酯的合成。
[0038] 在109°C下在N2下攪拌1，1-二甲氧基-N，N_二甲基-甲胺（224g; 2. 15eq; 1.88mol; 250.98mL)和N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮（250g; 1.44eq; 1.25mol)在二 甲基甲酰胺（1.2L)中的溶液4h。冷卻該混合物至25°C，然后添加乙醇（700mL; 12.02 mol; 553. 91g)。在25°C下一次性添加1_(2, 3-二氫-If茚-2-基）胍鹽酸鹽（185g; 1.00eq; 873. 90mmol)和碳酸鉀（475g; 3. 44mol)至該混合物以形成白色懸浮液。在 80-90°C下攪拌該混合物24h，然后冷卻至25°C并傾倒該混合物到5L冰/水中以獲得黃 色懸浮液。用乙酸乙酯（3x3L)萃取，用10%氯化鋰溶液（3L)、水（3L)、和飽和氯化 鈉溶液（3L)洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮以提供約300ml的紅色溶液。 通過硅膠塞過濾該溶液（l〇cm高，5cm直徑），然后濃縮至干以提供紅色凝膠形式的標(biāo)題化 合物（320g, 100%)。MS(m/z) : 367(M+ 1)。
[0039] 制備例3 N-茚滿-2-基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-胺的合成。
[0040]逐份添加鹽酸（900mL; 5M在水中；5. 17eq; 4. 50mol; 1. 08kg)至 2-(茚 滿-2-基氨基）_7, 8-二氫_5f吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯（319g; 1.00eq; 870.48mmol)在四氫呋喃（1.5L)中的溶液中。一旦完成添加，在50°C下攪拌該溶液1 h。冷卻該混合物至25°C，然后添加3L甲基叔丁基醚和1L水。使該溶液處于20°C保持 16h。分離各相并用二氯甲烷（2L)萃取水相。丟棄有機(jī)萃取物并使用4M氫氧化鈉調(diào)節(jié) 水相至pH10。用乙酸乙酯（3x3L)萃取，并用飽和氯化鈉（2L)洗滌合并的有機(jī)萃取 物。經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干以提供紅色凝膠。在50°C下再溶解物質(zhì)到乙酸乙 酯（300mL)和石油醚（200mL)中，并經(jīng)24小時(shí)沉淀。過濾并干燥以提供標(biāo)題化合物（85 g，37%)。MS(m/z) : 267(M+ 1)。
[0041] 制備例4 2-(2, 3-二氫-If茚-2-基氨基）-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁 酯的合成。
[0042] 裝填450mL(2. 58m〇U的滬乙
丼內(nèi).內(nèi)-2-肢主2-氯-5, 7-二氫-6H-吡 咯并[3, 40d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯（220g，860. 37mmol)和 2, 3-二氫-If茚-2-胺 (137. 7g，1.03mol)在1-甲基吡咯烷-2-酮（3.6L)的15°C溶液中。加熱所得混合物 至8(TC持續(xù)16h，然后冷卻至30°C并在25°C下轉(zhuǎn)移所得混合物至5L的水中。過濾所得 固體并用水（2x300mL)沖洗濾餅。在15°C下將固體在乙酸乙酯（350mL)中重新制漿 45min。過濾漿液，用15°C乙酸乙酯（2x250mL)沖洗，并干燥以提供灰白色固體形式的 標(biāo)題化合物（226g, 75%)。蟲NMR(d6-DMS0) 1.45 (s, 9H), 2.87 (dd,方 7.2，15.8 Hz, 2H), 3.24 (dd,J=7.2, 15.8Hz, 2H), 4.36 (d, 10.4Hz, 2H), 4.44 (d,J= 12.8Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.55 (d, ^6.8Hz, 1H)，8. 27 (d, # 7. 2Hz, 1H) 〇
[0043] 制備例5 N- (2, 3-二氫-If茚-2-基）-6, 7-二氫-5f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-2-胺二鹽酸鹽 水合物的合成。
