] (8-羥基喹啉-7-基）（6-異丙基-3, 4-二氫喹啉-I (2H) -基）甲酮；
[0182] (6-氯-3, 4-二氫喹啉-I (2H)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮；
[0183] (8-羥基喹啉-7-基）（7-甲基-3, 4-二氫喹啉-I (2H) -基）甲酮；
[0184] (6-溴-3, 4-二氫喹啉-I (2H)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮；
[0185] (2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4(3H)_基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮。
[0186] 在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自：
[0187] (8-羥基喹啉-7-基）（異二氫吲哚-2-基）甲酮（實(shí)施例10);
[0188] (8-羥基喹啉-7-基）（八氫異喹啉-2 (IH)-基）甲酮（實(shí)施例6);
[0189] N- (4-溴苯基）-8-羥基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺（實(shí)施例29);
[0190] (十氫-IH-咔唑-9 (9aH)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮（實(shí)施例49);
[0191] N-(4-氯芐基）-8_羥基-N-甲基喹啉-7-羧酰胺（實(shí)施例56);
[0192] (5, 7-二氟-3, 4-二氫喹啉-I (2H)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮（實(shí)施例70);
[0193] (7-氟-3, 4-二氫喹啉-I (2H) -基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮（實(shí)施例61);
[0194] (5-氟-3, 4-二氫喹啉-I (2H) -基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮（實(shí)施例71);
[0195] (6-氟-3, 4-二氫喹啉-I (2H)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮（實(shí)施例72);
[0196] (5-氯-8-羥基-3, 4-二氫喹啉-I (2H)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮（實(shí)施例 73);
[0197] (2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4 (3H)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮（實(shí)施例74)。
[0198] 本發(fā)明的化合物可以用作藥物。
[0199] 本發(fā)明的化合物可以用作抗真菌劑。
[0200] 本發(fā)明的化合物可以用于治療和/或預(yù)防真菌感染的用途。
[0201] 所述真菌感染可以是源于紅色毛癬菌（Tricophyton Rubrum)、須癬毛癬菌 (Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉（Aspergillus Niger)、短帚霉（Scopulariopsis Brevicaulis)、或念珠菌屬（Candida)，諸如白念珠菌（Candida Albicans)或光滑念珠菌 (Candida Glabrata)〇
[0202] 所述治療或預(yù)防的接受者可以是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地是人類(lèi)。
[0203] 本發(fā)明提供一種藥物制劑，所述藥物制劑包含至少一種本發(fā)明的化合物連同至少 一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或佐劑。
[0204] 本發(fā)明的化合物可通過(guò)偶聯(lián)適合的8-羥基喹啉-7-羧酸1-1 (或酸衍生物諸如酰 基鹵或酯）與適合的胺1-2來(lái)制備，如由以下總流程1表示的：
[0205] 流程 1
[0206]
[0207] 可選地，可在進(jìn)行與胺偶聯(lián)之前保護(hù)羧酸的羥基（如Bioorg. Med. Chem.，li, 2006, 5742-5755 或 Synthesis, 12, 1997, 1425-1428 或 DE540842 中所述），然后 最后階段中脫保護(hù)。
[0208] 用于偶聯(lián)羧酸與胺來(lái)形成羧酰胺的方法是本領(lǐng)域公知的。適合的方法描述在例如 Jerry March, Advanced Organic Chemistry,第 4 版，John Wiley&Sons，1992, pp. 417-425 中。
