一種呋喃雙胺藥物中間體n-（2-羥乙基）鄰苯二甲酰亞胺的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種呋喃雙胺藥物中間體N-( 2-輕乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法。
【背景技術】
[0002] 呋喃雙胺藥物為合成抗菌藥，抗菌譜較廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌及陰性菌均有抗 菌作用，如金葡菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。臨床上用于敏感菌所致的 泌尿系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。大腸埃希菌對該品多呈敏感， 產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬等腸桿菌科細菌的部分菌株對該品敏 感，銅綠假單胞菌通常對該品耐藥。該品對腸球菌屬等革蘭陽性菌具有抗菌作用。該品的抗 菌活性不受膿液及組織分解產物的影響，在酸性尿液中的活性較強，抗菌作用機制為干擾 細菌體內氧化還原酶系統(tǒng)，從而阻斷其代謝過程。N-(2_羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺作為呋喃 雙胺藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要 經濟意義。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種呋喃雙胺藥物中間體N-(2_羥乙基）鄰苯二甲酰亞胺 的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐（2) 0 · 43mol，1氯化亞銅0 · 05mol，吡啶300ml，乙醇羥胺（3)0 · 44-0 · 46mol，緩慢升高溶液溫度， 在205-215°C回流反應3-4h，降低溶液溫度至10-15°C，析出固體，將固體加入到500ml二 甲苯溶液中，降低溶液溫度至3--5Γ，析出固體，依次用鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙酸乙 酯中重結晶，得白色固體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺（1);其中，步驟（i)所述的吡啶的質 量分數(shù)為85-90%，步驟（i)所述的二甲苯溶液質量分數(shù)為55-60%，步驟（i)所述的鹽溶 液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的 任意一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質量分數(shù)為90-95%。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] 一種呋喃雙胺藥物中間體N- (2-輕乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐〇.43mol， 1氯化亞銅0.05mol，質量分數(shù)為85 %吡啶300ml，乙醇羥胺0.44mol，緩慢升高溶液溫度，在 205 °C回流反應3h，降低溶液溫度至10-15 °C，析出固體，將固體加入到500ml質量分數(shù)為 55 %二甲苯溶液中，降低溶液溫度至：TC，析出固體，依次用溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫 水，在質量分數(shù)為90%乙酸乙酯中重結晶，得白色固體N-(2-羥乙基）鄰苯二甲酰亞胺 67.35 8，收率82%。
[0012]實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐0.43mol， 1氯化亞銅0.05mol，質量分數(shù)為87 %吡啶300ml，乙醇羥胺0.45mol，緩慢升高溶液溫度，在 208°C回流反應3h，降低溶液溫度至10°C，析出固體，將固體加入到500ml質量分數(shù)為57%二 甲苯溶液中，降低溶液溫度至4°C，析出固體，依次用硫酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，在 質量分數(shù)為92%乙酸乙酯中重結晶，得白色固體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺70.63g，收 率 86 %。
[0014]實例3:
[0015]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐0.43mol， 1氯化亞銅0.05mol，質量分數(shù)為90 %吡啶300ml，乙醇羥胺0.46mol，緩慢升高溶液溫度，在 215 °C回流反應4h，降低溶液溫度至115 °C，析出固體，將固體加入到500ml質量分數(shù)為60 % 二甲苯溶液中，降低溶液溫度至5°C，析出固體，依次用溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水， 在質量分數(shù)為95%乙酸乙酯中重結晶，得白色固體N-(2-羥乙基）鄰苯二甲酰亞胺74.74g， 收率91 %。
【主權項】
1. 一種呋喃雙胺藥物中間體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐（2) 0 · 43mol，1氯化亞銅0 · 05mol，吡啶300ml，乙醇羥胺（3)0 · 44-0 · 46mol，緩慢升高溶液溫度， 在205-215°C回流反應3-4h，降低溶液溫度至10-15°C，析出固體，將固體加入到500ml二 甲苯溶液中，降低溶液溫度至3--5Γ，析出固體，依次用鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙酸乙 酯中重結晶，得白色固體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺（1);其中，步驟（i)所述的吡啶的質 量分數(shù)為85-90%，步驟(i)所述的二甲苯溶液質量分數(shù)為55-60%。2. 根據(jù)權利要求1所述一種呋喃雙胺藥物中間體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。3. 根據(jù)權利要求1所述一種呋喃雙胺藥物中間體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種。4. 根據(jù)權利要求1所述一種呋喃雙胺藥物中間體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質量分數(shù)為90-95%。
【專利摘要】一種呋喃雙胺藥物中間體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐0.43mol,l氯化亞銅0.05mol,吡啶300ml,乙醇羥胺0.44—0.46mol,緩慢升高溶液溫度，在205--215℃回流反應3—4h,降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，將固體加入到500ml二甲苯溶液中，降低溶液溫度至3--5℃，析出固體，依次用鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙酸乙酯中重結晶，得白色固體N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺；其中，步驟所述的吡啶的質量分數(shù)為85—90％，步驟所述的二甲苯溶液質量分數(shù)為55—60％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D207/452
【公開號】CN105622480
【申請?zhí)枴緾N201510991787
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月24日