由金屬單氨基化物制備堿土金屬絡(luò)合的金屬雙氨基化物的制作方法
【專利說(shuō)明】由金屬單氨基化物制備堿土金屬絡(luò)合的金屬雙氨基化物
[0001] 本發(fā)明涉及一種由式（Π )的金屬單氨基化物（metal monoamide)制備式（I)的 堿土金屬絡(luò)合的金屬雙氨基化物的方法。本發(fā)明還涉及一種制備式（II-AE)的堿土金屬單 氨基化物的方法、式（II-AE-L)的新的不含LiCl的堿土金屬單氨基化物以及這些堿土金屬 單氨基化物用于使芳族化合物、雜芳族化合物、烯烴、炔烴和其他具有活化的C-H鍵的有機(jī) 化合物金屬化的用途。
[0002]
[0003] 由于芳族和雜芳族分子的高的生物效能，其制備意義重大。因此，這些結(jié)構(gòu)元素是 很多活性藥物和農(nóng)用化學(xué)品的成分。將芳族化合物、雜芳族化合物或活化的C-H鍵直接金 屬化已成為用于使芳族化合物、雜芳族化合物和其他有機(jī)化合物官能化的極好的手段。
[0004] 為了這個(gè)目的，目前主要使用烷基鋰和氨基化鋰作為堿。
[0005] 作為替代方案，有效的堿已被開(kāi)發(fā)用于使芳族化合物和雜芳族化合物金屬化、特 別是鎂化和鋅化。氨基化鋅或氨基化鎂堿類(lèi)（例如Mg-TMP和Zn-TMP(TMP = 2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶基））與氯化鋰（LiCl)絡(luò)合而得的，如TMPMgCl · LiCl、TMPZnCl · LiCl、 TMP2Zn ^MgCl2 dLiCl，為通用的金屬化試劑，如 WO 2010/092096 或 WO 2008/138946 中所 記載。其具有高動(dòng)力學(xué)堿度，以及非常良好的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性。此外，例如，氨基 化鋅堿類(lèi)可在保護(hù)氣體下作為在THF(四氫呋喃）中的溶液存儲(chǔ)數(shù)周，而不損失活性。
[0006] 對(duì)于堿的合成，通常將胺，如TMP用等摩爾量的丁基鋰（BuLi)進(jìn)行鋰化。由于BuLi 的高成本，因此對(duì)于大量的工業(yè)合成而言氨基化鋅堿類(lèi)過(guò)于昂貴。因此仍迫切需要可替代 的、優(yōu)選價(jià)格低廉的和/或更有利的得到金屬氨基化物堿類(lèi)的路線，特別是無(wú)需使用昂貴 的 BuLi。
[0007] 本發(fā)明主要涉及一種制備式（I)的堿土金屬絡(luò)合的金屬雙氨基化物或其互變異 構(gòu)體的方法
[0008]
[0009] 其中，
[0010] AE為堿土金屬、優(yōu)選選自鈣和鎂；
[0011] M為選自元素周期表（PTE)第3、4、7、8、9、10、11、12、13族和鑭系元素族的金屬；
[0012] X為選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子；
[0013] n為〇至6的數(shù)；
[0014] q為1至6的數(shù)；
[0015] R1和R2各自獨(dú)立地選自任選被1-2個(gè)R 3基團(tuán)取代的（C ^C8)烷基；
[0016] 或者
[0017] R1和R2-起形成-(CH 2) 4_、- (CH2) 5_或-(CH2) 20 (CH2) 2-基團(tuán)，其中這些基團(tuán)各自 可任選地被1-4個(gè)R4基團(tuán)取代；
[0018] R3獨(dú)立地選自鹵素 、（C ^C3)烷氧基、（C1-C3)鹵代烷氧基；
[0019] R4獨(dú)立地選自鹵素、（C1-C3)烷基、（C1-C 3)烷氧基、（C1-C3)鹵代烷氧基和（C2-C 4) -烷基氣基；
[0020] 所述方法通過(guò)使一種或多種式（II)的金屬單氨基化物與一種或多種金屬化的堿 土金屬（即與一種或多種元素形式的堿土金屬）、優(yōu)選與金屬鎂和/或金屬鈣反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)
[0021]
[0022] 其中，M、AE、X、n、q、R1和R2各自定義如上，且m=q-l。
[0023] 在本發(fā)明的方法中通過(guò)元素堿土金屬（AE)、優(yōu)選金屬鎂和/或鈣使金屬（M)還原， 可無(wú)需使用昂貴的BuLi。
[0024] 本發(fā)明的方法優(yōu)選通過(guò)添加一種或多種式（II)的金屬單氨基化物來(lái)進(jìn)行。為此， 優(yōu)選地，首先加入金屬化的堿土金屬（AE)或金屬化的堿土金屬的混合物，然后將一種或多 種式（Π )的金屬單氨基化物加入到所述堿土金屬（混合物）中。