[0044]在 17°C下裝填 670mL的 5M鹽酸（3. 35mol)至 2-(2, 3-二氫-If茚-2-基氨 基）-5, 7-二氫-6"吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯（226g，641. 25mmol)在四氫 呋喃（2.0L)中的溶液中，在添加期間保持內(nèi)部溫度低于26°C。加熱所得溶液至50°C持續(xù) 16h，冷卻至25°C并用500mL水和500mL的叔丁基甲基醚稀釋。分離所得層并用叔丁基 甲基醚（3x1L)萃取。濃縮水相至約200mL的反應(yīng)體積，并過濾所得漿液。用叔丁基甲 基醚（2x200mL)沖洗濾餅并干燥以提供淺棕色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物（177g，80%)。MS (m/z): 253. 2 (M-2HC1-H20+1)。
[0045] 制備例6 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽的合成。
[0046] 添加5N鹽酸鹽（100mL; 500. 00mmol)和乙醇（200mL)至含有咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-甲酸甲酯（4.98g; 1.0eq; 28.27mmol)和 10%碳載鈀（3.01g; 0.1eq; 2.83 mmol)的燒瓶中。排出和用氮?dú)夥刺畛浞磻?yīng)容器（3x)，然后用氫氣再排出和反填充該反應(yīng) (3x)。加熱該反應(yīng)混合物至60°C并在氫氣氣氛下劇烈攪拌24小時(shí)，然后排出和用氮?dú)夥刺?充該反應(yīng)溶液（3x)并通過Celite?過濾該反應(yīng)混合物，用乙醇（100mL)沖洗濾餅。濃縮 濾液，添加甲苯（200mL)，并濃縮至干（重復(fù)2次）以獲得白色固體形式的5, 6, 7,8_四氫 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽（5.74g; 88%)。MS(m/z): 195 (M+1)。
[0047] 制備例7 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲醇的合成。
[0048] 將5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[l，2_a]吡啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽（5.74g; 1.0eq; 24. 88mmol)懸浮在二氯甲烷（100mL)和四氫呋喃（40mL)中并冷卻至0°C。經(jīng)10分鐘 逐份添加氫化鋰鋁（1.77g; 1.8eq; 44. 79mmol)。在另外的5分鐘之后，使該反應(yīng)混合 物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在15分鐘之后，冷卻該反應(yīng)混合物至0°C并伴隨劇烈攪拌相繼緩慢添 加水（1. 77mL)、15%氫氧化鈉溶液（1. 77mL)、和水（5. 31mL)。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌15 分鐘。添加硫酸鎂，然后過濾該反應(yīng)混合物，用200mL二氯甲烷沖洗濾餅。濃縮濾液以提 供 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲醇（2. 63g; 69%)。MS(m/z) : 153 (M+1)。
[0049] 實(shí)施例1 2-(2,3_二氫-If茚-2-基氨基）-5,7_二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯的合成。
[0050]添加 1，1' -羰基二咪唑（2. 87g; 1. 02eq; 17. 69mmol)至 5, 6, 7, 8-四氫咪唑 并[1，2-a]吡啶-6-基甲醇（2.64g; 1.00eq; 17. 35mmol)在二氯甲烷（30mL)中的溶 液中，然后在40°C下攪拌1小時(shí)。添加N- (2, 3-二氫-If茚-2-基）-6, 7-二氫-5f吡咯 并[3, 4-d]嘧啶-2-胺二鹽酸鹽水合物（6.25g; 1.05eq; 18. 21mmol)和二異丙基乙 胺（9.08mL; 3.0eq; 52. 04mmol)并保持該反應(yīng)在40°C持續(xù)4小時(shí)。直接裝載該溶液到 二異丙基乙胺處理的硅膠柱上并通過柱層析法（0至15%甲醇/乙酸乙酯）純化該混合物 以提供無色泡沫形式的2- (2, 3-二氫-1//諱_2_基氨基）-5, 7-二氫比略并[3, 4_d] 嘧啶-6-甲酸5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯（3. 32g; 44%)。MS(m/z): 431(M+1) 〇
