施例5拉科酰胺類似物式I正相柱分離純化
[0094] 用100g 100-200目硅膠濕法裝柱（硅膠柱，30mm*400mm)，取上述實施例1中所得 油狀物即式I化合物粗品（4g)濕法上樣，用正己烷：乙酸乙酯=3:1 (體積比）的混合液作 為流動相，進(jìn)行洗脫，用熒光薄層硅膠板檢測，洗脫7個柱體積時，熒光薄層硅膠板檢測到 目標(biāo)產(chǎn)品，收集洗脫液，減壓濃縮后，得到拉科酰胺類似物式I化合物65mg，HPLC檢測純度 為 99. 7%。
[0095] 實施例6拉科酰胺類似物式I正相柱分離純化
[0096] 用100g 100-200目硅膠濕法裝柱（硅膠柱，30mm*400mm)，取上述實施例1中所得 油狀物即式I化合物粗品（4g)濕法上樣，用石油醚：乙酸乙酯=2. 5:1 (體積比）的混合液 作為流動相，進(jìn)行洗脫，用熒光薄層硅膠板檢測，洗脫8個柱體積時，熒光薄層硅膠板檢測 到目標(biāo)產(chǎn)品，收集洗脫液，減壓濃縮后，得到拉科酰胺類似物式I化合物60mg，HPLC檢測純 度為99. 5%。得化合物經(jīng)鑒定同實施例5。
[0097] 實施例7拉科酰胺類似物式I正相柱分離純化
[0098] 用100g 100-200目硅膠濕法裝柱（硅膠柱，30mm*400mm)，取上述實施例1中所得 油狀物即式I化合物粗品（4g)濕法上樣，用正己烷：乙酸乙酯=2:1 (體積比）的混合液作 為流動相，進(jìn)行洗脫，用熒光薄層硅膠板檢測，洗脫5個柱體積時，熒光薄層硅膠板檢測到 目標(biāo)產(chǎn)品，收集洗脫液，減壓濃縮后，得到拉科酰胺類似物式I化合物70mg，HPLC檢測純度 為99. 6%。得化合物經(jīng)鑒定同實施例5。
[0099] 實施例8拉科酰胺類似物式I制備液相分離純化
[0100] 用Varian SD-I制備液相系統(tǒng)進(jìn)行純化，選用色譜柱Varian L&L4002 (內(nèi)徑 50mm*200mm)，自裝填料為160.0 g PLRP-S (粒徑10 μπι，孔徑IOnm)。色譜條件如下：流動 相體系A(chǔ)為水，B為甲醇，流速為100mL/min，檢測波長為210nm，柱溫為室溫，上樣上述實施 例1中式I化合物粗品8g，梯度洗脫參數(shù)如下：0 - 15min，A:B = 30:70 ;15 - 55min，A:B =30:70 - 80:20;55 - 65111丨11，六:8 = 90:10，根據(jù)紫外檢測結(jié)果，收集25.0111丨11-26.111^11 的洗脫液。將洗脫液減壓濃縮，得到拉科酰胺類似物式I化合物125mg，HPLC檢測純度為 99. 5%。得化合物經(jīng)鑒定同實施例5。
[0101] 實施例9 :拉科酰胺類似物式I制備液相分離純化
[0102] 用Varian SD-I制備液相系統(tǒng)進(jìn)行純化，選用色譜柱Varian L&L4002 (內(nèi)徑 50mm*200mm)，自裝填料為160.0 g PLRP-S (粒徑10 μπι，孔徑IOnm)。色譜條件如下：流動 相體系A(chǔ)為水，B為乙腈，流速為100mL/min，檢測波長為210nm，柱溫為室溫，上樣上述實施 例1中式I化合物粗品8g，梯度洗脫參數(shù)如下：0 - 15min，A:B = 30:70 ;15 - 55min，A:B =30:70 - 80:20 ;55 - 65min，A:B = 90:10，根據(jù)紫外檢測結(jié)果，收集23.〇111丨11-24.〇11^11 的洗脫液。將洗脫液減壓濃縮，得到拉科酰胺類似物式I化合物135mg，HPLC檢測純度為 99. 7%。得化合物經(jīng)鑒定同實施例5。
[0103] 實施例10式II化合物的合成
[0104] 在IOOL反應(yīng)釜中將Boc-D-絲氨酸（4. OOKg，19. 5mol)溶于乙酸乙酯（40L)中，加 入氯甲酸異丁酯（2. 67Kg，19. 5mol)，攪拌冷卻至-15~-KTC，在此溫度下慢慢滴加 N-甲 基嗎啡啉（I. 97Kg，19. 5mol)，滴畢反應(yīng)1小時后，在此溫度下滴加芐胺（2. 20Kg，20. 5mol)， 滴畢慢慢升溫至30°C，反應(yīng)3小時。
[0105] 反應(yīng)畢，加入磷酸/水（1L/9L)攪拌分層，有機層用飽和氯化鈉溶液（9L)洗滌，再 用無水硫酸鈉（4. OOkg)干燥過夜，過濾，40°C減壓濃縮至14. 80kg。
[0106] 結(jié)晶：將上述乙酸乙酯濃縮液轉(zhuǎn)移至100L反應(yīng)釜中，攪拌下緩慢加入正己烷 (40L)，析出固體，繼續(xù)室溫下攪拌3小時，過濾，所得固體減壓干燥至恒重，得白色固體式 II 4 23Kg，收率 73. 7 %，HPLC 檢測純度為 98. 7 %。
[0107] 實施例11拉科酰胺類似物式I的合成
[0108] 在IL反應(yīng)瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，對-甲苯磺 酸甲醋（38. 10g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧 化鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，室溫反應(yīng)21小時。
