四氫茚并吡咯并咪唑的衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫茚并吡咯并咪唑的衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 以吡蟲啉為代表的新煙堿類殺蟲劑因殺蟲活性高，殺蟲譜廣，對哺乳動物和水生 動物毒性低，且有良好的系統(tǒng)物性及適當(dāng)?shù)奶镩g穩(wěn)定性和環(huán)境友好性，成為新農(nóng)藥創(chuàng)制的 重要熱點(diǎn)領(lǐng)域。后來又相繼開發(fā)出噻蟲啉、噻蟲胺、噻蟲嗪、啶蟲脒、烯啶蟲胺、呋蟲胺等一 系列煙堿類殺蟲劑（歐洲專利 247477、296453、685477、235725、235725、315826、192060、 244777、0386565、580553 和 1031566,日本專利 62292765、8259568、8291171 和 7242633)。
[0003] 然而新煙堿殺蟲劑頻繁過量使用不可避免造成抗性、蜜蜂毒性等環(huán)境生態(tài)問題， 限制制約了該類化合物的使用，同時新煙堿類殺蟲劑防治對象主要是同翅目和鞘翅目害 蟲，其相對較窄的殺蟲譜也限制了蟲害防治方面的用藥選擇性。
[0004] 因此，進(jìn)行合理分子設(shè)計(jì)，結(jié)構(gòu)改造，以產(chǎn)生新的、更有效的殺蟲劑，解決新煙堿類 殺蟲劑的抗性、蜜蜂毒性和殺蟲譜窄等問題，使其應(yīng)用于殺蟲劑成為本發(fā)明需要解決的技 術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明人通過長期而深入的研究，基于現(xiàn)有硝基亞甲基類新煙堿殺蟲劑的硝基亞 甲基結(jié)構(gòu)，通過取代或未取代的茚三酮與硝基亞甲基類化合物反應(yīng)，合成了一種結(jié)構(gòu)新型 的四氫茚并吡咯并咪唑的衍生物。經(jīng)測試，該衍生物具有顯著的殺蟲活性和較廣的殺蟲譜。
[0006] 本發(fā)明一個目的在于，提供一種結(jié)構(gòu)新穎的四氫茚并吡咯并咪唑的衍生物。
[0007] 本發(fā)明所述的四氫茚并吡咯并咪唑的衍生物為式I所示化合物、或其在農(nóng)藥學(xué)上 可接受的鹽：
[0008]
[0009] 式I中，R1為5~6元雜環(huán)基或鹵代的5~6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基的雜原子選自 N、0或S中一種或二種以上（含二種）；
[0010] R2為吸電子基團(tuán)，如（但不限于）：硝基（-NO2)、氰基（-CN)或三氟乙?；?br>其中曲線標(biāo)記處為取代位置，下同）等；
[0011] R3和R4分別獨(dú)立選自：羥基（-OH)，C1~C4直鏈或支鏈的烷氧基，由-OH或甲氧 基（CH3O-)取代的C1~C4直鏈或支鏈的烷氧基，鹵素（F、Cl、Br或I，下同），

[0012] 其中，R9為Cl~C3直鏈或支鏈的烷基，或由吸電子基團(tuán)（如（但不限于）：鹵 素、-CN或三氟甲氧基（CF 3O-)等）取代的苯基,取代基個數(shù)為1~3的整數(shù),m為0或1 ;
[0013] R1。和R11分別獨(dú)立選自：氫⑶，苯基，或由鹵素、C1-C3直鏈或支鏈的烷基或C 1~ C3直鏈或支鏈的含氟烷基取代的苯基，取代基個數(shù)為1~3的整數(shù)；
[0014] 或，
[0015] R3和R4與其各自分別相連的碳原子組成含氧的五元或六元雜環(huán)（即R3和R 4的組 合（R3+R4)戈
3為1或2);
[0016] R5~R8分別獨(dú)立選自：氫⑶或C1~C3直鏈或支鏈的烷氧基中一種；η為0或1。
[0017] 本發(fā)明另一個目的在于，提供一種組合物，以所述組合物的總重量為100%計(jì)，所 述組合物包括：
[0018] (a)0. 001重量％~99. 99重量％的式I所示化合物、或其在農(nóng)藥學(xué)上可以接受的 鹽；和
[0019] (b)農(nóng)藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
[0020] 本發(fā)明再一個目的在于，揭示一種上述四氫茚并吡咯并咪唑的衍生物和其組合物 的一種用途，即式I所示化合物、或其在農(nóng)藥學(xué)上可以接受的鹽，或其組合物（所述組合物 含（a)0. 001重量％~99. 99重量％的式I所示化合物、或其在農(nóng)藥學(xué)上可以接受的鹽；和 (b)農(nóng)藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑）作為農(nóng)作物的殺蟲劑的應(yīng)用。
