一類含1,2,3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物及其合成方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一類含1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類 化合物及其合成方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 真菌病害是植物病害中危害最為嚴(yán)重的病害，危及糧食、水果、蔬菜及園藝生產(chǎn)， 危害嚴(yán)重。蘋果輪紋病又稱粗皮病、黑腐病、水爛病、爛果病、輪紋褐腐病或疣狀粗皮病，嚴(yán) 重危害，在我國北方果園大面積發(fā)生。山東、河南、北京危害最重。該病隨著樹齡增加，發(fā)病 嚴(yán)重，樹齡在11~17年的果樹發(fā)病率在78. 7%，病情指數(shù)為53. 8 ;并常與干腐病、炭疽病 等混合發(fā)生，為果品生產(chǎn)的重大威脅，近年有蔓延加重趨勢，目前的防治手段以化學(xué)防治為 主。
[0003] 蟲害是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的重大威脅，各類蟲害的發(fā)生每年都會造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。 目前殺蟲劑的研究領(lǐng)域以尋求安全、高效、環(huán)境友好的綠色殺蟲劑為目標(biāo)，代表性的工作包 括魚尼丁受體類抑制劑和對非靶標(biāo)有益昆蟲安全的新煙堿類殺蟲劑的研究開發(fā)等。衛(wèi)生害 蟲是許多重大傳染性疾病的中間宿主，對人類健康威脅極大，并且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及品 質(zhì)。長期以來，衛(wèi)生殺蟲劑多是借用農(nóng)用殺蟲劑，雖然能夠?qū)οx害進(jìn)行有效控制，但有時也 會造成重要的環(huán)境危害。借鑒現(xiàn)代農(nóng)藥學(xué)研究的方法和成功經(jīng)驗，研究并發(fā)現(xiàn)新的衛(wèi)生殺 蟲劑，是一條有效的解決途徑，具有一定的理論意義及實際應(yīng)用價值。
[0004] 吡唑類化合物在農(nóng)藥研究領(lǐng)域具有重要地位，是農(nóng)藥創(chuàng)制領(lǐng)域廣為關(guān)注的雜環(huán)結(jié) 構(gòu)。一些含有吡唑類農(nóng)藥已經(jīng)商品化，如：復(fù)合體III抑制劑吡唑嘧菌酯、魚尼丁受體抑制 劑氯蟲酰胺和氰蟲酰胺、復(fù)合體II抑制劑唑蟲酰胺與吡螨胺、吡唑-4-甲酰胺類琥珀酸脫 氫酶抑制劑等。在醫(yī)藥領(lǐng)域，吡唑類化合物亦可用于抗病毒、抗腫瘤等方面的研究。
[0005] 1，2, 3-噻二唑類化合物具有廣泛生物活性，目前有關(guān)此類化合物的研究集中于 植物抗性誘導(dǎo)、殺菌及除草等方面。已商品化的1，2, 3-噻二唑衍生物有植物激活劑活化 酯（acibenzola，BTH，苯并[1，2, 3]_噻二唑-7-硫代羧酸甲酯）、稻田殺菌劑-噻酰菌胺 (tiadinil，TDL，3' -氯-4, 4' -二甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰苯胺），以及最近發(fā)現(xiàn)的植 物激活劑甲噻誘胺。但殺蟲方面的研究不多。
[0006] 在農(nóng)藥篩選原則中，農(nóng)藥分子疏水常數(shù)（logP，酯水分配系數(shù)）的正常區(qū)間為 [0, 5]，但目前雙雜環(huán)化合物的雙雜環(huán)骨架中含有多個N原子和兩個酰胺鍵結(jié)構(gòu)，故親酯性 弱，親水性強(qiáng)。若使化合物具有正常疏水常數(shù)，應(yīng)在結(jié)構(gòu)中引入親酯基團(tuán)。本申請中的雙雜 環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)中引入烷基長鏈以調(diào)整化合物的疏水常數(shù)（logP)，從而達(dá)到改善其理化 性質(zhì)、增加其活性的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明提供了一類含1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物， 還包括該類化合物的合成方法及應(yīng)用。
[0008] -類含1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物，該化合物具有如通式I所述的結(jié) 構(gòu)：
[0009]
[0010] 其中，基或環(huán)烷基；1?2為11或(：1~(：4烷基；1? 3為(：1~(：12烷基、苯 環(huán)、取代苯環(huán)、雜環(huán)或取代雜環(huán)；&為Ci~(：4烷基或環(huán)烷基；
