制備苯并氧氮雜*化合物的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備苯并氧氮雜章化合物的方法
[0001] 對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 按照37CFR § 1. 53 (b)提交的本非臨時(shí)申請(qǐng)按照35USC § 119 (e)要求于2013年3 月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/799, 619的權(quán)益且將其整體引入本申請(qǐng)作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及制備PI3K抑制劑化合物⑶C-0032的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)是在肌醇環(huán)的3-羥基殘基處對(duì)脂質(zhì)進(jìn)行磷酸化的脂質(zhì) 激酶（Whitman et al (1988) Nature, 332:664)。由 PI3-激酶生成的 3-磷酸化磷脂（PIP3) 充當(dāng)以下第二信使，所述第二信使募集具有脂質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域（包括錘型同源（PH)區(qū)域）的 激酶如Akt和磷酸肌醇依賴(lài)性激酶-I (PDKl)。Akt與膜PIP3的結(jié)合引起Akt向質(zhì)膜的易 位，這使Akt與TOKl接觸，而后者負(fù)責(zé)活化Akt。腫瘤抑制磷酸酶PTEN使PIP3脫磷酸化且 由此充當(dāng)Akt活化的負(fù)調(diào)節(jié)劑。PI3-激酶Akt和TOKl在調(diào)節(jié)包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存 活、凋亡和活動(dòng)性在內(nèi)的多種細(xì)胞過(guò)程中是重要的且是疾病如癌癥、糖尿病和免疫炎癥的 分子機(jī)制中的關(guān)鍵組成部分（Vivanco et al(2002)Nature Rev. Cancer 2:489 ;Phillips et al (1998)Cancer 83:41)〇
[0005] 癌癥中主要的PI3-激酶亞型是I類(lèi)PI3-激酶pllOa (alpha) (US 5824492 ; US 5846824 ;US 6274327)。其它亞型參與心血管疾病和免疫炎性疾?。╓orkman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396 ；Patel et al (2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and ffaterfield MD (2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz ff J，Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)〇 PI3 激酶/Akt/PTEN途徑是癌癥藥物開(kāi)發(fā)中有吸引力的靶標(biāo)，這是因?yàn)轭A(yù)期這樣的調(diào)節(jié)劑 或抑制劑將會(huì)抑制增殖、逆轉(zhuǎn)凋亡阻滯及克服癌細(xì)胞中對(duì)細(xì)胞毒性劑的抗性（Folkes et al (2008)J.Med.Chem. 51:5522-5532 ；Yaguchi et al(2006)Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) :545-556)。PI3K-PTEN-AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑在很多種癌癥中是失調(diào)的 (Samuels YjWang ZjBardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science ；304(5670) :554 ；Carpten J，F(xiàn)aber AL, Horn C. "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKTl in cancer"（2007)Nature ;448:439-444)。
[0006] ⑶C-0032，也已知為 2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1，2,4-三 唑-5-基）-5, 6-二氫苯并[f]咪唑并[1，2-d] [1，4]氧氮雜萆-9-基）-1Η-吡 唑-1-基）-2-甲基丙酰胺，具有強(qiáng)效的PI3K活性（W0 2011/036280 ;US 8242104)且正在 具有局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的患者中進(jìn)行研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及制備被命名為2_ (4_ (2_ (1_異丙基_3_甲基_1Η_1, 2, 4_二 唑-5-基）-5, 6-二氫苯并[f]咪唑并[1，2-d] [1，4]氧氮雜草-9-基）-IH-吡 唑-1-基）-2-甲基丙酰胺且具有以下結(jié)構(gòu)的PI3K抑制劑I (⑶C-0032)及其立體異構(gòu)體、 幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥用鹽的方法：
[0009] 本發(fā)明另一個(gè)方面包括可用于制備⑶C-0032且具有以下結(jié)構(gòu)的新穎中間體：


[0013] 定義
[0014] 術(shù)語(yǔ)"手性"是指具有鏡像配對(duì)體不可重疊性的分子，而術(shù)語(yǔ)"非手性"是指可與 其鏡像配對(duì)體重疊的分子。
