. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：
31. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：
32. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：
33. -種化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：
34. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求27到33中任一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
35. -種治療可以用TOE10抑制劑治療的認知病癥的方法，其包括以下步驟：向有此需 要的患者施用治療有效量的根據(jù)權利要求27到33中任一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽，其中所述病狀是精神分裂癥、亨廷頓氏病、肥胖癥、兩極型異?；驈娖刃跃裾系K。
36. 根據(jù)權利要求19所述的治療可以用TOE10抑制劑治療的認知病癥的方法，其中所 述病狀是精神分裂癥，并且與合適的精神分裂癥藥物組合。
37. 根據(jù)權利要求35所述的治療可以用TOE10抑制劑治療的認知病癥的方法，其中所 述病狀是精神分裂癥，并且與合適的精神分裂癥藥物組合。
【專利摘要】本文提供了如本說明書中所定義的式(I)的氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物、含有其的組合物，以及制備所述化合物和其中間體的方法。本文還提供了治療通過抑制PDE10可治療的認知病癥或疾病的方法，如亨廷頓氏病、精神分裂癥、兩極型異常、強迫性精神障礙，等等。
【IPC分類】A61K31-497, A61P25-00, C07D401-14, C07D403-14
【公開號】CN104619694
【申請?zhí)枴緾N201380031076
【發(fā)明人】J.R.阿倫, J.J.陳, M.J.弗羅恩, M.R.卡勒, Q.劉, T.T.阮, A.J.皮克雷爾, W.錢, R.M.札薩, W.鐘
【申請人】安姆根有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年6月14日
【公告號】CA2875802A1, EP2864317A1, US8691986, US20130338138, US20140148435, WO2013188724A1