[0051] 實(shí)施例2和3 外消旋2- (2, 3-二氫-If茚-2-基氨基）-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲 酸5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯成異構(gòu)體1和2的純化。
[0052] 通過手性分離純化外消旋2- (2, 3-二氫-If茚-2-基氨基）-5, 7-二氫_6f吡咯 并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5, 6, 7,8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯（3. 32g;1. 00 eq;7. 71mmol)。溶解上述樣品在甲醇（63. 5mL)中，并采用100%甲醇（0.2%異丙胺）， 235nM波長(zhǎng)以 400mL/min通過 10mL注射到ChiralpakAS(20um)8x35cm柱上分 離。
[0053] 實(shí)施例2:以8.0min分離的第一洗脫峰（1)提供黃褐色泡沫形式的2-(2, 3-二 氫-If茚-2-基氨基）-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸5, 6, 7, 8-四氫咪唑 并[l，2-a]吡啶-6-基甲酯異構(gòu)體 1，99%ee, (1. 18g; 36%),MS(m/z) : 431 (M+1)。
[0054] 實(shí)施例3:以12.0min分離的第二洗脫峰（2)提供黃褐色泡沫形式的2-(2, 3-二 氫-If茚-2-基氨基）-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸5, 6, 7, 8-四氫咪唑 并[l，2-a]吡啶-6-基甲酯異構(gòu)體，99%ee, (1.03g; 31%),MS(m/z): 431(M+1)。
[0055] 實(shí)施例4 2-(2,3-二氫-If茚-2-基氨基）-5,7-二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構(gòu)體1的合成。
[0056]添加鹽酸（1N, 0.53mL; 1.0eq; 0.53mmol)至 2-(2, 3-二氫-If茚-2-基 氨基）-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡 啶-6-基甲酯異構(gòu)體1 (0.228g; 1.0eq; 0.53mmol)在甲醇（0.5mL)中的溶液中。攪 拌該混合物直到溶解，然后濃縮成殘余物。添加水（1mL)，冷凍該溶液在-78°C干冰浴中， 并凍干以提供黃褐色粉末形式的2-(2, 3-二氫-1//諱-2-基氨基）-5, 7-二氫P比略 并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構(gòu)體1 (0.238g; 100%)。MS(m/z): 431 (M+1)。
[0057] 實(shí)施例5 2-(2,3_二氫-If茚-2-基氨基）-5,7_二氫-6f吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構(gòu)體2的合成。
[0058]添加鹽酸（1N, 0.62mL; 1.05eq; 0.62mmol)至 2-(2, 3-二氫-If茚-2-基 氨基）-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡 啶-6-基甲酯異構(gòu)體2 (0.254g; 1.00eq; 0.59mmol)在異丙醇（0.3mL)中的溶液 中。攪拌該混合物直到溶解，冷凍該溶液在_78°C干冰浴中，并凍干以提供棕色泡沫形 式的2-(2, 3-二氫-If茚-2-基氨基）-5, 7-二氫-6f吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸 5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構(gòu)體2 (0? 28g; 100%)。MS(m/ z): 431 (M+1) 〇
[0059] 制備例8 1-[叔丁基（二苯基）甲硅烷基]氧基-3_咪唑-1-基-丙-2-醇的合成。
[0060] 添加1//咪唑（19. 72g; 6. 2eq; 289. 67mmol)，然后添加叔丁基氯二苯基娃 烷（12.00mL; 1.0eq; 46.28mmol)至新鮮蒸餾的縮水甘油（5.0mL; 1.62eq; 75.05 mmol)在乙腈（50mL)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該溶液30分鐘，然后加熱至回流持 續(xù)4小時(shí)。使該混合物冷卻