取代的哌啶的制作方法
【專利說明】取代的脈啶
[0001] 本申請是分案申請，母案是申請日為2010年5月19日、申請?zhí)枮?201080036227. 1、發(fā)明名稱為"取代的哌啶"的申請。
[0002] 本發(fā)明涉及新的取代的哌啶，其制備方法，其用于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和 其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，特別是心血管疾病和腫瘤疾病的藥物的應(yīng)用。
[0003] 凝血細(xì)胞（血小板）是在生理止血法中和在血栓栓塞疾病中的重要因素。特別是 在動脈系統(tǒng)中，血小板在血組分和血管壁之間的配合物相互作用中具有中心重要性。通過 富血小板的血栓的形成，不需要的血小板活化可能導(dǎo)致血栓栓塞疾病和血栓形成并發(fā)癥， 伴隨危急生命的狀況。
[0004] -種最有效力的血小板活化劑是血液凝固蛋白酶凝血酶，其在損傷的血管壁形成 并且其，除血纖維蛋白形成之外，導(dǎo)致血小板，內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞激活（Vu TKH，Hung DT，Wheaton VI，Coughlin SR，Cell 1991，64,1057-1068)。在體外的血小板中和在動物模 型中，凝血抑制劑抑制血小板聚集和富血小板的血栓癥的形成。在人身上，動脈血栓形成可 以用血小板功能抑制劑和凝血抑制劑成功地防止或者治療（Bhatt DL，Topol EJ，Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2,15-28)。因此，存在凝血酶對血小板作用的拮抗劑減少血栓形成和出 現(xiàn)臨床后遺癥例如心肌梗死和中風(fēng)的高概率。凝血酶的其它的細(xì)胞作用，例如對血管的內(nèi) 皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，白血球和成纖維細(xì)胞，可能對炎性疾病和增生疾病負(fù)責(zé)。
[0005] 至少一些凝血酶的細(xì)胞作用通過一類G蛋白-偶聯(lián)的受體調(diào)節(jié)（Protease Activated Receptors，PARs)，其原型是PAR-I受體。PAR-I通過凝血酶和它的細(xì)胞外的 N-末端的蛋白水解分裂的結(jié)合活化。蛋白水解暴露具有作為激動劑導(dǎo)致分子內(nèi)受體激活和 胞內(nèi)信號傳遞的氨基酸序列SFLLRN的新的N-末端。衍生自拴系-配體序列的肽可以用作 受體的激動劑和，對血小板導(dǎo)致激活和聚集。其它的蛋白酶同樣能夠活化PAR-1，這些蛋白 酶例如包括胞漿素，因子Vila，因子Xa，胰蛋白酶，活化的蛋白質(zhì)C(aPC)，類胰蛋白酶，組織 蛋白酶G，蛋白酶3,粒酶A，彈性酶和基質(zhì)金屬蛋白酶I(MMP-I)。
[0006] 與抑制具有直接凝血抑制劑的凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-I的阻斷將地產(chǎn)生 血小板活化的抑制而沒有減少血的凝結(jié)能力（抗凝）。
[0007] 抗體和其它的選擇性的PAR-I拮抗劑在低到中等凝血酶濃度下抑制體外血小板 的凝血酶-誘導(dǎo)的聚集（Kahn ML，Nakanishi_Matsui M，Shapiro MJ，Ishihara H，Coughlin SR，J. Clin. Invest. 1999,103,879-887)。對血栓形成的方法的病理生理學(xué)具有可能的重要 性的進(jìn)一步的凝血酶受體，PAR-4,對人和動物血小板識別。在具有類似于人的PAR表達(dá)模 式的動物身上在試驗(yàn)性的血栓形成中，PAR-I拮抗劑減少富血小板的血栓的形成（Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, Dr Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304,855-861) 〇
