熟知的藥學上可接受的載體一 起給藥。對于患者的口服攝入，可以以制劑的形式實現(xiàn)給藥，例如片劑、丸劑、錠劑、糖包衣 片劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿料、和懸浮劑。可以通過下列方法制備口服使用的 藥物組合物：混合固體賦形劑和其它合適的添加劑（根據(jù)需要），粒化該混合物，并處理所 得到的顆粒以得到片或用于糖包衣的核。
[0182] 所述賦形劑的實例包括糖的填充劑，例如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇；特別是纖 維素制劑如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉和馬鈴薯淀粉；和黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲 基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉等。
[0183] 根據(jù)需要，可以向其中添加崩解劑，如瓊脂和藻酸。也可以使用鹽，例如藻酸鈉。
[0184] 口服使用的藥物組合物包含由明膠構成的推合膠囊（pushfitcapsule)和用增 塑劑（如明膠、甘油、或山梨醇）配制的密封膠囊。推合膠囊可以含有本發(fā)明的晶體以及填 充劑（如乳糖）、粘合劑（如淀粉）、潤滑劑（如滑石或硬脂酸鎂）、和穩(wěn)定劑（根據(jù)需要）。 在軟膠囊的情況下，本發(fā)明的晶體可以溶解或懸浮在合適的流體中，例如脂肪油、液體石蠟 或液體聚乙二醇。也可以將穩(wěn)定劑添加到制劑中。
[0185] 所述藥物組合物也可以包含合適的固相或液相的載體或者賦形劑。載體或賦形劑 的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇等。
[0186] 晶體或包含本發(fā)明的晶體的藥物組合物的用于治療的有效量可以首先從細胞培 養(yǎng)試驗中估算出來。然后，在動物實驗中增加給藥量，從而在細胞培養(yǎng)試驗中確定包括IC5。 值（即，實現(xiàn)PK活性的半數(shù)最大抑制所需的晶體或其藥物組合物的濃度）的循環(huán)濃度范 圍。然后，可以使用這些信息更準確地確定對于人體的有效量。
[0187] 所述晶體或者包含本發(fā)明的晶體的藥物組合物的毒性和治療效果可以使用細胞 培養(yǎng)或實驗室動物的標準醫(yī)學程序通過確定所述晶體或者包含晶體的藥物組合物的IC5。 值來測量。從細胞培養(yǎng)試驗和動物實驗中獲得的數(shù)據(jù)可以用于規(guī)定人類所用的劑量范圍。 對于人類的劑量根據(jù)制劑和給藥途徑是可變的。考慮到患者的情況，每個醫(yī)生可以選擇準 確的制劑和給藥途徑和劑量（例如參考Fingl等人，1975,"ThePharmacologicalBasis ofTherapeutics〃，第一章第一頁）。
[0188] 盡管取決于疾病狀況、給藥途徑和患者的年齡或體重，當對成人口服給藥時，劑 量通常為每天0. 1yg-lg，優(yōu)選每天0. 01-200mg，而在腸胃外給藥的情況下通常為每天 lyg-10g，優(yōu)選每天0.1-10mg。
[0189] 接下來，闡述制備本發(fā)明的化合物（I)的方法。
[0190] 在方案1中例示了制備本發(fā)明的化合物（I)的方法：
其中Rlb是羥基保護基團；R2是任選取代的烷基；R3是任選取代的烷基、任選取代的環(huán) 烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基；而R7是任選取代的苯基。