[0021] 此外，本發(fā)明還有一個目的在于，提供一種制備式I所示化合物的方法。
[0022] 所述方法的主要步驟是：由式II所示化合物和式III所示化合物在甲醇中，于 20°C~30°C條件下，反應(yīng)2小時至24小時，得到中間體式I a所示化合物（η= 1)，再采用 現(xiàn)有技術(shù)及相應(yīng)的試劑置換式I a所示化合物中一個或兩個羥基中氫，得到式I中η為1 的目標(biāo)物；或，
[0023] 由式II所示化合物和式III所示化合物在氯代甲烷中，于30°C~40°C條件下，反應(yīng) 2小時至24小時，得到中間體式I b所示化合物（η = 0)，再采用現(xiàn)有技術(shù)及相應(yīng)的試劑置 換式I b所示化合物中一個或兩個羥基中氫，得到式I中η為0的目標(biāo)物；
[0025] 其中，R1和R2、及R5~R8的定義與前文所述相同，式II所示化合物和式III所示化 合物均為已知化合物，其制備參見下列文獻(xiàn)：
[0026] 式 II 所示化合物的制備參見：Kagabu，S. ;Moriya，K. ;Shibuya，K. ;Hattori，Υ·; Tsuboij S. ；Shiokawaj K. I-(6-Halonicotinyl)-2-nitromethylene-imidazolidines as potential new insecticides. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1992, 56, 362 - 363 ;式 III 所 不化合物的制備參見：Reniers，J. ;Meinguet，C. ;Moineaux，L. ;Masereel，B. ;Vincent，S. P. ；Frederick, R. ；ffouters,J.Synthesis and inhibition study of monoamine oxidas e，indoleamine2, 3-dioxygenase and tryptophan 2, 3-dioxygenase by3, 8-substitut ed5H-indeno[I, 2-c]pyridazin-5-〇ne derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry2011，46, 6104-611L
【具體實(shí)施方式】
[0027] 術(shù)語"本發(fā)明的活性物質(zhì)"或"本發(fā)明的活性化合物"是指式I所示化合物、或其 在農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽，其具有顯著的殺蟲活性，以及較廣的殺蟲譜。
[0028] 術(shù)語"農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽"意指該鹽的陰離子在形成殺蟲劑藥學(xué)上可接受的鹽 時為已了解的和可接受的。該鹽較好的為水溶性的。合適的、由式I所示化合物形成的酸 加成鹽包括有無機(jī)酸形成的鹽（例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽等）和有機(jī)酸形成的 鹽（如醋酸鹽或苯甲酸鹽等）。
[0029] 在本說明書中，"殺蟲劑"是具有防治上述提到的所有害蟲的作用的物質(zhì)的統(tǒng) 稱。害蟲的例子包括但不限于：鞘翅目昆蟲：玉米象（Sitophilus zeamais)，赤擬谷盜 (Tribolium castaneum)，馬鈴薯票瓜蟲（Henosepilachna vigintioctomaculata)，二十八 星瓢蟲（Henosepilachna sparsa)，細(xì)胸叩頭蟲（Agriotes fuscicollis)，紅腳綠金龜 (Anomala cupripes)，四紋而金龜（Popillia quadriguttata)，馬鈴薯葉甲（Monolepta hieroglyphica)，松天牛（Monochamus alternatus)，稻根象（Echinocnemus squameus)，泡 桐葉甲（Basiprionota bisignata)，星天牛（Anoplophora chinensis)，桑天牛（Apripona germari)，臍腹小蠢（Scolytus schevy)，或細(xì)胸金針蟲（Agriotes fuscicollis)。