[0008] 最近幾年中，為了它們的血小板功能-抑制作用已經(jīng)檢查大量物質(zhì)；然而實(shí)踐中 只有少數(shù)血小板功能抑制劑已經(jīng)證明是有用的。因此，存在對于特定地抑制增加的血小板 反應(yīng)而沒有顯著地增加出血的危險(xiǎn)，并且因而減少血栓栓塞并發(fā)癥的危險(xiǎn)的藥物的需要。
[0009] 通過受體PAR-I調(diào)節(jié)的凝血酶的作用影響在冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG)和其它 的外科手術(shù)和特別是伴隨體外循環(huán)（例如心肺機(jī)）的外科手術(shù)期間和之后的疾病的進(jìn)展。 在手術(shù)期間，由于用凝血-抑制和/或血小板-抑制物質(zhì)預(yù)先-或者手術(shù)中的藥物處理可能 存在出血并發(fā)癥。為此，例如，用氯吡格列的藥物處理必須在CABG前中斷幾天。此外，如提 到的，可能產(chǎn)生彌漫性血管內(nèi)凝血或者消耗性凝血?。―IC)(例如在體外循環(huán)或者輸血期 間由于在血和合成表面之間擴(kuò)大的接觸），其又能導(dǎo)致出血并發(fā)癥。隨后，由于血栓形成，內(nèi) 膜纖維化，動脈硬化，心絞痛，心肌梗死，心力衰竭，心律不齊，暫時(shí)性缺血性發(fā)作（TIA)和/ 或中風(fēng)經(jīng)常存在靜脈或者移植的動脈旁路的再狹窄（其甚至可能產(chǎn)生阻塞）。
[0010] 在人身上，受體PAR-I還用其它的細(xì)胞包括例如內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì) 胞表示。惡性腫瘤疾?。ò┌Y）具有高發(fā)病率并且通常與高死亡率有關(guān)。電流治療僅僅在 一小部分病人中取得完全的癥狀緩解并且一般與嚴(yán)重的副作用有關(guān)。因此高度需要更有效 的和更安全的治療。PAR-I受體有助于癌癥產(chǎn)生，生長，侵入和轉(zhuǎn)移。此外，在內(nèi)皮細(xì)胞上 表達(dá)的PAR-I傳遞產(chǎn)生血管生成（"血管發(fā)生"）的信號，一種對使腫瘤比大約Imm 3更大生 長至關(guān)重要的方法。血管發(fā)生還有助于其它的疾病包括例如血細(xì)胞生成癌癥疾病，黃斑變 性（其導(dǎo)致失明），和糖尿病性視網(wǎng)膜病，炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎的產(chǎn)生 或者惡化。
[0011] 膿毒癥（或者敗血?。┦前殡S高死亡率的常見疾病。膿毒癥的最初癥狀一般是不 確定的（例如發(fā)燒，全身的健康狀況降低）；然而，之后可能存在伴隨在各種器官中微血栓 形成的凝血系統(tǒng)的全身活化（"彌漫性血管內(nèi)凝血"或者"消耗性凝血病" (DIC))和繼發(fā)性 出血并發(fā)癥。DIC還可以獨(dú)立于膿毒癥例如在外科手術(shù)期間或者與腫瘤疾病有關(guān)地發(fā)生。
[0012] 膿毒癥的治療首先在于強(qiáng)力除去易傳染的原因，例如通過手術(shù)除去病灶和抗生 作用。其次，它在于臨時(shí)的受感染的器官系統(tǒng)的強(qiáng)化的醫(yī)學(xué)支持。例如，在以下出版物 (Dellinger等，Crit Care Med. 2004,32:858-873)中已經(jīng)描述了該疾病不同階段的治療。 用于DIC沒有證明是奏效的治療。
[0013] 因此本發(fā)明的目的是提供新的用于治療人和動物的疾病，例如心血管疾病和血栓 栓塞疾病，和腫瘤疾病的PAR-I拮抗劑。
[0014] WO 2006/012226, WO 2006/020598, WO 2007/038138, W02007/130898, WO 2007/101270和US 2006/0004049描述了作為11- β HSDl