一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的應(yīng) 用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 洛鉬（Lobaplatin，D19466)，又名洛巴鉬，是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬類 抗腫瘤藥物，其化學(xué)名稱為：順式-[反式-1，2-環(huán)丁烷雙（甲胺）-N，N']-[(2S)_乳 酸-01，02]-鉬（II)，分子式為C9HlsN203Pt，分子量為397. 34,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式（1)所示：
[0003]
[0004] 洛鉬具烷化作用，屬烷化劑（廣義）。具有良好的抗腫瘤作用，如對離體AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結(jié)腸癌115,在體小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛鉬 的特點(diǎn)是抗癌活性強(qiáng)，毒性低，無蓄積毒性和腎毒性，并且對骨髓毒性較小，無血小板減少 癥，目前已上市的注射用洛鉬主要用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞性白血病的治療。
[0005] 該藥物原研方為德國愛斯達(dá)制藥股份有限公司（ASTAMedicaAG)，其原始專利 EP0324154首次描述了洛鉬的制備方法。在隨后的專利EP0611303中，又公開了洛鉬三水合 物的制備方法，該產(chǎn)品是通過將洛鉬無水物進(jìn)行重結(jié)晶，形成含三個水分子的結(jié)晶水產(chǎn)物， 在該專利中，指出EP0324154中所述的制備方法（實(shí)施例la)得到的洛鉬有潮解性，容易變 粘，難以制成制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，以往洛鉬無水物存在潮解性、難以制成制劑、穩(wěn)定性 差的問題。本發(fā)明提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、溶解度高、流動性好、不易吸潮變粘、 收率及純度均非常理想的洛鉬的新晶型。
[0007] 本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別， 其穩(wěn)定性、流動性、可壓縮性等也可能會不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影 響。藥物的多晶型已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測過程中必不可少的重 要組成部分，對藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提供生物利 用度，增加臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定， 從而提商廣品生廣質(zhì)量。
[0008] 我們通過不斷的研究改進(jìn)，發(fā)明了一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的 應(yīng)用。
[0009] 具體來說，為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：
[0010] -種洛鉬化合物晶體，其特征在于，其晶型為D，PXRD圖譜在2Θ角值約為6. 76、 11. 07、12. 35、12. 65、13. 88、15. 18、15. 56、16. 68、17. 70、17. 90、20. 08、21. 02、22. 70、 22. 92、25. 41、25. 64、26. 41、26. 79、27. 02、28. 15、31. 44、31. 96、32. 96、34. 34、34. 62、 36. 93、40. 82、43. 46處有衍射峰，其中2Θ值誤差范圍為〇. 2。
[0011] 其中，熔點(diǎn)Ip.. = 218±5°C。
[0012] 其中該熔點(diǎn)是以DSC測定，以最大峰值評估，加熱速率：1(TC/分。
[0013] 另一方面，本發(fā)明還提供一種所述洛鉬晶體的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟b):
[0014] 在洛鉬二水合物中，加入1,2-二氯乙烷，于室溫下懸浮攪拌，析出結(jié)晶，分離出該 結(jié)晶，干燥后得白色粉末，即為洛鉬的新晶型D。
[0015] 優(yōu)選地，其中，所述的洛鉬二水合物的制備方法包括如下步驟a):
[0016] 在洛鉬三水合物中加入懸浮結(jié)晶溶劑，懸浮攪拌，析出結(jié)晶，去除溶劑后，用乙醚 洗滌，真空干燥得到該洛鉬二水合物結(jié)晶。
[0017] 優(yōu)選地，其中，步驟a)中，所述洛鉬三水合物與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量體積比為洛鉬三 水合物：結(jié)晶溶劑=1:15-30。
[0018] 優(yōu)選地，其中，步驟a)中，所述的結(jié)晶溶劑選自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁 酯、1，4-二氧六環(huán)或正庚烷。
[0019] 優(yōu)選地，其中，步驟b)中，分離出結(jié)晶后，在干燥之前用乙醚洗滌，所述干燥為真 空干燥。
[0020] 優(yōu)選地，其中，步驟b)中，所述懸浮于室溫下進(jìn)行，優(yōu)選懸浮45_50h。
[0021] 優(yōu)選地，其中，所述步驟b)中洛鉬二水合物與1,2-二氯乙烷的質(zhì)量體積比為洛鉬 二水合物：1，2-二氯乙烷=1:15-30。
[0022] 另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其特征在于，以前面所述的洛鉬晶體作 為活性成分。
[0023] 其中，優(yōu)選地，所述藥物組合物最小單元中含有洛鉬晶體的量為5mg、10mg或 50mg〇
[0024] 優(yōu)選地，其中所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