[0191] 根據(jù)本發(fā)明，化合物（I)可以通過將堿添加到氨基甲酸酯衍生物（II)，并且使其 在室溫到低于溶劑沸點的溫度下反應1-10個小時獲得。作為堿，優(yōu)選無機堿例如氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫，并且優(yōu)選將包含1-10當量的堿的水溶液添加到氨基 甲酸酯衍生物（II)中?？梢詢?yōu)選通過將其溶解在親水性溶劑（如甲醇、乙醇、2-丙醇和 DMS0等）中并且加入上述堿的水溶液來使所述氨基甲酸酯衍生物反應。
[0192] 盡管沒有特別限制氨基甲酸酯衍生物（II)中的羥基保護基團Rlb，但如果采用可 通過堿脫保護的保護基團（例如乙?；┛梢灾苯荧@得所述化合物（I)。在不能通過堿脫 保護的保護基團的情況下，可以在使用上述堿處理之前或之后進行脫保護。
[0193] 氨基甲酸酯衍生物（II)通過異氰酸酯衍生物（V)和化合物（III)的反應獲得。 該反應通過下列步驟進行：將含有相對于化合物（III)為0. 5-5當量，優(yōu)選1. 0-1. 2當量的 異氰酸酯衍生物（IV)的溶液添加到化合物（III)的溶液中，并且使它們在室溫到低于溶劑 沸點的溫度下反應1-10個小時。優(yōu)選添加0.00005-1當量，優(yōu)選0.0001-0. 1當量，更優(yōu)選 0. 0001-0. 01當量的路易斯酸催化劑，例如CuCl2。盡管沒有特別的限制，可以使用乙酸乙 酯、乙腈、丙酮、甲苯等作為反應溶劑。
[0194] 上述異氰酸酯衍生物（V)可以通過使氨基甲酸酯（VIII)的前體（其中R5是低級 烷基）在存在路易斯酸的情況下與堿按照下列方案反應而制備：
[0195] 氨基甲酸酯衍生物（II)也可以通過使用氨基甲酸活性酯（VI)(其中R7是任選 取代的苯基）代替異氰酸酯衍生物來制備。該活性酯可以通過使相應苯酚的氯甲酸酯與氨 基衍生物R3-NH2反應而獲得：
[0196] 在該反應中，優(yōu)選R7,其中0R7基團充當離去基團X，而且特別例示苯基、對硝基苯 基'對氣苯基等。 實施例
[0197] 本發(fā)明通過下面的實施例進行詳細闡述，但是這些實施例并不限定本發(fā)明。盡管 付出努力確保數(shù)值（例如數(shù)量、溫度等）的準確性，但應考慮到某些誤差和偏差。如果沒有 特別顯示，％是指組分的重量％，而重量％是組合物的全部重量的重量％。壓力為大氣壓或 近似它的壓力。在本發(fā)明中使用的縮寫的定義如下：g為克，L為升，mg為毫克，mL為毫升， Boc為叔丁氧羰基，Ac為乙?；?，Me為甲基，Et為乙基，而Pr為丙基。
[0198] (X-射線粉末衍射圖的測定） 在每個實施例中獲得的晶體的X-射線粉末衍射測定是在下列測試條件下按照日本藥 典的一般試驗程序所描述的X-射線粉末衍射法進行的。
[0199](儀器） D-8Discover(Bruker]) (操作方法） 對于每個實施例，采用下列測試條件。
[0200] 測定方法：反射方法： 光源種類：Cu管球 操作波長：CuKa射線 管電流：40mA 管電壓：40Kv 樣品板：玻璃 測試范圍：3° - 40°。
[0201] (TG/DTA數(shù)據(jù)的測定） 測定大約5mg在每個實施例中獲得的每種晶體，將其填滿在鋁盤中并在開放體系中測 定。測試條件如下： (測試條件） 儀器：TG/DTA6300,SEIKO測量溫度范圍：25-300°C 加熱速度：l〇°C/分鐘。
[0202] [實施例 1-1] 化合物（IA)的對甲苯磺酸鹽[化合物（9)]的制備
步驟1 :化合物（3)的合成 將二異丙基乙胺（17.5g，135. 4mmol)在0°C添加到叔丁氧基羰基氨基異丁酸（1) (25. 0g，123mmol)的乙酸正丙酯（150ml)溶液中。在相同的溫度下向該混合物中滴加氯 甲酸異丁酯（17. 6g，128. 9mmol)并攪拌1小時。將苯甲酰胺月虧（2) (17. 6g，129. 3mmol) 的乙酸正丙酯（100ml)溶液加入其中，并在0°C下攪拌1小時，然后在95°C攪拌5小時。加 入酸性水溶液，并且分離有機層，使用碳酸氫鈉和水洗滌有機層，然后在真空中濃縮。向反 應溶液中加入鹽酸，攪拌2. 5小時，然后通過過濾收集沉淀的晶體，洗滌和干燥以得到化合 物（3) (27. 34g，92. 7%)。