[0025] 由本發(fā)明方法獲得的式（I)的AE-絡(luò)合的金屬雙氨基化物特別適合于在溫和條件 下進(jìn)行金屬化反應(yīng)。因此，其特別適用于敏感的（雜）芳族化合物的轉(zhuǎn)化，并且被敏感的官 能團(tuán)如硝基、醛或F耐受，而對(duì)于對(duì)應(yīng)的鋰堿或鎂堿而言往往并非如此。
[0026] TMPZnCl · LiCl已在文獻(xiàn)中被記載為一種用于使敏感的（雜）芳族化合物在 約20 °C的溫度下金屬化的溫和的堿（參見(jiàn)Org. Lett. 2009, 11(8)，1837-1840)。例如， 2-氯-3-硝基吡啶與（TMP)2Zn .2MgCl2，2LiCl的反應(yīng)也記載于文獻(xiàn)中（SMAngew.Chem. Int. Ed 2007, 46, 7685-7688)。Synthesis 2010、2670-2678 記載了使用金屬氨基化物如 (TMP)2Mn ^MgCl2 MLiCl或（TMP)2Fe ^MgCl2 MLiCl進(jìn)行官能化有機(jī)金屬化合物的制備。
[0027] 術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵素原子"意指，例如氟、氯、溴或碘。當(dāng)所述術(shù)語(yǔ)用于基團(tuán)時(shí)，"鹵 素"或"鹵素原子"意指，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0028] 烷基意指直鏈、支化或環(huán)狀的烴基。表述"（C1-C4)烷基"為，例如根據(jù)對(duì)碳原子所 述范圍具有1-4個(gè)碳原子的烷基的簡(jiǎn)單表示法，并且包括，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙 基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基和環(huán)丁基基團(tuán)。具有更大的指定的碳原子 范圍的一般烷基，例如"（C 1-C6)烷基"相應(yīng)地也包括直鏈、支化或環(huán)狀的具有更大碳原子數(shù) 的烷基基團(tuán)，即包括具有5和6個(gè)碳原子的烷基。
[0029] 除非另有說(shuō)明，否則對(duì)于包括在復(fù)合基團(tuán)中的烴基如烷基，優(yōu)選具有較低的碳骨 架，例如具有1至6個(gè)碳原子或在不飽和基團(tuán)的情況下具有2至6個(gè)碳原子。包括在復(fù)合基 團(tuán)如烷氧基、鹵代烷基等中的烷基意指，例如甲基、乙基、環(huán)丙基、正丙基或異丙基、環(huán)丁基、 正丁基、異丁基、叔丁基或2-丁基、戊基、己基（如環(huán)己基、正己基、異己基和1，3-二甲基丁 基）、庚基（如環(huán)庚基、正庚基、1-甲基己基和1，4-二甲基戊基）。
[0030] 優(yōu)選的環(huán)狀烷基基團(tuán)優(yōu)選地具有3至8個(gè)環(huán)碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基 或環(huán)己基。在任選取代的環(huán)狀烷基的情況下，包括具有取代基的環(huán)狀體系，所述取代基還包 括在環(huán)狀烷基上具有雙鍵（例如亞烷基如亞甲基）的取代基。
[0031] 在任選取代的環(huán)狀烷基的情況下，還包括多環(huán)脂族體系，例如雙環(huán)[1. 1.0] 丁 燒_1_基、雙環(huán)[I. 1. 0] 丁燒_2_基、雙環(huán)[2. 1. 0]戊燒-1-基、雙環(huán)[2. 1. 0]戊燒_2_基、 雙環(huán)[2. 1.0]戊烷-5-基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-基（降冰片基）、金剛烷-1-基和金剛 燒_2_基。
[0032] 在任選取代的環(huán)狀烷基的情況下，還包括螺環(huán)脂族體系，例如螺環(huán)[2. 2] 戊-1-基、螺環(huán)[2. 3]己基、螺環(huán)[2. 3]己基、3-螺環(huán)[2. 3]己基。
[0033] 芳基為優(yōu)選具有6至14個(gè)、特別是6至10個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)芳族體 系，例如苯基、印?兩基、奈基、恩基、非基等，優(yōu)選苯基。
