定 供試品反應(yīng)液中該雜質(zhì)的峰，并按照面積歸一法計(jì)算式I的含量。
[0163] 其中HPLC參數(shù)為：
[0164] 色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Agilent XDB-C18, 250*4. 6mm，5um)
[0165] 流動(dòng)相：0· OlM磷酸二氫鉀（pH 3· 0)和乙腈
[0166] 柱溫：25°C
[0167] 流速：1. OmT ,/mi η
[0168] 運(yùn)行時(shí)間：20min
[0169] 檢測(cè)波長(zhǎng)：2IOnm
[0170]
[0171] 測(cè)得式I含量為0.95%，在內(nèi)控規(guī)定限度范圍內(nèi)，終止反應(yīng)。
[0172] 實(shí)施例28 :作為標(biāo)準(zhǔn)品用于甲基化反應(yīng)產(chǎn)物的質(zhì)量控制
[0173] 將式I標(biāo)準(zhǔn)品和由化合物II制備化合物III的甲基化反應(yīng)產(chǎn)物均用乙腈溶解，配 制成濃度為〇. 3mg/mL的溶液，按如下條件分別進(jìn)行HPLC檢測(cè)，記錄色譜圖至主成分峰保留 時(shí)間的3倍；控制拉科酰胺原料藥中式I化合物單個(gè)最大雜質(zhì)峰面積不得大于式I化合物 標(biāo)準(zhǔn)品溶液峰面積的0. 1%，總雜質(zhì)峰面積之和不得大于式I化合物標(biāo)準(zhǔn)品溶液峰面積的 1. 0%。根據(jù)對(duì)照品色譜圖中式I的保留時(shí)間確定甲基化反應(yīng)產(chǎn)物中該雜質(zhì)的峰，并按照面 積歸一法計(jì)算式I的含量。
[0174] 其中HPLC參數(shù)為：
[0175] 色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Agilent XDB-C18, 250*4. 6mm，5um)
[0176] 流動(dòng)相：0· OlM磷酸二氫鉀（pH 3· 0)和乙腈
[0177] 柱溫：25°C
[0178] 流速：1. OmT ,/mi η
[0179] 運(yùn)行時(shí)間：20min
[0180] 檢測(cè)波長(zhǎng)：2IOnm
[0181] 按如下梯度運(yùn)行：
[0182]
[0183] 測(cè)得式I含量為0. 98%，在內(nèi)控規(guī)定限度范圍內(nèi)，可以用于下一步反應(yīng)。
[0184] 實(shí)施例29 :作為標(biāo)準(zhǔn)品用于拉科酰胺的質(zhì)量控制
[0185] 將式I標(biāo)準(zhǔn)品溶液和拉科酰胺原料藥用乙腈：甲醇按體積比為80:20的混合溶液 溶解，配成0. 3mg/mL的溶液。按如下條件分別進(jìn)行HPLC檢測(cè)，記錄色譜圖至主成分峰保留 時(shí)間的3倍；控制拉科酰胺原料藥中式I化合物單個(gè)最大雜質(zhì)峰面積不得大于式I化合物 標(biāo)準(zhǔn)品溶液峰面積的0. 1%，總雜質(zhì)峰面積之和不得大于式I化合物標(biāo)準(zhǔn)品溶液峰面積的 1. 0%。根據(jù)對(duì)照品色譜圖中式I的保留時(shí)間確定該拉科酰胺原料藥的溶液中該雜質(zhì)的峰， 并按照面積歸一法計(jì)算式I的含量。
[0186] 其中HPLC參數(shù)為：
[0187] 色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱（Agilent XDB-C18, 250*4. 6mm，5um)
[0188] 流動(dòng)相：乙腈/甲醇/0· OlM磷酸氫二銨=20/5/75(體積比），pH為7.0和乙腈/ 甲醇=80/20(體積比）
[0189] 柱溫：25°C
[0190] 流速：1. OmT ,/mi η
[0191] 運(yùn)行時(shí)間：20min
[0192] 檢測(cè)波長(zhǎng)：2IOnm
[0193] 按如下梯度運(yùn)行：
[0194]
[0195] 檢測(cè)結(jié)果如下表所示：
[0196]

[0197] 上述產(chǎn)品的批號(hào)為購(gòu)于上^$第一生彳i藥業(yè)有k公司生產(chǎn)的拉科酰胺原料藥的產(chǎn) 品批號(hào)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式I所示的拉科酰胺類似物的分離方法，其包括下列步驟：(a) 將拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液進(jìn)行水洗、酸洗再水洗； (b) 減壓濃縮蒸除有機(jī)溶劑，得到油狀物； (c) 將所述的油狀物進(jìn)行正相柱層析或高效液相制備色譜，得到式I化合物即可； 所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法，包括下述步驟：在有機(jī)溶劑和水的兩 相溶劑中，在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，將式II化合物與甲基化試劑進(jìn)行取代反應(yīng)，得 到即可；2. 如權(quán)利要求1所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，所述的酸為經(jīng)水 稀釋后的fe; 和/或，在所述的分離方法中，所述的正相柱層析的條件為：流動(dòng)相為正己烷或石油 醚，與乙酸乙酯的混合液，進(jìn)行洗脫； 和/或，在所述的分離方法中，所述的高效液相制備色譜的條件為：流動(dòng)相A為乙腈或 甲醇，流動(dòng)相B為水，進(jìn)行梯度洗脫。3. 如權(quán)利要求1所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，所述的正相柱層 析的色譜柱的內(nèi)徑為30mm ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的正相柱層析的色譜柱的長(zhǎng)度為400mm ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的正相柱層析的填料為硅膠。4. 如權(quán)利要求2所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，當(dāng)所述的流動(dòng)相 為正己烷和乙酸乙酯時(shí)，正己烷和乙酸乙酯的體積比為2~5 ;當(dāng)所述的流動(dòng)相為石油醚和 乙酸乙酯時(shí)，石油醚和乙酸乙酯的體積比為2~4 ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的正相柱層析的洗脫體積為5~10個(gè)柱體積。