[0203]:HNMR(300-MHz,DMS0-d6) 8 ：1.80 (6H,s), 7.59-7.64 (3H,m), 8.01-8.05 (2H,m), 9. 26 (3H,br)。
[0204] 步驟2 :化合物⑷的合成 在25°C將堿水添加到化合物（3) (19.0g，79. 2mmol)的甲苯（150ml)懸浮液中并攪 拌。在50°C加入氯甲酸甲酯（8.3g，88.Ommol)，攪拌一小時，分離有機層，使用水性鹽酸、 碳酸氫鈉的水溶液和水連續(xù)地洗滌有機層，然后在真空中濃縮。將三氯化硼（1.0mol/L; 7. 3ml)的甲苯溶液加入其中，在50°C滴加三乙胺并攪拌2小時。濃縮該反應溶液得到化 合物⑷的溶液。
[0205] 步驟3 :化合物（6)的合成 將三乙胺（11.3g，111. 7mmol)和乙酸酐（5.7g，55. 8mmol)加入到商業(yè)的鹽酸納曲 酮（5) (20.0g，52. 9mmol)的乙酸乙酯（160ml)溶液中，并在40°C下攪拌2小時。將該反應 溶液冷卻，用水洗滌并濃縮而得到化合物（6)的溶液。
[0206] 'H-NMR(300MHz,DMS〇-d6) 8 〇. 14 (2H,d,J=4.8Hz), 0.49 (2H,d,J=7.8 Hz), 0.88 (1H,m), 1.29 (1H,d,J=9.9Hz), 1.46 (1H,td,J=14. 1, 3.3Hz), 1.79(1H,dt,J=12. 0, 3. 3Hz), 1. 90-2. 00 (1H,m), 2. 11(1H,dt,J=14. 4, 3. 3Hz), 2.26 (3H,s), 2.30-2.46 (3H,m), 2. 52-2. 72 (2H,m), 2.92(1H,td,J=14. 1, 4.8 Hz), 3. 07(1H,d,J=18. 9Hz), 3. 17(1H,d,J=5. 7Hz), 4. 91(1H,s), 5. 18(1H,s), 6.71(1H,d,J=8.1Hz), 6.83(1H,d,J=8.1Hz)。
[0207] 步驟4 :化合物（7)的合成 將化合物（4)的反應溶液和乙酸乙酯加入到化合物（6)的溶液中，將氯化銅（II)的水 溶液加入其中，并在25 °C攪拌4小時。向反應溶液中加入庚烷，并進行結晶。過濾、洗滌和 干燥得到化合物（7) (89. 2%)。
[0208] 'H-NMR(300MHz,DMS〇-d6) 8 0.20-0.40 (2H,m), 0.60-0.90 (1H,m), 1.20-1.50 (2H,m), 1.67 (3H,s), 1.74 (3H,s), 1.90-2.10 (2H,m), 2.10-2.20 (2H,m), 2. 26 (3H,s), 2. 30-2. 55 (2H,m), 2. 58-2. 80 (4H,m), 3. 03 (2H,m), 4. 31(1H,s), 4. 81(1H,s), 6. 71(1H,d,J=8. 1Hz), 6. 85(1H,d,J=7. 8Hz), 7. 50-7. 70 (3H,m), 7. 92-8. 01 (2H,m), 8. 11(1H,s) 〇
[0209] 步驟5 :化合物⑶的合成 將氫氧化鉀的水溶液滴加到化合物（7) (5.5g，9.Ommol)的2-丙醇（22ml)懸浮液中， 并在80°C攪拌5小時。將反應溶液用甲苯洗滌，調節(jié)到pH為7. 0-8. 0,并且用乙酸正丙酯 萃取。有機層通過水洗滌，添加2-丙醇和乙酸正丙酯，并濃縮。添加對甲苯磺酸（1.5g， 8. lmmol)的2-丙醇溶液進行結晶。在冷卻之后，通過過濾收集沉淀的固體而得到未干燥的 產物（8)(對甲苯磺酸鹽的乙酸正丙酯/2_丙醇溶劑合物）。
[0210] 未干燥的產物（8)(對甲苯磺酸鹽的乙酸正丙酯/2_丙醇溶劑合物）的X-射線粉 末衍射和TG/DTA分析的結果顯示在下面的比較例3。