[0011] 其中所述雜環(huán)選自含有N、S或0原子的吡啶、哌啶、吡唑、吡唑烷、噻唑、呋喃或四 氫呋喃。
[0012] 優(yōu)選的，通式I中，&為11、甲基或乙基；r2Sh或甲基；R3為甲基、乙基、正丙基、正 丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基或正十二烷基；&為甲基。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，通式I化合物為：N-(3-乙基_5_(甲基氨甲?；?lH_吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(3-乙基-5-(乙基氨甲?；?111-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正丙基氨甲?；?1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正丁基氨甲?；?1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正戊基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正己基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正辛基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正癸基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、^(3-乙基-5-(正十二烷基氨甲酰 基）-111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲基-3-乙基-5-(甲 基氨甲酰基）_1H-吡唑-4-基）-4-甲基-1,2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙 基-5-(乙基氨甲?；?111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲 基-3-乙基-5-(正丙基氨甲?；?lH-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰 胺、N-(l-甲基-3-乙基_5_(正丁基氨甲?；?lH-吡唑-4-基）-4_甲基-1，2,3-噻 二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙基_5_(正戊基氨甲酰基）-lH-吡唑-4-基）-4_甲 基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙基_5_(正己基氨甲?；?lH-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲基-3-乙基-5-(正辛基氨甲酰 基）-111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲基-3-乙基-5-(正 癸基氨甲?；?lH-吡唑-4-基）-4_甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙 基-5-(正十二烷基氨甲?；?1H-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺。
[0014] 通式I化合物的制備方法，按照如下步驟進(jìn)行：
[0015] (1)使用通式II化合物為原料：
[0016]
[0017] 其中札為C:~C4烷基或環(huán)烷基；R2為H或C:~C4烷基；
[0018] 使通式II化合物硝基化，得到通式III化合物：
[0019]
[0020] (2)按照有機(jī)合成中的酰氯化反應(yīng)及酰氯與胺的縮合反應(yīng)條件，先用二氯亞砜對 通式III化合物進(jìn)行酰氯化，而后在縛酸劑作用下與胺縮合，得到通式IV化合物：
[0021]
[0022] 其中私為Ci~C12烷基、苯環(huán)、取代苯環(huán)、雜環(huán)或取代雜環(huán)；1?4為Ci~(：4烷基或環(huán) 烷基；
[0023] (3)按照有機(jī)合成中硝基還原的反應(yīng)條件，將通式IV化合物中硝基通過催化加氫 還原為氨基，得到通式V化合物：
[0024]
[0025] (4)按照有機(jī)合成中的酰氯制備方法，將化合物4-取代-1，2, 3-噻二唑-5-甲酸 用二氯亞砜進(jìn)行酰氯化，得到通式VI化合物：
[0026]
[0027] 其中R4為C丨~C4烷基或環(huán)烷基；
[0028] (5)按照有機(jī)合成中酰氯與胺的縮合條件，將通式V化合物和通式VI化合物進(jìn)行 縮合，得到通式I化合物。
[0029]步驟（3)中，所述催化加氫還原的溫度為75°C，壓力為1.OMPa，反應(yīng)時間2h。