[0109] 反應(yīng)畢，加入水（160mL)，攪拌5min，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物38. 5g，HPLC檢測 純度為58. 5%。
[0110] 實施例12拉科酰胺類似物式I的合成
[0111] 在IL反應(yīng)瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，對-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧化 鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，室溫反應(yīng)21小時。
[0112] 反應(yīng)畢，加入水（16〇1^)，攪拌511^11，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物48. 32g，HPLC檢 測純度為63. 7%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0113] 實施例13拉科酰胺類似物式I的合成
[0114] 在IL反應(yīng)瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，對-甲苯磺 酸甲醋（63. 50g, 340mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧 化鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，室溫反應(yīng)21小時。
[0115] 反應(yīng)畢，加入水（160mL)，攪拌5min，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物60.97g，HPLC檢 測純度為68. 7%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0116] 實施例14拉科酰胺類似物式I的合成
[0117] 在IL反應(yīng)瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II (20. 00g，68mmol)，對-甲苯磺 酸甲醋（38. 10g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧 化鉀水溶液（11. 5g氫氧化鉀+11. 5mL水），加畢，室溫反應(yīng)21小時。
[0118] 反應(yīng)畢，加入水（16〇1^)，攪拌511^11，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物39. 7g，HPLC檢測 純度為59. 7%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0119] 實施例15拉科酰胺類似物式I的合成
[0120] 在IL反應(yīng)瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，對-甲苯磺 酸甲醋（38. 10g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧 化鉀水溶液（19. OOg氫氧化鉀+19mL水），加畢，室溫反應(yīng)21小時。
[0121] 反應(yīng)畢，加入水（16〇1^)，攪拌511^11，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物36. 3g，HPLC檢測 純度為57. 7%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0122] 實施例16拉科酰胺類似物式I的合成
[0123] 在IL反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，對-甲苯 磺酸甲醋（38g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧化 鉀水溶液（16g氫氧化鉀+16mL水），加畢，室溫反應(yīng)21小時。
[0124] 反應(yīng)畢，加入水（16〇1^)，攪拌511^11，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層40°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物37. 2g，HPLC檢測 純度為58. 5%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0125] 實施例17拉科酰胺類似物式I的合成
[0126] 在IL反應(yīng)瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II