，二氧六環(huán)，乙腈，二氯甲烷，優(yōu)選無水乙醚，乙腈；合適的引發(fā)劑為1，2-二溴 乙烷，溴代十六烷，溴代環(huán)戊烷，碘；反應(yīng)溫度為0~150 °C，優(yōu)選為0~90 °C。
[0089] 在另一優(yōu)選例中，在所述的步驟（4)反應(yīng)結(jié)束后，對所述的產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶純化。 所述的重結(jié)晶溶劑沒有特別的限制，可以為選自下組的溶劑：乙酸乙酯，正戊烷，四氫呋喃， 二氧六環(huán)，丙酮，或其組合。
[0090] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：
[0091] 與以往文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法相比較，本發(fā)明反應(yīng)具有操作簡單，收率高，反應(yīng)條件 溫和等優(yōu)點(diǎn)，因此適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0092] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
[0093] 實(shí)施例1 :
[0094] (1)4-(2_苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（III)的合成
[0095] 將聯(lián)苯-2-酰氯（II) (10g，46. 3mmol)溶于二氯甲烷（30ml)中，滴入加入三乙胺 (8. 4g, 83. 3mmol)的4-氨基苯甲酸（7. 6g, 55. 6mmol)二氯甲燒（300ml)冰溶液中，在室溫 下進(jìn)行反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)液依次經(jīng)飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，過濾，收集得到目的產(chǎn)物 4-(2-苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（III) (13.lg，收率為89% )。
[0096] (2) 4-(5-氧-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-1-羰基）-2-苯基苯酰替苯胺 (IV)的合成
[0097] 將4-(2_苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（III) (5g，15.7mmol)溶于冰的二氯甲 烷（60ml)中，此時(shí)加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)和草酰氯（28g，220. 6mmol)， 維持溫度攪拌一小時(shí)，旋干溶劑，剩余物重新溶于二氯甲烷（l〇ml)中。滴入加入三乙胺 (2. 9g，28. 3mmol)的1- (4-硝基苯甲酰基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮 (3. 0g，18. 8_〇1)的二氯甲烷（150ml)冰溶液中，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)后，反 應(yīng)液一次經(jīng)飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，之后無水硫酸鈉干燥，過濾，收集得到目的產(chǎn)物 4- (5-氧-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-1-羰基）-2-苯基苯酰替苯胺（IV) (6. 4g，收 率為89% )。
[0098] (3)a-溴代酮（V)的合成
[0099] 將液溴（3. 5g，21. 7mmol)加入溶于氯仿（100ml)的 4-(5-氧-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-1-苯并氮雜卓-1-羰基）-2-苯基苯酰替苯胺（IV) (10g, 21. 7mmol)中，控制內(nèi)溫在 5- 30攝氏度下攪拌一小時(shí)，之后反應(yīng)液依次用純水、10%重碳酸鈉溶液洗滌，旋干溶劑后， 將剩余物溶于乙醇中，加熱回流，冷卻至15至30攝氏度，濾除固體，得到目的產(chǎn)物a-溴代 酮（V) (10. 3g，收率為 88% )。
[0100] (4)N-[4-(2-甲基-4, 5-二氫-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮雜卓-6-甲?；?苯基]-2-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽（I)的合成