[0015] 術(shù)語(yǔ)〃立體異構(gòu)體〃是指具有相同化學(xué)組成但原子或基團(tuán)具有不同空間排列的化 合物。
[0016] 〃非對(duì)映異構(gòu)體〃是指具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心且其分子不互為鏡像的立體異 構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)活性。非對(duì)映 異構(gòu)體的混合物可通過(guò)高分辨率分析操作例如電泳和色譜來(lái)分離。
[0017] 〃對(duì)映異構(gòu)體〃是指化合物的互為不可重疊鏡像的兩種立體異構(gòu)體。
[0018] 本申請(qǐng)使用的立體化學(xué)定義和常識(shí)大體遵循S. P. Parker, Ed.，McGraw-Hi 11 Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company, New York ;和Eliel, E. and Wilen，S.，''Stereochemistry of Organic Compounds"，John ffiley&Sons, Inc. , New York，1994。本發(fā)明化合物可含有不對(duì)稱(chēng)中心或手性中心，因此以不同立體異構(gòu)形式存在。 所預(yù)期的是，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體 和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及它們的混合物例如外消旋混合物，構(gòu)成本發(fā)明一部分。多種有機(jī)化合物以 光學(xué)活性形式存在即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。當(dāng)描述光學(xué)活性化合 物時(shí)，使用前綴D和L或R和S來(lái)表示就分子中的手性中心（或多個(gè)手性中心）而言分子 的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和1或（+)和（-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其 中（-)或1表示化合物是左旋的。前綴為（+)或d的化合物是右旋的。就給定的化學(xué)結(jié)構(gòu) 而言，除這些立體異構(gòu)體互為鏡像外，這些立體異構(gòu)體是相同的。具體的立體異構(gòu)體還可稱(chēng) 為對(duì)映異構(gòu)體且上述異構(gòu)體的混合物常常稱(chēng)為對(duì)映異構(gòu)體的混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50 混合物稱(chēng)為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)化學(xué)反應(yīng)或方法中沒(méi)有立體選擇性或立體特異性 時(shí)，可出現(xiàn)外消旋混合物或外消旋體。術(shù)語(yǔ)"外消旋混合物"和"外消旋體"是指兩種對(duì) 映異構(gòu)物質(zhì)的等摩爾混合物，其不具有光學(xué)活性。
[0019] 術(shù)語(yǔ)〃互變異構(gòu)體〃或〃互變異構(gòu)形式〃是指具有不同能量的可通過(guò)低能皇相互 轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體（也稱(chēng)為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體）包括通過(guò)質(zhì)子 迀移來(lái)進(jìn)行的相互轉(zhuǎn)化，例如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體包括 通過(guò)一些成鍵電子的重組來(lái)進(jìn)行的相互轉(zhuǎn)化。
[0020] 本申請(qǐng)所用的短語(yǔ)"藥用鹽"是指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽。 示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬 酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽（即1，Γ-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽））。 藥用鹽可涉及另一種分子諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子的包合物?？购?離子可以是穩(wěn)定母體化合物電荷的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)部分。此外，藥用鹽可在其結(jié)構(gòu)中具有 多于一個(gè)帶電原子。多個(gè)帶電原子為藥用鹽的部分的實(shí)例可具有多個(gè)抗衡離子。因此，藥 用鹽可具有一個(gè)或多個(gè)帶電原子和/或一個(gè)或多個(gè)抗衡離子。
[0021] 如果本發(fā)明化合物為堿，則可通過(guò)本領(lǐng)域可用的任何適合的方法制備所需的藥用 鹽，例如，使用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等或用有機(jī)酸如乙酸、馬來(lái) 酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、吡喃糖基酸諸如葡萄糖 醛酸或半乳糖醛酸、α -羥基酸諸如檸檬酸或酒石酸、氨基酸諸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族 酸諸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸諸如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸等處理游離堿。