[0030] 鱗翅目昆蟲：舞毒娥（Lymantria di spar)，天幕毛蟲（Malacosoma neustria testacea)，黃楊絹野螺（Diaphania perspectalis)，大袋蛾（Clania variegata)，黃刺 蛾（Cnidocampa f Iauescens)，馬尾松毛蟲（Dendrolimus punctatus)，古毒蛾（Orgyia gonostigma)，白楊透翅蛾（Paranthrene tabaniformis)，斜紋夜蛾（Spodoptera Iitura)， 二化蟲冥（Chilo suppressalis)，玉米蟲冥（Ostrinia nubilalis)，粉斑蟲冥（Ephestia cautella)，棉卷蛾（Adoxophyes orana)，栗子小卷蛾（laspyresia splendana)，小地老虎 (Agrotis fucosa)，大錯螺（Galleria mellonella)，菜蛾（Plutella xylostella)，桔潛蛾 (Phyllocnistis citrella)，或東方粘蟲（Mythimna separata) 〇
[0031] 同翅目昆蟲：黑尾葉蝶（Nephotettix cincticeps)，稻褐飛風(fēng)（Nilaparvata Iugens)，康氏粉蟻（Pseudococcus comstocki)，矢尖蟻（Unaspis yanonensis)，桃蟲牙 (Myzus persicae)，棉蟲牙（Aphis gossydii)，蘿卜蟲牙（Lipaphis erysimi pseudobrassicae)， 梨班網(wǎng)疇（Stephanitis nashi)，或粉風(fēng)（Bemisia tabaci)。
[0032] 直翅目昆蟲：德國小蠊（Blattella germanica)，美國大蠊（Periplaneta american)，非洲峻姑（Gryllotalpa africana)，或亞洲飛幢（Locus migratoria)。
[0033] 等翅目昆蟲：入侵紅火蟻（Solenopsis invicta)，或家白蟻（Coptotermes formosanus)ο
[0034] 雙翅目昆蟲：家蠅（Musca domestica)，埃及伊蚊（Aedes aegypti)，種蠅（Delia platura)，庫蚊（Culex sp·)，或中華按蚊（Anopheles sinensis)。
[0035] 在本發(fā)明一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，R1為5~6元雜環(huán)基或氯代的5~6元雜環(huán)基， 所述雜環(huán)基的雜原子選自N、0或S中一種或二種以上（含二種）。
[0036] 進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是，R1為四氫呋喃基，氯代噻唑基或氯代吡啶基。
[0037] 最佳的R1為
[0038] 在本發(fā)明另一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，R2為硝基，氰基或三氟乙?；?。
[0039] 在本發(fā)明又一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，私和1?4分別獨(dú)立選自：羥基，甲氧基，乙氧基， 正丙氧基， 種；
[0040] 其中，R9為甲基，乙基，正丙基，或由鹵素、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，取代基 個數(shù)為1~3的整數(shù)，m為0或1 ;
[0041] R1。和R11分別獨(dú)立選自：氫，苯基，或由鹵素、C1~C3直鏈或支鏈的烷基或C 1~C3 直鏈或支鏈的含氟烷基取代的苯基，且R11:和R11不同時為氫，取代基個數(shù)為1~3的整數(shù)。
[0042] 進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是=R3和R4分別獨(dú)立選自：羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧
中一種；
[0043] 其中，R9為甲基，乙基，正丙基，或由鹵素、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，取代基 個數(shù)為1或2, m為0或1 ;
[0044] R1。和R11分別獨(dú)立選自：氫，或由溴（Br)、甲基或三氟甲基取代的苯基，且R1。和R 11 不同時為氫，取代基個數(shù)為1或2。
[0045] 最佳的技術(shù)方案是：R 3和R 4分別獨(dú)立選 自：羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，Cl,
[0046] 在本發(fā)明又一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，R3和R4的組合（R 3+R4)為
P為2。
