洛索洛芬鈉及其中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及洛索洛芬鈉及其中間體2-(4-氯甲基苯基） 丙酸甲酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]洛索洛芬鈉（LoxoprofenSodium)，分子式：C15H1703Na，2H20,分子量：304. 32,化學(xué) 名：2-[4-(2_氧代環(huán)戊烷-1-基甲基）苯基]丙酸鈉二水合物。結(jié)構(gòu)式（IX):
【主權(quán)項】
1. 一種洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 苯與丙酰化試劑進(jìn)行傅-克?；磻?yīng)得到苯丙酮； (2) 步驟⑴得到的苯丙酮與鹵代試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到2-鹵代苯丙酮； (3) 步驟（2)得到的2-鹵代苯丙酮與二醇類化合物進(jìn)行縮酮化反應(yīng)，得到縮酮中間 體； 所述的縮酮中間體的結(jié)構(gòu)如式（III)所示：
式（III)中，n為O或IA1、R2獨(dú)立地選自H、CH3或CH2CH3; (4) 步驟（3)得到的縮酮中間體依次經(jīng)過重排反應(yīng)和水解反應(yīng)，得到2-苯基丙酸； (5) 步驟（4)得到的2-苯基丙酸與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到2-苯基丙酸酯； 所述的2-苯基丙酸酯的結(jié)構(gòu)如式（V)所示：
(6) 步驟（5)得到的2-苯基丙酸酯與氯甲基化試劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，得到所述的洛 索洛芬鈉中間體； 洛索洛芬鈉中間體的結(jié)構(gòu)如式（VI)所示：
式（V)和式（VI)中，RSCfC5烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所 述的傅_克酰基化反應(yīng)在路易斯酸的催化下進(jìn)行； 所用的路易斯酸為二氯化鎂、二氯化鋅、二氯化錫、三氯化鐵、三氯化鋁和三氟化硼中 的至少一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，步驟（2)中，所 述的鹵化試劑為氯氣、溴素、硫酰氯、N-氯代丁二酰亞胺、1，3-二氯-5, 5-二甲基海因、N-溴 代丁二酰亞胺、1，3-二溴-5, 5-二甲基海因； 所述的鹵代反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、甲苯、二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃和2-甲基 四氫呋喃中的至少一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，步驟（3)中，所 述的二醇類化合物為乙二醇、1，3-丙二醇、2, 3- 丁二醇或新戊二醇； 反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈 和甲苯中的至少一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，步驟（4)中，所 述的重排反應(yīng)在路易斯酸的催化下進(jìn)行，所用的路易斯酸為二氯化鋅、氧化鋅、硫酸鋅、醋 酸鋅、二氯化鎂、三氯化鐵、三氯化鋁和三氟化硼中的至少一種； 所述的重排反應(yīng)所用的溶劑為甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃、乙腈和甲苯中的至少一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，步驟（5)中，所 述的醇為甲醇； 所述的酯化反應(yīng)在酯化催化劑的作用下進(jìn)行，所述的酯化催化劑為甲基磺酸、對甲苯 磺酸、氯化亞砜、草酰氯和硫酸中的至少一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，步驟（6)中，所 述的氯甲基化試劑由氯磺酸和醛組成； 所述的醛為甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛或甲縮醛。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉中間體的合成方法，其特征在于，步驟（6)中，所 述的氯甲基化反應(yīng)在酸性催化劑的催化下進(jìn)行； 所述的酸性催化劑為硫酸、磷酸、多聚磷酸、二氯化鋅、氧化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、三氯化 鐵和三氯化鋁中的至少一種。
9. 一種洛索洛芬鈉的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (A) 按照權(quán)利要求1~8任一項所述的方法得到所述的洛索洛芬鈉中間體； (B) 洛索洛芬鈉中間體與2-甲氧羰基環(huán)戊酮經(jīng)縮合反應(yīng)得到2-[4-(1_甲氧羰 基-2-氧代-1-環(huán)戊基甲基）苯基]丙酸酯； (C) 2-[4-(1_甲氧羰基-2-氧代-1-環(huán)戊基甲基）苯基]丙酸酯在酸性條件下進(jìn)行脫 羧反應(yīng)得到2-[4-(1_甲氧羰基-2-氧代-1-環(huán)戊基甲基）苯基]丙酸； (D) 2-[4-(l-甲氧羰基-2-氧代-1-環(huán)戊基甲基）苯基]丙酸與堿進(jìn)行成鹽反應(yīng)得到 所述的洛索洛芬鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的洛索洛芬鈉的合成方法，其特征在于，步驟（B)的縮合反應(yīng) 在堿和有機(jī)溶劑的作用下進(jìn)行； 所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉 或叔丁醇鈉； 所用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二 甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或1，4-二氧六環(huán)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的洛索洛芬鈉的合成方法，其特征在于，步驟（C)中，所述的脫 羧反應(yīng)在溴化氫水溶液和冰醋酸的作用下進(jìn)行； 所述的溴化氫水溶液的濃度為40~47%。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的洛索洛芬鈉的合成方法，其特征在于，步驟（D)中，所述的成 鹽反應(yīng)在醇中進(jìn)行； 所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種洛索洛芬鈉及其中間體的合成方法，以苯為起始原料，依次經(jīng)過?；Ⅺu代、縮酮、重排、Blanc氯甲基化得到了洛索洛芬鈉的關(guān)鍵中間體，然后該關(guān)鍵中間體再經(jīng)過縮合、脫羧、成鹽反應(yīng)后得到洛索洛芬鈉。本發(fā)明方法原料易得、操作簡便、工藝穩(wěn)定、收率高，采用直接在取代苯環(huán)上進(jìn)行氯甲基化的方法制備2-(4-氯甲基苯基)丙酸或酯，操作簡便，收率高，避免了采用氯甲醚試劑或四氯化錫等路易斯酸的使用，環(huán)保性高，具有較好的工業(yè)應(yīng)用價值。
【IPC分類】C07D317-12, C07C67-343, C07C69-612, C07D319-06, C07C51-41, C07C67-08, C07C69-65, C07C59-86, C07C51-38
【公開號】CN104710309
【申請?zhí)枴緾N201510061438
【發(fā)明人】張興賢, 沈杭州, 祝方猛, 吳興, 莊程翰, 李曉黎
【申請人】浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年2月5日