(20g，68mmol)，對-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，降溫至0°C，加入氫 氧化鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，(TC反應40小時。
[0127] 反應畢，加入水（160mL)，攪拌5min，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物45.87g，HPLC檢 測純度為63. 7%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0128] 實施例18拉科酰胺類似物式I的合成
[0129] 在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，對-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，降溫至0°C，加入氫 氧化鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，35°C反應20小時。
[0130] 反應畢，加入水（160mL)，攪拌5min，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物46. 56g，HPLC檢 測純度為64. 5%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0131] 實施例19拉科酰胺類似物式I的合成
[0132] 在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，對-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，降溫至0°C，加入氫 氧化鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，50°C反應20小時。
[0133] 反應畢，加入水（160mL)，攪拌5min，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物43.63g，HPLC檢 測純度為60. 7%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0134] 實施例20拉科酰胺類似物式I的合成
[0135] 在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20g，68mmol)，對-甲苯磺酸 甲醋（50. 67g, 272mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，降溫至0°C，加入氫 氧化鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，50°C反應40小時。
[0136] 反應畢，加入水（160mL)，攪拌5min，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物46. 30g，HPLC檢 測純度為63. 6%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0137] 實施例21拉科酰胺類似物式I的合成
[0138] 在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，對-甲苯磺 酸甲醋（38. 10g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧 化鈉水溶液（14. OOg氫氧化鈉+16mL水），加畢，室溫反應21小時。
[0139] 反應畢，加入水（16〇1^)，攪拌511^11，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物36. 5g，HPLC檢測 純度為58. 9%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0140] 實施例22拉科酰胺類似物式I的合成
[0141] 在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，對-甲苯磺 酸甲醋（38. 10g，204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧 化鉀水溶液（16. OOg氫氧化鉀+16mL水），加畢，室溫反應96小時。
[0142] 反應畢，加入水（16〇1^)，攪拌511^11，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物38. 5g，HPLC檢測 純度為60. 7%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0143] 實施例23拉科酰胺類似物式I的合成
[0144] 在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，碘甲烷 (28. 80g, 204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧化鈉水溶 液（14. OOg氫氧化鈉+16mL水），加畢，室溫反應21小時。
[0145] 反應畢，加入水（160mL)，攪拌5min，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物41. 5g，HPLC檢測 純度為58. 8%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0146] 實施例24拉科酰胺類似物式I的合成
[0147] 在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合物式II(20.00g，68mmol)，硫酸二甲酯 (25. IOg, 204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g，8. 16mmol)，攪拌均勾，室溫下加入氫氧化鈉水溶 液（14. OOg氫氧化鈉+16mL水），加畢，室溫反應21小時。
[0148] 反應畢，加入水（16〇1^)，攪拌511^11，靜置分層、分液，有機層依次用5%的磷酸 (80mL)、水（160mLX2)洗滌，有機層55°C減壓濃縮，蒸除溶劑后得油狀物43. 5g，HPLC檢測 純度為57. 6%。經(jīng)分離鑒定、本實施例的產(chǎn)物同實施例11。
[0149] 實施例25拉科酰胺類似物式I正相柱分離純化
[0150] 用100g 100-200目硅膠濕法裝柱（硅膠柱，30mm*400mm)，取實施例11中所得油 狀物即式I化合物粗品（4g)濕法上樣，用正己烷：乙酸乙酯=3:1 (體積比）的混合液作為 流動相，進行洗脫，用熒光薄層硅膠板檢測，洗脫7個柱體積時，熒光薄層硅膠板檢測到目 標產(chǎn)品，收集洗脫液，減壓濃縮后，得到拉科酰胺類似物式I化合物0. 401g，HPLC檢測純度 為99. 6%，收率10. 0%，如圖5所示。
[0151] 實施例26拉科酰胺類似物式I制備液相分離純化
[0152] 用Varian SD-I制備液相系統(tǒng)進行純化，選用色譜柱Varian L&L4002 (內(nèi)徑 50mm*200mm)，自裝填料為160.0 g PLRP-S (粒徑10 μπι，孔徑IOnm)。色譜條件如下：流動相 體系A為水，B為甲醇，流速為100mL/min，檢測波長為210nm，柱溫為室溫，取實施例11中所 得式I化合物粗品IOg上樣，梯度洗脫參數(shù)如下：〇 - 15min，A:B = 30:70 ;15 - 55min，A:B =30:70 - 80:20;55 - 65111丨11，六:8 = 90:10，根據(jù)紫外檢測結果，收集25.0111丨11-26.111^11 的洗脫液。將洗脫液減壓濃縮，得到拉科酰胺類似物式I化合物I. 21g，HPLC檢測純度為 99. 7%，收率12. 1%。所得化合物經(jīng)鑒定同實施例25。
[0153] 結構鑒定
[0154] 采用沃特斯公司超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用儀（Q-Tof Premier) 對實施例5或25分離出的產(chǎn)物式I進行分子量測定，如圖1所示，式I化合物[M+H]計算 結果為323. 1971，實際檢測結果[M+H]為323. 1960,實際檢測結果與計算結果一致。
[0155]
[0156] 式 I
[0157] 采用BRUKER核磁共振波譜儀AVANCE III400對實施例5或25分離出的產(chǎn)物 式I進行測定，其氫譜如圖2所示，其碳譜如圖3所示，其二維譜如圖4所示，式I的核磁 鑒定結果氫和碳的核磁信號歸屬結果見表1，碳編號如式I所示。一、二維核磁數(shù)據(jù)表明 C-13 (34. 7, 33. 2)所連的 3Η(3· 00, 2. 74)與 C-3 (170. 6, 170.1 )、C-5 (51. 9, 50. 3)有遠程相 關，因此推斷該化合物結構為式I。
[0158] 表 1
[0159]
[0161] 實施例27 :作為標準品用于甲基化反應步驟的反應終點控制
[0162] 將式I標準品用乙腈溶解，配制成0. 3mg/mL的溶液，并與由化合物II制備化 合物III的甲基化反應3小時后的反應液（在IL反應瓶中依次加入甲苯（330mL)、化合 物式 II (20. 00g，68mmol)，對甲苯磺酸甲醋（38. IOg, 204mmol)、四丁基溴化按（2. 63g， 8. 16mmol)，攪拌均勻，室溫下加入氫氧化鉀水溶液（11. 5g氫氧化鉀+11. 5mL水），加畢，室 溫反應3小時）按如下條件分別進行HPLC檢測，根據(jù)對照品色譜圖中式I的保留時間確