[0211] 步驟6 :化合物（9)的合成 通過加熱將未干燥的產物（8)溶解在甲醇和乙酸正丙酯中，過濾、洗滌并在真空中濃 縮該溶液。將該沉淀通過過濾收集、洗滌而得到粗產物，將該粗產物在60°C在真空中干燥3 小時而得到化合物（9)的晶體（非溶劑合物：66. 3%)。
[0212] 'H-NMR(300MHz,DMS〇-d6) 8 13.37 (1H,s), 9.44 (1H,s), 8.95 (1H,br s), 8.12 (1H,s), 7.99-7.96 (2H,m), 7.60-7.53 (3H,m), 7.49-7.45 (2H,m), 7.11 (2H,d,J=8.4Hz), 6.69 (2H,ABq.), 6.56 (1H,s), 4.94 (1H,s), 3.95 (1H, d,J=5. 1Hz), 3.50-3.25 (2H,m), 3.07 (2H,brd,J=12Hz), 3.00-2.90 (1H,m), 2.75-2.60 (1H,m), 2.60-2.40 (2H,m), 2.29 (3H,s), 2.10 (1H,d,J=14. 7Hz), 1.70 (6H, s), 1.75-1.60 (1H,m), 1.15-0.95 (1H,m), 0.80-0.55 (2H,m), 0? 55-0. 35 (2H,m)。
[0213] X-射線粉末衍射的結果顯示在圖1和表2中。
[0214] 在X-射線粉末衍射譜中，在衍射角（20) :7.8° ±0.2°、10.6° ±0.2°、 15.6° ±0.2°、17.8° ±0.2°、18.6° ±0.2°、20.4° ±0.2°、21.5° ±0.2°、 21.9° ±0.2°、23. 6° ±0.2° 和 25. 5° ±0.2° 處觀察到峰。
[0215]TG/DTA分析的結果顯示在圖14中。
[0216][實施例1_2] 化合物（IA)的對甲苯磺酸鹽[化合物（9)]的制備（替代方法A)
步驟1 :化合物（11)的合成 在0°C將⑶1(羰基二咪唑，5. 28g，31. 1mmol)和乙腈（5ml)加入到甲氧基羰 基-2-甲基丙氨酸（10) (5.00g，31.0mmol)的乙腈（25ml)懸浮液中，并攪拌1.5小時。將 苯甲酰胺肟（2) (4.65g，34. 2mmol)和乙腈（20ml)在相同溫度下加入，并攪拌2小時。將 碳酸鉀[相對化合物（10)的0. 10當量：0. 43克]在水（15ml)中的水溶液立刻加入其中， 并在低于溶劑沸點的溫度下反應1-5小時。在真空中濃縮之后，加入水并將沉淀的粗產物 通過過濾收集和洗滌。將未干燥的產物干燥而得到化合物（11) (7.43g，產率91. 7%)。
[0217] 4-匪1? (300MHz,CDC13)S: 1.81 (6H,s), 3.65 (3H,s), 5.46 (1H,s)， 7. 49-7. 50 (3H，m)，8. 05-8. 08 (2H，m)。
[0218] 步驟2 :化合物⑷的合成 將三乙胺（7. 55g，74. 63mmo)在 50°C滴加到化合物（11) (15. 12g，57. 41mmol)和三 氯化鋁（9.19g，68. 89mmol)的甲苯溶液中，并在相同的溫度下攪拌2. 5小時。分離并濃 縮有機層而得到化合物（4)的反應溶液。
[0219] 4-匪1? (300MHz,CDC13)S: 1.84 (6H，s)，7. 31-7. 55 (3H，m)，8.05-8. 13 (2H,m). 13C-NMR(75MHz,CDC13)S:29.85, 55. 71，126. 16，127.44，128. 78，131. 35， 168. 23, 180. 88. IR(cm1) ： 1446, 1478, 1570, 1638, 2256, 2986, 3337〇
[0220] 步驟3-6 :化合物（9)的合成 化合物（9)(非溶劑合物）是由所述化合物（5)通過與實施例1-1相同的步驟而合成 的。
[0221] [實施例 1-3] 化合物（IA)的對甲苯磺酸鹽[化合物（9)]的制備（替代方法B)
步驟1 將通過與實施例1-1的步驟1相同的方法合成的化合物（3)