[0047] 在本發(fā)明又一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，R5~R8分別獨(dú)立選自：氫（H)或甲氧基中一 種。
[0048] 含"本發(fā)明活性物質(zhì)"的組合物
[0049] 以所述組合物的總重量為100%計(jì),所述組合物包括：
[0050] (a)0· 05重量％~90重量％的"本發(fā)明活性物質(zhì)"（式I所示化合物、或其在農(nóng)藥 學(xué)上可以接受的鹽）；和（b)農(nóng)藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
[0051] 可將"本發(fā)明的活性物質(zhì)"以常規(guī)的方法制備成組合物。這些活性化合物可做成常 規(guī)的制劑，例如溶液劑，乳劑，混懸劑，粉劑，泡沫劑，糊劑，顆粒劑；氣霧劑，用活性物質(zhì)浸漬 的天然的和合成的材料，在多聚物中的微膠囊，用于種子的包衣復(fù)方和與燃燒裝置一塊使 用的制劑，例如煙熏藥筒，煙熏罐和煙熏盤，以及ULV冷霧（Coldmist)和熱霧（Warmmist) 制劑。
[0052] 這些制劑可用已知的方法生產(chǎn)，例如，將活性化合物與擴(kuò)充劑混合，這些擴(kuò)充劑就 是液體的或液化氣的或固體的稀釋劑或載體，并可任意選用表面活性劑即乳化劑和/或分 散劑和/或泡沫形成劑。例如在用水作擴(kuò)充劑時，有機(jī)溶劑也可用作助劑。
[0053] 用液體溶劑作稀釋劑或載體時基本上是合適的，如：芳香烴類，例如二甲苯，甲苯 或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烴類，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烴類，例如 環(huán)己烷或石蠟，例如礦物油餾分；醇類，例如乙醇或乙二醇以及它們的醚和脂類；酮類，例 如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮或環(huán)已酮；或不常用的極性溶劑，例如二甲基甲酰胺和二甲 基亞砜，以及水。液化氣的稀釋劑或載體是指在常溫常壓下將成為氣體的液體，例如氣溶膠 推進(jìn)劑，如鹵化的烴類以及丁烷，丙烷，氮?dú)夂投趸肌?br>[0054] 固體載體可用地面天然的礦物質(zhì)，例如高嶺土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脫 土，或硅藻土，和地面合成的礦物質(zhì)，例如高度分散的硅酸，氧化鋁和硅酸鹽。供顆粒用的固 體載體是碾碎的和分級的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及無機(jī) 和有機(jī)粗粉合成的顆粒，和有機(jī)材料例如鋸木屑，椰子殼，玉米棒子和煙草梗的顆粒等。
[0055] 非離子的和陰離子的乳化列可用作乳化劑和/或泡沫形成劑。例如聚氧乙烯-脂 肪酸酯類，聚氧乙烯-脂肪醇醚類，例如烷芳基聚乙二醇醚類，烷基磺酸酯類，烷基硫酸酯 類，芳基磺酸酯類以及白蛋白水解產(chǎn)物。分散劑包括，例如木質(zhì)素亞硫酸鹽廢液和甲基纖維 素。
[0056] 在制劑中可以用粘合劑，例如羧甲基纖維素和以粉末，顆?；蛉橐盒问降奶烊缓?合成的多聚物，例如阿拉伯膠，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。可以用著色劑例如無機(jī)染料， 如氧化鐵，氧化鉆和普魯士藍(lán)；有機(jī)染料，如有機(jī)染料，如偶氯染料或金屬鈦菁染料；和用 痕量營養(yǎng)劑，如鐵，猛，硼，銅，鈷，鋁和鋅的鹽等。
[0057] 本發(fā)明的這些活性化合物可與其它活性化合物制成混合物存在于商品制劑中或 從這些制劑制備的使用劑型中，所述其它的活性化合物包括但不限于：殺蟲劑，合餌，殺菌 劑，殺螨劑，殺線，殺真菌劑，生長控制劑等。殺蟲劑包括，例如磷酸酯類，氨基甲酸酯類，除 蟲菊酯類，氯化烴類，苯甲酰脲類，沙蠶毒素類以及由微生物產(chǎn)生的物質(zhì)，如阿維菌素。
[0058] 此外，本發(fā)明的這些活性化合物也可與增效劑制成一種混合物存在于它們的商品 制劑中成從這些制劑制備的使用劑型中。增效劑是提高活性化合物作用的化合物，由于活 性化合物本身有活性，也可不必加增效劑。
[0059] 經(jīng)測試可知：式I所示化合物、或其在農(nóng)藥學(xué)上可以接受的鹽（"本發(fā)明活性物 質(zhì)")尤其對刺吸式、銼吸式口器等農(nóng)林害蟲（如：蚜蟲、葉蟬、飛虱、薊馬和粉虱等）有特效。
[0060] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建