[0034] 當(dāng)兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)形成一個(gè)或多個(gè)環(huán)時(shí)，這些環(huán)可為碳環(huán)、雜環(huán)、飽和的、部分飽 和的、不飽和的，例如還可為芳族的和任選被進(jìn)一步取代的。稠環(huán)優(yōu)選為5元環(huán)或6元環(huán)， 特別優(yōu)選為苯并稠環(huán)。
[0035] 作為實(shí)例提到的取代基（"第一取代基水平"），如果它們包含烴部分，則其可任選 地被進(jìn)一步取代（"第二取代基水平"），例如被如第一取代基水平所定義的取代基之一所 取代。相應(yīng)的進(jìn)一步的取代基水平是可能的。術(shù)語(yǔ)"取代的基團(tuán)"優(yōu)選包括僅一個(gè)或兩個(gè) 取代基水平。
[0036] 用于所述取代基水平的優(yōu)選的取代基為鹵素、硝基、氰基、烷基、二烷基氨基、烷氧 基、芳基、芳氧基、芐基、節(jié)氧基、雜環(huán)基和二烷基甲娃烷基。
[0037] 優(yōu)選的由多于一個(gè)取代基水平構(gòu)成的取代基為烷氧基烷基如單烷氧基烷基或二 烷氧基烷基、烷氧基烷氧基如單烷氧基烷氧基或^烷氧基烷氧基、芐基、苯乙基、節(jié)氧基、齒 代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷氧基和鹵代烷氧基烷基。
[0038] 在具有碳原子的基團(tuán)的情況下，優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子、特 別是1或2個(gè)碳原子的那些。通常優(yōu)選以下取代基：鹵素，優(yōu)選氟和氯；(C 1-C4)烷基，優(yōu)選甲 基或乙基；（C1-C4) 代烷基，優(yōu)選三氟甲基；（C1-C4)烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基；(C1-C 4) 鹵代烷氧基；硝基和氰基。在此，特別優(yōu)選以下取代基：甲基、甲氧基、氟和氯。
[0039] 取代的氨基如單取代或二取代的氨基為來(lái)自被取代的氨基基團(tuán)的基團(tuán)，其為例如 被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的來(lái)自烷基、烷氧基和芳基的基團(tuán)N-取代；優(yōu)選二烷基氨基和二 芳基氨基，如任選取代的N-烷基-N-芳基氨基和飽和的N-雜環(huán)基；優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原 子的烷基基團(tuán)；芳基優(yōu)選為苯基或取代的苯基。
[0040] 任選取代的苯基優(yōu)選為未取代的或被相同或不同的來(lái)自以下的基團(tuán)單取代 或多取代、優(yōu)選最多達(dá)三取代的苯基：鹵素、（C 1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C1-C 4)烷氧 基-(C1-C4)烷氧基、（C「C4)烷氧基-(C 1-C4)烷基、（C1-C4)鹵代烷基、（C「C 4)鹵代烷氧基、 氰基和硝基，例如鄰-甲苯基、間-甲苯基和對(duì)-甲苯基、二甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基 和4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_、3_和4_二氣甲基-和二氣甲基苯基、 鄰-甲氧基苯基、間-甲氧基苯基和對(duì)-甲氧基苯基。
[0041] 任選取代的雜環(huán)基優(yōu)選為未取代的或被相同或不同的來(lái)自以下的基團(tuán)單取代或 多取代、優(yōu)選最多達(dá)三取代的雜環(huán)基：鹵素、氰基、（C 1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C1-C 4)烷 氧基-(C1-C4)烷氧基、（c「c4)烷氧基-(C 1-C4)烷基、（c「c4)鹵代烷基、（c「c4)鹵代烷氧 基、硝基和氧代基（0X0)，特別是被以下基團(tuán)單取代或多取代的雜環(huán)基：鹵素、（C 1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、（C 1-C4)鹵代烷基和氧代基，且最優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)（C1-C4)烷基基團(tuán)取代 的雜環(huán)基。
[0042] 鹵代烷基為被相同或不同的鹵素原子全部取代的烷基，即全鹵代烷基如CC13、CF 3 或CF2