[0022] 如果本發(fā)明化合物為酸，則可通過(guò)任何適合的方法制備所需的藥用鹽，例如，用無(wú) 機(jī)或有機(jī)堿諸如胺（伯胺、仲胺或叔胺）、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等處理游離 酸。適當(dāng)鹽的示例性實(shí)例包括但不限于衍生自氨基酸諸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺 和叔胺及環(huán)胺諸如哌啶、嗎啉和哌嗪的有機(jī)鹽及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰 的無(wú)機(jī)鹽。
[0023] "溶劑化物"是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明化合物的締合或復(fù)合。形成溶劑 化物的溶劑的實(shí)例包括但不限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù) 語(yǔ)"水合物"是指其中溶劑分子是水的復(fù)合物。
[0024] 本申請(qǐng)所用的短語(yǔ)"藥用鹽"是指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽。 示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬 酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽（即1，Γ-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽））。 藥用鹽可涉及另一種分子諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子的包合物?？购?離子可以是穩(wěn)定母體化合物電荷的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)部分。此外，藥用鹽可在其結(jié)構(gòu)中具有 多于一個(gè)帶電原子。多個(gè)帶電原子為藥用鹽的部分的實(shí)例可具有多個(gè)抗衡離子。因此，藥 用鹽可具有一個(gè)或多個(gè)帶電原子和/或一個(gè)或多個(gè)抗衡離子。
[0025] ⑶C-0032的制備
[0026] 本發(fā)明包括用于合成式I的⑶C-0032即ΡΙ3Κ和mTOR的一種小分子抑制劑（Roche RG7604, CAS登記號(hào)1282512-48-4)的途徑、方法、試劑和中間體，所述⑶C-0032具有以下結(jié) 構(gòu)：
[0028] 且可被命名為2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-基）-5, 6-二 氫苯并[f]咪唑并[l，2-d][l，4]氧氮雜簞-9-基）-1Η-吡唑-1-基）-2-甲基丙酰胺 (US 8242104 ;W0 2011/036280;其通過(guò)引用的方式明確地并入本申請(qǐng)）。本申請(qǐng)使用的 ⑶C-0032包括其所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥用鹽。
[0029] 本發(fā)明化合物可含有不對(duì)稱(chēng)中心或手性中心，因此以不同立體異構(gòu)形式存在。所 預(yù)期的是，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和 阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及它們的混合物例如外消旋混合物，構(gòu)成本發(fā)明一部分。此外，本發(fā)明涵蓋所有 幾何和位置異構(gòu)體。在本申請(qǐng)所示的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)未具體說(shuō)明任何具體手性原子的立體化學(xué) 時(shí)，則涵蓋且包括作為本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體。當(dāng)通過(guò)表示具體構(gòu)型的楔形實(shí)線(xiàn) 或虛線(xiàn)來(lái)具體說(shuō)明立體化學(xué)時(shí)，則由此說(shuō)明和定義立體異構(gòu)體。
[0030] 本發(fā)明化合物可以非溶劑化形式及具有諸如水、乙醇等的藥用溶劑的溶劑化形式 存在且本發(fā)明意在涵蓋溶劑化和非溶劑化形式。
[0031] 本發(fā)明化合物也可以不同的互變異構(gòu)形式存在且所有此類(lèi)形式均包括在本發(fā)明 范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"指的是可經(jīng)由低能障互相轉(zhuǎn)化的具有不同 能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體（也稱(chēng)為質(zhì)子移變互變異構(gòu)體）包括通過(guò)質(zhì)子 迀移進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，諸如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體包括通 過(guò)一些成鍵電子的重組進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。
[0032] 本發(fā)明化合物還涵蓋同位素標(biāo)記的化合物，它們與本文所述化合物相同，只是一 個(gè)或多個(gè)原子被具有與自然界通常找到的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子