5. 如權(quán)利要求2所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，所述的正相柱層 析的洗脫液經(jīng)蒸餾除去溶劑，得到式I化合物。6. 如權(quán)利要求1所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，所述的高效液相 制備色譜的色譜柱為Varian L&L4002 ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的高效液相制備色譜的色譜柱的內(nèi)徑為50_ ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的高效液相制備色譜的色譜柱的長(zhǎng)度為200_ ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的高效液相制備色譜的填料為PLRP-S ;所述的高效 液相制備色譜的填料的粒徑為10 μ m，孔徑為10nm。7. 如權(quán)利要求2所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，所述的梯度洗脫 為 O - 15min，A:B = 30:70 ;15 - 55min，A:B = 30:70 - 80:20 ;55 - 65min，A:B = 90:10， 進(jìn)行線性梯度洗脫。8. 如權(quán)利要求2所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，所述的高效液相 制備色譜的流速為100mL/min ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的高效液相制備色譜的檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm ; 和/或，在所述的分離方法中，所述的高效液相制備色譜的溫度為25°C~35°C。9. 如權(quán)利要求2所述的分離方法，其特征在于，在所述的分離方法中，所述的高效液相 制備色譜的洗脫液經(jīng)蒸餾除去溶劑，得到式I化合物。10. 如權(quán)利要求1所述的分離方法，其特征在于，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液 的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或二氯甲烷； 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與式II 化合物的體積摩爾比為4L/mol~5L/mol ; 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的水與式II化合物 的體積摩爾比為〇. lL/mol~0. 5L/mol ; 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述 的水的體積比為17~28 ; 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的堿為無(wú)機(jī)堿； 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的堿與式II化合物 的摩爾比為3~5 ; 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為 季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑； 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑與 式II化合物的摩爾比為0. 1~0. 15 ; 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的甲基化試劑為碘 甲烷、硫酸二甲酯和對(duì)甲苯磺酸甲酯中的一種或多種； 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的甲基化試劑與式 Π 化合物的摩爾比為3~5 ; 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的取代反應(yīng)的溫度 為 0°C~50°C ; 和/或，在所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法中，所述的取代反應(yīng)的時(shí)間 為 3h ~100h。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種拉科酰胺類似物的分離方法。本發(fā)明提供了一種如式I所示的拉科酰胺類似物的分離方法，其包括下列步驟：(a)將拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液進(jìn)行水洗、酸洗再水洗；(b)減壓濃縮蒸除有機(jī)溶劑，得到油狀物；(c)將所述的油狀物進(jìn)行正相柱層析或高效液相制備色譜，得到式I化合物即可；所述的拉科酰胺類似物的反應(yīng)母液的制備方法，包括下述步驟：在有機(jī)溶劑和水的兩相溶劑中，在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，將式II化合物與甲基化試劑進(jìn)行取代反應(yīng)，得到即可。本發(fā)明的如式I所示的拉科酰胺類似物是對(duì)拉科酰胺進(jìn)行質(zhì)量控制的必需品；本發(fā)明的分離方法可以高效地分離得到上述的類似物。
【IPC分類】C07C271/22, C07C269/08, C07C269/06
【公開(kāi)號(hào)】CN104892460
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510355245
【發(fā)明人】黃臻輝, 袁永雷, 謝建樹(shù), 魏憲民
【申請(qǐng)人】上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司, 上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月9日
【申請(qǐng)日】2015年6月24日