[0209] 用于保護(hù)和脫保護(hù)芳香族羥基的方法是本領(lǐng)域公知的。按照有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn) 方法操縱保護(hù)基（Green T.W.和 Wuts P.G.M. (1991)Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons)〇
[0210] 以下通式2-3說(shuō)明并詳述流程I中描繪的化學(xué)反應(yīng)。
[0211] 通式 2
[0213] 當(dāng)A是Br時(shí)，駿酸2-1 (在以下制品4中制備）通過(guò)將可商業(yè)獲得的8_羥基 喹啉-7-羧酸與一當(dāng)量的溴在乙酸中反應(yīng)來(lái)獲得（1998年3月19日公布的國(guó)際公布 W098/11073)〇
[0214] 當(dāng)A是F或Cl時(shí)，羧酸2-1可使用在1998年3月19日公布的國(guó)際公布W098/11073 中描述的方法從相應(yīng)的可商業(yè)獲得的起始材料5-鹵代_8_羥基喹啉制備。
[0215] 當(dāng)A是勵(lì)2時(shí)，羧酸2-1通過(guò)將相應(yīng)的乙基酯與HNO 3和H2SO^混合物反應(yīng)，隨后 喊水解來(lái)制備?？蛇x地，A = NO2的駿酸2_1通過(guò)將3-氨基_2_羥基_5_硝基苯甲酸與丙 烯醛在6N HCl中反應(yīng)來(lái)制備。
[0216] 流程1的通式1-2的化合物是可商業(yè)獲得的，或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī) 合成方案制備。當(dāng)1-2是不可商業(yè)獲得的四氫喹啉（3-2)時(shí)，它們通過(guò)使用常規(guī)合成方案 諸如以氧化鉑和H 2或以Zn和鹽酸還原相應(yīng)的喹啉3-1來(lái)獲得。
[0217]流程 3
[0219] 適當(dāng)?shù)娜〈牟豢缮虡I(yè)獲得的喹啉3-1的制備通過(guò)使用常規(guī)合成方案實(shí)現(xiàn)，不更 詳細(xì)地提及。在這些反應(yīng)中，還可能使用本身是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的變化形式。
[0220] 對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，描述的合成方案本質(zhì)上僅是代表性的，且替代的合 成方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0221] 以下實(shí)施例僅為了說(shuō)明本發(fā)明和其實(shí)施。實(shí)施例不解釋為對(duì)本發(fā)明的范圍或精神 的限制。
【具體實(shí)施方式】
[0222] 實(shí)驗(yàn)部分
[0223] 1.化學(xué)合成
[0224] 除非另外指明，否則所有起始試劑都是可商業(yè)獲得的，且不經(jīng)任何預(yù)先純化來(lái)使 用。使用常規(guī)合成方案可容易地制備本發(fā)明的化合物。在這些反應(yīng)中，還可以使用本身是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，但沒(méi)有更詳細(xì)提及的變體。而且，根據(jù)以下反應(yīng)方案和實(shí)施例，用 于制備本發(fā)明化合物的其他方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是容易明顯的。除非另外指明，否 則所有變量都如以上定義。
[0225] 當(dāng)提及使用"類(lèi)似"方案時(shí)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，這樣的方案可包括在例 如反應(yīng)溫度、試劑/溶劑量、反應(yīng)時(shí)間、后處理?xiàng)l件或色譜純化條件方面的微小改變。
[0226] 本說(shuō)明書(shū)中尤其是表格和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)概述在表1。
[0227] 表 1

[0230] 除非另外指明，否則所有溫度都以°C (攝氏度）或K(開(kāi)爾文）表示。
[0231] 質(zhì)子核磁共振（1H-NMR)光譜在Brucker 300MHz上記錄?；瘜W(xué)位移以百萬(wàn)分之幾 (ppm，δ單位）表示。裂分圖案描述表觀(guān)多重性，稱(chēng)為s(單峰）、d(雙峰）、t(三重峰）、 q(四重峰）、quint(五重峰）、sxt(六重峰）、m(多重峰）、br. s(寬單峰）。
[0232] 在以下條件下記錄LC-MS :
[0233] ?方法A-C :帶有樣品管理器和2996PDA檢測(cè)器（Waters)的UPLC連接單四極桿質(zhì) 譜儀ZQ (Waters)。ZQ界面：ESI正電離模式。全掃描從102至900amu。毛細(xì)管電壓3. 2V，錐 孔電壓25V，提取錐孔電壓3V，RFO. 3V，源溫115°C，脫溶劑溫度350°C，脫溶劑氣流量800L/ h，錐孔氣流量 100L/h。柱Aquity UPLC-BEH C18(50X2. Imm, 1·7μπι)。流速0.6mL/min，柱在 40°C，注入 2 μ L。流動(dòng)相：A 相=水 /CH3CN 95/5+0. 1 % TFA, B 相=水 /CH3CN = 5/95+0. 1 % TFA0
