一種制備4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1h-吡啶的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細化學品領域范疇,是一種制備質子泉抑制劑泮巧拉哇中間體 4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧的新穎方法。
【背景技術】
[0002] 泮巧拉哇(pantoprazole, 1)是20世紀90年代末由德國BykGulden藥廠研制和 生產,并率先在德國上市的第3代質子泉抑制劑。泮巧拉哇已廣泛用于治療胃及十二指腸 潰瘍、胃食道反流性疾病伴侵蝕性食管炎、急性消化性潰瘍出血和應激性胃黏膜損傷,療程 短,用藥量少,療效佳,安全性能好,復發(fā)率低,是新一代質子泉抑制劑首選藥物,有著廣闊 的市場前景。本專利主要是對泮巧拉哇重要中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧(2)的 合成工藝的研究?;衔?和2的結構式如下:
考慮質量、成本W及工業(yè)化生產等因素,從3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗(3)出 發(fā),經氯化得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧(2)。1989年EP0304732A2首次公開了合成 4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧(2)的方法,義用二氯氧磯作為氯化劑,收率65. 2%,不經后 處理,直接進行下一步反應,合成路線如下:
徐州師范大學學報(自然科學版),2003, 21,42-45發(fā)表了 4-氯-3-甲氧基-2-甲基化 巧的制備方法。取H氯氧磯,冰水浴下緩慢加入3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗,加熱回 流10h,減壓下蒸去H氯氧磯,加入甲苯洗涂,除去甲苯,將殘余物倒入水中,邊倒邊攬拌, 加入20%的化OH溶液調節(jié)抑值為10~11。W二氯甲焼萃取3次,萃取液用水洗涂至中性, 加入無水硫酸鋼干燥,常壓蒸去二氯甲焼,得蹤色芳香味液體,收率83%。
[0003] 2007年山東大學宋偉國的碩±論文中寫到H氯氧磯450ml(4. 9mol)在室溫下緩 慢加入原料95g(0. 68mol),加入時間控制在2h內。升溫至80~9(TC,保溫12~14h,TLC跟 蹤反應到原料斑點消失。降至室溫,滴入盛有冰水的反應燒瓶中,用片堿調抑=1(T12,,在室 溫下用二氯己焼萃取H次,蒸干二氯己焼得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧,收率73. 62%。
[0004] 2010年CN101875629A將3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-化巧麗固體加到H氯氧磯 中,其中3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗固體與H氯氧磯的質量百分比為1 ; 18,然后加 熱至80~9(TC并回流至溶解,使用強堿化OH調節(jié)抑為5,再用有機溶劑萃取3~4次,合并萃 取液,減壓蒸去有機溶劑,得到蹤色4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧液體,收率79%。
[0005] 2012年CN102304083A公開了合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧的方法。在冰水 浴下將3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗固體緩慢加入H氯氧磯中,加熱回流8h,減壓下 蒸去H氯氧磯,加入甲苯洗涂,除去甲苯,將殘余物倒入水中,邊倒邊攬拌,加入20%的化OH 溶液調節(jié)抑值為10。W二氯甲焼萃取3次,萃取液用水洗涂至中性,加入無水硫酸鋼干燥, 常壓蒸去二氯甲焼,得蹤色芳香味液體,收率82%。
[0006]中外文獻報道合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧的方法均是采用H氯氧磯氯化 法。H氯氧磯是一種無色透明的帶刺激性莫味的液體,在潮濕空氣中劇烈發(fā)煙,水解成磯酸 和氯化氨,導致生產環(huán)境惡劣,為提高收率,生產過程需要嚴格控制無水條件,提高設備、管 道的抗腐蝕性、密封性,加大了生產成本;另外,目前工業(yè)上采用WH氯氧磯作為反應溶劑, 投料量需高出原料摩爾量的10倍W上;后處理需要將反應液倒入冰水中,堿水水洗,處理 過程中產生大量的磯酸鹽固體加劇后處理難度;大量含磯廢水排放加大了廢水處理成本; 而且,工業(yè)上采用H氯氧磯氯化法生產過程中存在生產不穩(wěn)定,收率80%左右。為此我們希 望找到更綠色、經濟、環(huán)保且適合工業(yè)化的方法來替代H氯氧磯。
【發(fā)明內容】
[0007] 為了克服現(xiàn)有技術的不足,本發(fā)明的目的在于提供一種成本低、原料利用率高、產 品質量好、環(huán)境友好的合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧的方法。
[0008] H光氣(Tri地OSgene),又名固體光氣,化學名稱為雙(H氯甲基)碳酸醋,簡稱 BTC,是一種穩(wěn)定的固體化合物。H光氣作為氯化劑,烙、沸點高、揮發(fā)性低、毒性低、操作簡 單、污染小,即使在蒸傭溫度(206C)亦僅有少量分解,因此在儲存、運輸及使用過程中極 為安全。在國外,BTC廣泛用于醫(yī)藥、農藥、染料、顏料及選種高分子材料的合成生產,有著 "實驗室和工業(yè)金礦"的美譽。
[0009] 本發(fā)明獨特之處在于使用H光氣替代H氯氧磯對3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-化 巧麗進行氯化反應,后處理過程不產生磯酸鹽固體和含磯廢水,降低了企業(yè)環(huán)保壓力;氯化 過程簡單,條件溫和,設備要求低,生產更加安全;通過條件優(yōu)化可W使收率達到95%W上, 純度達到97%W上,直接進行下步反應,更加經濟。此工藝滿足工業(yè)生產的環(huán)保、經濟、安全 的特點。
[0010] 本發(fā)明涉及一種H光氣合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧的方法。
[0011] 具體過程如下:將3-甲氧基-2-甲基-4(IH)-化巧麗和有機堿或無機堿溶解在 一種溶劑或混合溶劑中,有機堿或無機堿的質量分數(shù)為原料的P/T20%。攬拌均勻,控制 溶液溫度在(T5(rc,分批加入H光氣固體或溶有H光氣的溶液,H光氣與原料的摩爾比為 1:1~6:1,40~6(TC攬拌反應廣18h,TLC跟蹤反應完全,停止反應。用無機堿調節(jié)pH至6~9, 取油層水洗、干燥,蒸傭得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧。
[0012] 本發(fā)明采用一種堿作為反應的催化劑來誘導反應。對氨氧化鋼、碳酸鋼W及無水 氯化鐵等無機堿進行考察,發(fā)現(xiàn)無機堿的催化效果很低,實驗過程中大部分產物為雜質,目 標產物收率僅20%左右;對有機堿N,N-二甲基苯胺、H己胺、DMAP、DMF等進行考察,發(fā)現(xiàn) 有機堿的催化效果較好,但由于N,N-二甲基苯胺的沸點較高,水溶性較差,影響產品純度, DMF和DMAP和H己胺的催化效果較好。最終選擇DMF和DMAP和H己胺中的一種或混合作 為催化劑。
[0013] 本發(fā)明對催化劑用量進行考察,催化劑用量為原料質量的P/T20%。實驗結果表明 催化劑投料量小時產品純度高,原因可能是在反應過程中過量催化劑與原料、H光氣形成 了類似脈的雜質,綜合考慮選擇性與收率,最終優(yōu)化催化劑投料量為原料質量的P/T5%。
[0014] 本發(fā)明的有機溶劑可W是己離、四氨巧喃、苯、環(huán)己焼、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯 己焼、二氯甲焼、己醇等有機溶劑一種或兩種的混合物。但考慮到工業(yè)化應用中溶劑