[0101] 在干燥氮?dú)鈿夥障?，將金屬鎂（0. 5g, 18. 5mmol)和幾粒碘加入溶于無水乙醚 (10ml)中，先緩慢將a-溴代酮（V) (10g，18. 5mmol)的無水乙醚溶液（50ml)滴入幾滴上 述溶液中，待碘的顏色消失后，繼續(xù)滴加，完畢后回流20min，冰浴冷卻，加至氯胺（1.9g， 37mmol)中，加入正己燒（100ml)，過濾。將濾餅加入乙酰胺（1. 7g，27. 8mmol)的乙腈（20ml) 溶液中，回流1.5小時(shí)，降至室溫后，濃縮，剩余物重新溶于氯仿（20ml)中，一次經(jīng)過純水、 飽和食鹽水洗滌后，加入乙酸乙酯（10ml)，過濾得到固體，將其溶于乙醇（20ml)中。冰浴 下，將溶于乙醇（l〇ml)的4N鹽酸（4ml)滴加到上述溶液中，完成后反應(yīng)液過濾后乙醇洗滌 濾液，過濾析出固體，干燥得到最終產(chǎn)物N-[4-(2-甲基-4, 5-二氫-3H-咪唑并[4, 5-d] [1] 苯并氮雜卓-6-甲酰基）苯基]-2-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽（I) (3. 96g，收率為40% )。
[0102] 實(shí)施例2 :
[0103] (1)4-(2_苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（III)的合成
[0104] 將聯(lián)苯-2-酰氯（II) (15g，69. 4mmol)溶于二氯甲烷（40ml)中，滴入加入三乙胺 (12. 6g, 124. 9mmol)的4-氨基苯甲酸（11. 4g, 83. 3mmol)二氯甲燒（400ml)冰溶液中，在室 溫下進(jìn)行反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)液依次經(jīng)過飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，過濾，收集得到目的 產(chǎn)物4-(2-苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（III) (19. 6g，收率為89% )。
[0105] (2) 4-(5-氧-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-1-羰基）-2-苯基苯酰替苯胺 (IV)的合成
[0106] 將4-(2_苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（III) (7g，22mmol)溶于冰的二氯甲烷（80ml) 中，此時(shí)加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)和草酰氯（39g，309mmol)，維持溫度攪拌一 小時(shí)，旋干溶劑，剩余物重新溶于二氯甲烷（20ml)中。滴入加入三乙胺（4g，39. 6mmol)的 1-(4_硝基苯甲?；?2,3,4,5_四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮（4. 3g，26. 4mmol)的二氯 甲烷（200ml)冰溶液中，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)液一次經(jīng)飽和碳酸氫鈉、鹽水 洗滌，之后無水硫酸鈉干燥，過濾，收集得到目的產(chǎn)物4- (5-氧-2, 3, 4, 5-四氫-1H-1-苯并 氮雜卓-1-羰基）-2-苯基苯酰替苯胺（IV) (9. 0g，收率為89 % )。
[0107] (3)a-溴代酮（V)的合成
[0108]將液溴（4. 2g，26.lmmol)加入溶于氯仿（120ml)的 4-(5-氧-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-1-苯并氮雜卓-1-羰基）-2-苯基苯酰替苯胺（IV) (12g, 26.lmmol)中，控制內(nèi)溫在 5-30攝氏度下攪拌一小時(shí)，之后反應(yīng)液依次用純水、10%重碳酸鈉溶液洗滌，旋干溶劑后， 將剩余物溶于乙醇中，加熱回流，冷卻至15至30攝氏度，濾除固體，得到目的產(chǎn)物a-溴代 酮（V) (12. 4g，收率為 88% )。
[0109] (4)N-[4-(2-甲基-4, 5-二氫-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮雜卓-6-甲?；?苯基]-2-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽（I)的合成
[0110] 在干燥氮?dú)鈿夥障?，將金屬鎂（0. 35g, 14. 8mmol)和幾粒碘加入溶于無水乙 醚（10ml)中，先緩慢將a-溴代酮（V)(8g，14. 8mmol)的無水乙醚溶液（50ml)滴入幾 滴上述溶液中，待碘的顏色消失后，繼續(xù)滴加，完畢后回流20min，冰浴冷卻，加至氯胺 (1. 5g, 29. 6mmol)中，加入正己燒（80ml)，過濾。將濾餅加入乙酰胺（1. 3g, 22. 2mmol)的乙 腈（20ml)溶液中，回流1.5小時(shí)，降至室溫后，濃縮，剩余物重新溶于氯仿（20ml)中，一次 經(jīng)過純水、飽和食鹽水洗滌后，加入乙酸乙酯（l〇ml)，過濾得到固體，將其溶于乙醇（20ml) 中。冰浴下，將溶于乙醇（l〇ml)的4N鹽酸（3ml)滴加到上述溶液中，完成后反應(yīng)液過濾 后乙醇洗滌濾液，過濾析出固體，干燥得到最終產(chǎn)物N-[4-(2-甲基-4, 5-二氫-3H-咪唑 并[4, 5-d] [1]苯并氮雜卓-6-甲?；┍交鵠-2-苯基苯甲酰胺鹽酸鹽（I) (3. 2g，收率為 40% ) 〇
[0111] 實(shí)施例3:
[0112] (1)4-(2_苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（III)的合成
[0113] 將聯(lián)苯-2-酰氯（II) (12g，55. 5mmol)溶于二氯甲烷（30ml)中，滴入加入三乙胺 (10