[0025] 優(yōu)選地，所述劑型為注射用凍干制劑。
[0026] 另一方面，本發(fā)明還提供所述的洛鉬晶體，或者所述的藥物組合物在制備抗癌藥 中的應(yīng)用。
[0027] 另一方面，本發(fā)明還提供所述的洛鉬晶體或者所述的藥物組合物的治療癌癥的應(yīng) 用，優(yōu)選地其用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或慢性粒細(xì)胞性白血病。
[0028] 在本發(fā)明中所用的原料洛鉬三水合物采用專利EP0611303實(shí)施例的方法來制備。
[0029] 所述藥物組合物，以前述的洛鉬晶型作為活性成分，最小單元中含有洛鉬晶型的 量為5mg、10mg或50mg。洛鉬新晶型可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成藥 物組合物。進(jìn)一步的，所述藥物組合物可制成適于原料的臨床上任何可藥用的劑型，包括注 射劑型、經(jīng)皮膚給藥劑型、呼吸道給藥劑型、腔道及身體其它部位黏膜給藥劑型等非胃腸道 給藥劑型。優(yōu)選為注射用凍干粉針。
[0030] 所述的藥用載體或賦形劑可選自以下中的一種或多種：注射用水、甘露醇、乳糖、 聚乙二醇類、吐溫-80、丙二醇、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、亞硫酸 氫鈉、葡萄糖、氯化鈉、大豆油、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、 甘氨酸、甘油。
[0031] 上述組合物及制劑的制備方法通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知常規(guī)的方法。本發(fā)明的 洛鉬晶型與上市的洛鉬制劑活性形式都是洛鉬，即無水洛鉬，故適用于現(xiàn)已上市的洛鉬產(chǎn) 品治療的所有疾病。
[0032] 洛鉬即順式-[反式-1，2-環(huán)丁烷雙（甲胺）4州']-[(25)-乳酸-01，02]_鉬 (Π)，屬燒化劑，細(xì)胞毒類藥物，又稱生物燒化劑（BioalkylatingAgengts)，在體內(nèi)能形成 碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA， 酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪 失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，故抗腫瘤活性強(qiáng)。藥代動力學(xué)研究表 明，靜脈注射洛鉬后，在血清中以總鉬和游離鉬的形式發(fā)揮抗腫瘤作用，即為無水洛鉬發(fā)揮 有效作用，與原料狀態(tài)無關(guān)。
[0033] 本發(fā)明的洛鉬新晶型，是基于無定形態(tài)洛鉬容易潮解變粘、穩(wěn)定性差，不易貯存等 缺陷而開發(fā)的新晶型，具有生物利用度高，穩(wěn)定性好，不易潮解等特點(diǎn)，與洛鉬三水合物相 比較，還意外發(fā)現(xiàn)其相比三水合物具有溶解度高，收率和純度高、穩(wěn)定性更優(yōu)的優(yōu)勢。因此 該新晶型的開發(fā)，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而 提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。本發(fā)明新的洛鉬化合物在常溫下非常穩(wěn)定，其不易吸潮變粘、流動性 好，在貯存、運(yùn)輸以及制劑和處理時的可操作性明顯優(yōu)于無定型態(tài)洛鉬。
【附圖說明】
[0034] 圖1 :洛鉬新晶型D的X-射線衍射圖；
[0035] 圖2 :洛鉬新晶型D的差熱分析DSC圖；
[0036] 圖3 :洛鉬新晶型D的差熱分析TGA圖；
[0037] 圖4 :晶型為A的洛鉬二水合物的X-射線衍射圖；
[0038] 圖5 :晶型為A的洛鉬二水合物的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；
[0039] 圖6 :晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析DSC圖；
[0040] 圖7 :晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 本發(fā)明提供一種溶解度高、穩(wěn)定性優(yōu)異的洛鉬新晶型，命名為晶型D。
[0042] 一方面，本發(fā)明提供一種晶體形態(tài)的洛鉬新晶型。下面就本發(fā)明制備分離出的洛 鉬晶型D具體說明如下：
[0043] 采用生產(chǎn)廠家為Bruker、型號為BrukerD8advanceXRD的X射線衍射儀，對洛鉬 晶型D進(jìn)行測定，其測定條件為：CuKa(40kv，40mA)，掃描速率2° /π?η(2θ值），掃描范圍 3° -45° (2Θ值），具有以下特征的吸收峰，見下表1，其衍射圖譜如圖1所示：
[0044]表1洛鉬新晶型D的X-射線衍射（PXRD)測定結(jié)果
[0045]

[0046] 該洛鉬的新晶型D通過生產(chǎn)廠家為NETZSCH、型號為NETZSCHDSC204F1、NETZSCH TG209F1的差熱分析儀進(jìn)行差熱分析（DSC-TGA)，DSC圖如圖2所示，TGA圖如圖3所示。結(jié) 果顯示，以DSC測定，以最大峰值評估，熔點(diǎn)Lp.. = 218±5°C，加熱速率：10°C/分。具體 為：DSC圖譜在91°C、113°C左右各有一寬吸熱峰，結(jié)合TGA數(shù)據(jù)判斷，該峰為失溶劑產(chǎn)生； 在218±5°C有一放熱峰，結(jié)合TGA及歐洲專利EP0611303熔點(diǎn)數(shù)據(jù)判斷，該峰為熔融分解 峰，TGA圖譜在150°C之前有9. 27%的失重，結(jié)合DSC數(shù)據(jù)判斷其為溶劑殘留。
[0047] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備簡單、易于操作、適合放大生產(chǎn)的洛鉬新晶型的制 備方法。
[0048] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)