[0030] 通式I化合物在防治農(nóng)業(yè)病蟲害方面的應(yīng)用。
[0031] 通式I化合物用于防治蚊幼蟲、粘蟲、蘋果輪紋病菌和煙草花葉病毒。
[0032] 本發(fā)明的有益效果為：
[0033] 1、本發(fā)明提供一類含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物，通過M0E2013軟件 計算出其疏水值區(qū)間為[-0.55, 4. 84]，與農(nóng)藥分子疏水常數(shù)（logP)[0, 5]的正常區(qū)間基本 重合，表明烷基長鏈的引入有效改善了雜環(huán)骨架的酯水分配系數(shù)這一理化性質(zhì)。
[0034] 2、本發(fā)明所設(shè)計合成的含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物在結(jié)構(gòu)上全 新，具有優(yōu)良的殺蚊蟲活性和較好的殺粘蟲活性，大部分化合物在10yg/mL濃度下，對蚊 幼蟲的致死率為100 %，個別化合物在0. 25yg/mL濃度下的活性仍達(dá)到70% ;大部分化合 物在600yg/mL下對粘蟲的致死率在50%以上，少數(shù)達(dá)到100%。其還具有一定的殺菌活性 和抗植物病毒活性，在50yg/mL濃度下，部分化合物對蘋果輪紋病的抑制活性在38~40% 之間，個別化合物對小麥赤霉病的抑制活性為62. 5% ;500yg/mL濃度下，部分化合物的抗 煙草花葉病毒活性與病毒唑相當(dāng)。生物活性數(shù)據(jù)表明本申請中含有1，2, 3-噻二唑結(jié)構(gòu)的 吡唑雙酰胺類化合物具有確切的生物活性。
[0035] 3、本發(fā)明中，含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物結(jié)構(gòu)新穎、修飾改造余地 大，且合成方法合理易行，結(jié)合化合物優(yōu)良的生物活性，可作為農(nóng)藥先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入研 究，而且可作為農(nóng)用及衛(wèi)生殺蟲劑進(jìn)行開發(fā)應(yīng)用，具有潛在的生產(chǎn)應(yīng)用價值和社會效益。
【具體實施方式】
[0036] 本發(fā)明提供一類含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物及其合成方法與應(yīng) 用，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但其不應(yīng)該用來限制本發(fā)明。
[0037] 實施例謂-(3-乙基-5-(甲基氨甲?；?111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻 二唑-5-甲酰胺
[0038] (1) 3_乙基-4-硝基-1H-吡唑_5_甲酸
[0039] 向50mL三口瓶中加入7. 5mL(183. 78mmol)發(fā)煙硝酸，冰浴下慢慢滴加發(fā)煙硫酸 8. 4mL(170. 57mmol)，滴加過程中控制體系溫度低于5°C，分批加入3-乙基-1H-吡唑-5-甲 酸7. 0g(50mmol)，60°C下反應(yīng)18h，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入100g冰中，出現(xiàn)白色沉淀，抽 濾，干燥得白色固體6. 64g，產(chǎn)率：71.78%，m.p. 150~152°C;
[0040] (2)N-甲基-3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0041]向lOOmL三口瓶中加入3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸lOg(54mmol)、二氯亞 砜51mL(702mmol)，加熱回流4h，反應(yīng)畢，減壓除去未反應(yīng)的二氯亞砜，得到3-乙基-4-硝 基-1H-吡唑-5-甲酰氯，以lOOmL二氯甲烷溶解備用；在250mL三口瓶中加入甲胺鹽酸鹽 7. 3g(108mmol)，三乙胺30mL(216mmol)，冰浴下滴加上述制備的3-乙基-4-硝基-1H-吡 唑-5-甲酰氯，控溫1〇 °C，滴加完畢，常溫反應(yīng)24h。2XlOOmL二氯甲烷萃取，減壓脫 溶，固體以甲醇重結(jié)晶，干燥得產(chǎn)品7.82g，產(chǎn)率：73%，m.p. 196~198°CNMR(DMS0， ppm) : 1. 21 ~1. 26 (t，J= 7. 5Hz，3H)，2. 74, 2. 76 (d，J= 4. 7Hz，3H)，2. 89 ~2. 96 (q，J= 7. 5Hz, 2H),8. 49 (s, 1H),13. 84 (s, 1H)；MS196. 9 [M-H] ~ ；
[0042] (3)N-甲基-3-乙基-4-氨基-1H-吡唑-5-甲酰胺<