[0234] -方法A :0-0· 25min(A:95%，B:5% )，3. 30min(A:0%，B:100% )，3. 30-4. 00(A:0 % ,B: 100% ),4. IOmin(A:95% ,B:5% ),4. 10-5. OOmin(A:95% ,B:5% )〇
[0235] -方法 B :0-1. 00min(A:100% ,B:0% ), I. 50min(A:95% ,B:5% )，3. 50min(A:0 % , B: 100% ), 3. 50-4. 00 (A:0% , B: 100% ), 4. IOmin (A: 100% , B:0%), 4. 10-5. OOmin (A: 100% ,B:0% ) 〇
[0236] -方法 C :0-0· 50min (A: 95 %，B: 5 % )，6. OOmin (A: 0 %，B: 100 % )，6· 00-7. 00 (A: 0 %，B:100% )，7. 10min(A:95%，B:5% )，7· 10-8. 50min(A:95%，B:5% )。
[0237] ?方法 D :Waters 1525 HPLC 栗（Waters)和 2996PDA 檢測(cè)器（Waters)，連接單四 極桿質(zhì)譜儀ZQ(Waters)。ZQ界面：ESI正電離模式。全掃描從102至900amu。毛細(xì)管電 壓3. 2V，錐孔電壓25V，提取錐孔電壓3V，RFO. 3V，源溫115°C，脫溶劑溫度350°C，脫溶劑 氣流量 600L/h，錐孔氣流量 100L/h。柱 X-bridge C18(50X2.1mm，3.5ym)。流速 0.4mL/ min，柱在 40°C，注入 5 μ L。流動(dòng)相：A 相=水 /CH3CN 95/5+NH3pH 9· 5, B 相=水 /CH3CN = 5/95+NH3pH 9. 5 〇 0-1. OOmin (A: 95 % , B: 5 % ), 7. 50min (A: 0 % , B: 100 % ), 7. 50-8. 50min (A: 0% ,Β: 100% ),8. 60min(A:95% ,Β:5% ),8. 60-9. 60min(A:95% ,Β:5% )〇
[0238] ?方法E :帶有樣品管理器和2996PDA檢測(cè)器（Waters)的UPLC連接單四極桿質(zhì)譜 儀ZQ (Waters)。ZQ界面：ESI正電離模式。全掃描從100至600amu。毛細(xì)管電壓3. 25V，錐 孔電壓26V，提取錐孔電壓3V，源溫120°C，脫溶劑溫度400°C，脫溶劑氣流量800L/h，錐孔氣 流量 100L/h。柱 Aquity UPLC-BEH C18(50X2.1mm，1.7ym)。流速 0.5mL/min，柱在 40°C， 注入 2 μ L。流動(dòng)相：A 相=水 /CH3CN 95/5+0. 1 % TFA, B 相=水 /CH3CN = 5/95+0. 1 % TFA。 0min(A:95%,B:5%),0. 30min (A: 92% , B: 8% ), I. 50min(A:0% , B: 100% ), I. 50-2. OOmin ( A:0% ,B:100% ) 〇
[0239] ?方法 F :Waters 1525HPLC 栗（Waters)和 2996PDA 檢測(cè)器（Waters)，連接單四極 桿質(zhì)譜儀ZQ (Waters)。ZQ界面：ESI正電離模式。全掃描從102至900amu。毛細(xì)管電壓 3. 2V，錐孔電壓25V，提取錐孔電壓3V，RFO. 3V，源溫115°C，脫溶劑溫度350°C，脫溶劑氣流 量 600L/h，錐孔氣流量 100L/h。柱 Synergy C18(20X2.0mm，2.5ym)。流速 0.7mL/min，注 入 2 μ L。流動(dòng)相：A 相=水 /CH3CN 95/5+TFA 0· 1 %，B 相=水 /CH3CN = 5/95+TFA 0· 1 %。 0-0. 25min (A: 95 % , B: 5 % ), 3. 50min (A: 0 % , B: 100 % ), 3. 50-4. 50min (A: 0 % , B: 100 % ), 4. 60min(A:95% ,B:5% ),4. 60-6. OOmin(A:95% ,B:5% )〇
[0240] 用于制備HPLC純化的軟件、梓和條件
[0241]
[0242] Shimadzu CLASS-VP L 0·0· 1
[0243] 拄
[0244] 使用的柱是Waters Symmetry Prep C18柱，其尺寸是內(nèi)徑19mm乘以長(zhǎng)度300_。 固定相粒徑是7 μ m。
[0245] 溶劑
[0246] Α·水性溶劑=水/CH3CN 90/10+0. 05% TFA.
[0247] B.有機(jī)溶劑=CH3CN/ 水 90/10+0. 05% TFA.
[0248] 針頭漂洗溶劑=i-PrOH.
[0249] 方法
[0250] 僅使用一種方法（5-100% B);其具有20mL/min的流速和35分鐘的運(yùn)行時(shí)間，這 包括28分鐘的梯度，隨后是7分鐘的柱沖洗和再平衡步驟。
[0251] 制品 1: