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【專(zhuān)利摘要】具有化學(xué)式(I)的HBV復(fù)制的抑制劑包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式、和鹽、水合物、溶劑化物，其中X和R1至R8具有如在此定義的含義。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及它們單獨(dú)地或與其他HBV抑制劑相組合在HBV療法中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】氨磺?；绶怎０费苌锛捌渥鳛樗幬镉糜谥委熞倚透窝椎?用途
【背景技術(shù)】
[0001 ] 乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一 種包膜、部分雙鏈DNA(dsDNA)病毒。它的基因組包含4個(gè)重疊閱讀框:前核心/核心基因；聚 合酶基因；L、M以及S基因，它們編碼3種包膜蛋白；以及X基因。
[0002] 在感染時(shí)，該部分雙鏈DNA基因組(松環(huán)DNA; r CDNA)在宿主細(xì)胞核中轉(zhuǎn)變?yōu)楣矁r(jià)閉 環(huán)DNA(cccDNA)并且該病毒mRNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。一旦被殼體化，該前基因組RNA(pgRNA)(它還編 碼核心蛋白和Pol)充當(dāng)反轉(zhuǎn)錄的模板，這種反轉(zhuǎn)錄在核衣殼中再生該部分dsDNA基因組 (rcDNA)〇
[0003] HBV在亞洲和非洲的部分地區(qū)造成了流行病，并且它在中國(guó)是地方性的。HBV已經(jīng) 在全世界感染了大約20億人，其中大約3.5億人發(fā)展成了慢性傳染病。該病毒引起疾病乙型 肝炎并且慢性傳染病與發(fā)展肝硬化和肝細(xì)胞癌的強(qiáng)烈增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
[0004] 乙型肝炎病毒的傳播來(lái)源于暴露于傳染性的血液或體液，同時(shí)在血清中具有高效 價(jià)DNA的慢性攜帶者的唾液、淚液以及尿液中檢測(cè)到了病毒DNA。
[0005] 存在一種有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治療選擇目前還限于干擾素 以及以下的抗病毒藥;替諾福韋、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替比夫定。
[0006] 另外，雜芳基二氫嘧啶(HAP)在組織培養(yǎng)和動(dòng)物模型中被鑒別為一種類(lèi)別的HBV抑 制劑(韋伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res .)54:69-78)。
[0007] 2013年1月10日公開(kāi)的W0 2013/006394涉及對(duì)抗HBV的氨磺?；?芳基酰胺活性的 亞類(lèi)。
[0008] 6月26日公開(kāi)的W0 2013/096744也涉及對(duì)抗HBV的氨磺?；?芳基酰胺活性的亞 類(lèi)。
[0009] 另外，2014年3月6日公開(kāi)的W0 2014/033170和W0 2014/033176涉及對(duì)抗HBV的另 外的活性化合物。
[0010]在這些直接的HBV抗病毒藥的問(wèn)題中可能遇到的是毒性、致突變性、缺乏選擇性、 功效差、生物利用度差以及合成困難。
[0011] 對(duì)于額外的HBV抑制劑存在一種需要，這些抑制劑可以克服至少一種這些不利條 件或者這些抑制劑具有額外的優(yōu)勢(shì)，如增加的效力或者一種增加的安全窗。
[0012] 發(fā)明說(shuō)明
[0013] 本發(fā)明涉及一種具有化學(xué)式(I)的化合物
[0015]或其一種立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，其中：
[0016] 一個(gè)X是S并且其他兩個(gè))(代表CR4;
[0017] R2是氟或氫；
[0018] R1和R3獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、氟、氯、溴、CHF2、CH 2F、CF3、-CN和 甲基，其中R1和R3中的至少一個(gè)不是氫并且R1和R3不是鄰甲基或鄰氯；
[0019] -個(gè)R4是氫，并且另一個(gè)R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、鹵素、Cl- C3烷基、 環(huán)丙基、CHF2、CH2F 和 cf3;
[0020] R5 是氫；
[0021] R6選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:心-以烷基、Q-C3烷基-R7以及任選地包含一個(gè) 或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成:0、S和N， 此種3-7元飽和環(huán)或&-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該 組由以下各項(xiàng)組成:氫、氟、〇H、CF^PCi-Ca烷基；
[0022] R7是任選地包含一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)， 該組由以下各項(xiàng)組成:〇、S和N，或C(=0)-R8;
[0023] R8選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:&-C3烷氧基和-NH2;
[0024] 其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3是氫，R6不是甲基；
[0025] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0026] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種具有化學(xué)式（I)的化 合物、以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0027] 本發(fā)明還涉及具有化學(xué)式（I)的化合物用于作為一種藥物，優(yōu)選地用于在哺乳動(dòng) 物中在HBV感染的預(yù)防或治療中使用。
[0028] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種具有化學(xué)式（I)的化合物和另一種HBV抑制劑的一 種組合。
[0029]
[0030] 作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)"Ch烷基"是指具有化學(xué)式CnH2n+1的烴 基，其中η是在1到3范圍內(nèi)的數(shù)字。在烷基偶聯(lián)至一種另外的基團(tuán)的情況下，它是指一種 化學(xué)式CJWCh烷基基團(tuán)包括從1到3個(gè)碳原子，更優(yōu)選地1到2個(gè)碳原子。烷基包括具有 在1與3個(gè)之間的碳原子的所有線性或支鏈烷基基團(tuán)，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙 基以及異丙基。
[0031] 作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分的(^-4烷基定義了具有從1到4個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈飽和烴基，如針對(duì)(^3烷基和丁基等定義的基團(tuán)。
[0032] 作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分的(^-6烷基定義了具有從1至6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈飽和烴基，如針對(duì)&-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定義的基團(tuán)。
[0033]作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)3烷基氧基"是指具有化學(xué)式一0Re的基團(tuán)，其中烷基。適合的&_3烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲基氧基(也為甲氧基）、 乙基氧基(也為乙氧基）、丙氧基以及異丙氧基。
[0034] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"3-7元飽和環(huán)"意思是具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴， 并且對(duì)于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基是通用的。
[0035] 此種飽和環(huán)任選地包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，這樣使得至少一個(gè)碳原子被選自N、0 以及S，尤其選自N和0的一個(gè)雜原子替代。實(shí)例包括氧雜環(huán)丁烷、四氫-2H-吡喃基、哌啶基、 四氫呋喃基、嗎啉基、硫雜環(huán)戊烷1，1-二氧化物以及吡咯烷基。優(yōu)選的是飽和環(huán)烴具有3或4 個(gè)碳原子和1個(gè)氧原子。實(shí)例包括氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃基。
[0036] 應(yīng)該注意的是不同雜環(huán)的不同異構(gòu)體可以存在于如貫穿本說(shuō)明使用的定義中。例 如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
[0037] 術(shù)語(yǔ)鹵基和鹵素一般是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟和氯。
[0038] 還應(yīng)該注意的是在定義中使用的任何分子部分上的殘基位置可以是在此類(lèi)部分 上的任何位置，只要它是化學(xué)穩(wěn)定的。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基;戊 基包括1_戊基、2-戊基和3-戊基。
[0039] 以下圖形表示=指示在芳香族或部分芳香族結(jié)構(gòu)中的單鍵或雙鍵，只要化學(xué) 上可行。如在此使用的，
[0042]在苯基上指出的位置(例如鄰位、間位和/或?qū)ξ?是相對(duì)于將苯基連接到主結(jié)構(gòu) 上的鍵指出的。關(guān)于R1的位置的一個(gè)實(shí)例，任何位置是相對(duì)于連接到主結(jié)構(gòu)的氮(*)指出 的：
[0044] 當(dāng)任何變量(例如鹵素或Ci-4烷基)在任何組分中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每一定義都是 獨(dú)立的。
[0045] 為了治療使用，具有化學(xué)式（I)的化合物的鹽是其中平衡離子是藥學(xué)上或生理學(xué) 上可接受的那些。然而，例如在藥學(xué)上可接受的具有化學(xué)式（I)的化合物的制備或純化中， 還可以發(fā)現(xiàn)具有非藥學(xué)上可接受的平衡離子的鹽的用途。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受 的還是不可接受的，均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0046] 本發(fā)明的化合物能夠形成的藥學(xué)上可接受的或生理學(xué)上可耐受的加成鹽形式可 以使用適當(dāng)酸方便地制備，這些適當(dāng)酸如例如是無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸;硫 酸;半硫酸、硝酸;磷酸等酸;或有機(jī)酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、 煙堿酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石 酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥 萘酸等酸。
[0047]相反地，可以通過(guò)用適當(dāng)堿的處理將所述酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
[0048]術(shù)語(yǔ)"鹽"還包括本發(fā)明的化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。此類(lèi)形式的 實(shí)例是例如水合物、醇化物以及類(lèi)似物。
[0049] 本發(fā)明的化合物還可以按它們的互變異構(gòu)形式存在，例如酰胺(-C(=0)-NH_)基 團(tuán)的互變異構(gòu)形式是亞氨基醇(_C(0H)=N-)?；プ儺悩?gòu)形式，雖然沒(méi)有在此代表的結(jié)構(gòu)式 中明確指出，但是也旨在包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0050] 如在上文中使用的術(shù)語(yǔ)本發(fā)明的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式定義了由通過(guò)相同 順序的鍵鍵合的相同原子組成的但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的所有可能化合物，本發(fā) 明的化合物可以具有這些特征。除非另外提及或指明，化合物的化學(xué)命名涵蓋所述化合物 可以具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基 本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。處于純形式的或彼此混合的本發(fā)明的 化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式旨在被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0051] 在此提到的化合物和中間體的純的立體異構(gòu)形式被定義為基本上不具有所述化 合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其他對(duì)映異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式的異構(gòu)體。具體地 說(shuō)，術(shù)語(yǔ)'立體異構(gòu)純'涉及具有至少80%立體異構(gòu)過(guò)量（即，最少90%的一種異構(gòu)體和最多 10%的其他可能的異構(gòu)體)到100%立體異構(gòu)過(guò)量(即，100%的一種異構(gòu)體并且沒(méi)有其他異 構(gòu)體）的化合物或中間體，更具體地具有90%至100%立體異構(gòu)過(guò)量，甚至更具體地具有 94 %至100 %立體異構(gòu)過(guò)量并且最具體地具有97 %至100 %立體異構(gòu)過(guò)量的化合物或中間 體。應(yīng)當(dāng)以類(lèi)似的方式理解術(shù)語(yǔ)'對(duì)映異構(gòu)純'和'非對(duì)映異構(gòu)純'，但是討論中的分別是關(guān) 于混合物中的對(duì)映異構(gòu)過(guò)量以及非對(duì)映異構(gòu)過(guò)量。
[0052]本發(fā)明的化合物及中間體的純的立體異構(gòu)形式可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的程序的應(yīng) 用來(lái)獲得。例如，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)用光學(xué)活性酸或堿使它們的非對(duì)映異構(gòu)鹽進(jìn)行選擇 性結(jié)晶而得以彼此分離。它們的實(shí)例是酒石酸、二苯甲?；剖?、二甲苯甲?；剖嵋?及樟腦磺酸?？商娲?，可以通過(guò)使用手性固定相的層析技術(shù)分離對(duì)映異構(gòu)體。所述純立體 化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始材料的相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng) 立體特異性地發(fā)生。優(yōu)選地，如果一種具體的立體異構(gòu)體是所希望的，那么所述化合物將通 過(guò)立體專(zhuān)一的制備方法得以合成。這些方法將有利地使用對(duì)映異構(gòu)體純的起始材料。
[0053]可以通過(guò)常規(guī)方法分別地獲得具有化學(xué)式（I)的非對(duì)映異構(gòu)體形式?？梢杂欣?采用的適當(dāng)?shù)奈锢矸蛛x方法是，例如，選擇性結(jié)晶和色譜(例如柱色譜）。
[0054]本發(fā)明還旨在包括存在于本發(fā)明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些 具有相同原子序數(shù)而具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。通過(guò)通用實(shí)例的方式并且在無(wú)限制的情況 下，氫的同位素包括氚和氖。碳的同位素包括C-13和C-14。
[0055] 發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明
[0056]每當(dāng)在下文中使用，術(shù)語(yǔ)"具有化學(xué)式(I)的化合物"，
[0058]或"本發(fā)明的化合物"或相似的術(shù)語(yǔ)意思是包括具有通式（I)、（IA)、（II)的化合 物、其鹽、立體異構(gòu)形式和外消旋混合物或任何亞組。
[0059]在第一方面，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(I)的化合物
[0061]或其一種立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，其中：
[0062] 一個(gè)X是S并且其他兩個(gè)X代表CR4;
[0063] R2是氟或氫；
[0064] R1和R3獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、氟、氯、溴、CHF2、CH 2F、CF3、-CN和 甲基，其中R1和R3中的至少一個(gè)不是氫并且R1和R3不是鄰甲基或鄰氯；
[0065] -個(gè)R4是氫，并且另一個(gè)R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、鹵素 Xi-Cs烷基、 環(huán)丙基、CHF2、CH2F 和 CF3;
[0066] R5 是氫；
[0067] R6選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:心-以烷基、Q-C3烷基-R7以及任選地包含一個(gè) 或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成:0、S和N， 此種3-7元飽和環(huán)或&-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該 組由以下各項(xiàng)組成:氫、氟、〇H、CF^PCi-Ca烷基；
[0068] R7是任選地包含一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)， 該組由以下各項(xiàng)組成:〇、S和N，或C(=0)-R8;
[0069] R8選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:&-C3烷氧基和-NH2;
[0070] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0071 ]在一個(gè)實(shí)施例中，如果R1是甲基，R2是氟，并且R3-氫，R 6不是甲基。
[0072]在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(I)的化合物，其中：
[0073] 一個(gè)X是S并且其他兩個(gè)X代表CR4;
[0074] R2是氟或氫；
[0075] R1和R3獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟、氯、溴、CHF2、CH 2F、CF3和甲 基，其中R1和R3中的至少一個(gè)不是氫；
[0076] -個(gè)R4是氫，并且另一個(gè)R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、鹵素、Q-C3烷基、 環(huán)丙基、CHF2、CH2F 和 CF3;
[0077] R5 是氫；
[0078] R6選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:心-以烷基、Q-C3烷基-R7以及任選地包含一個(gè) 或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成:0、S和N， 此種3-7元飽和環(huán)或&-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該 組由以下各項(xiàng)組成:氛、氣、0H和Ci_C4烷基；
[0079] R7是任選地包含一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)， 該組由以下各項(xiàng)組成:〇、S和N;
[0080] 其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3-氫，R6不是甲基；
[0081] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0082] 此外，本發(fā)明提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，其 中：
[0083] 一個(gè)X是S并且其他兩個(gè)X代表CR4;
[0084] R2是氟或氫；
[0085] R1和R3獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟、氯、溴、CHF2、CH 2F、CF3和甲 基，其中R1和R3中的至少一個(gè)不是氫；
[0086] -個(gè)R4是氫，并且另一個(gè)R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、鹵素、Q-C3烷基、 環(huán)丙基、CHF2、CH2F 和 CF3;
[0087] R5 是氫；
[0088] R6選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:心-以烷基以及任選地包含一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú) 立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成:0、S和N，此種3-7元飽和 環(huán)或&-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組 成:氫、Ο^Ρ&-〇4烷基；
[0089 ]其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3-氫，R6不是甲基；
[0090]或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0091 ]在另一個(gè)方面，提供了根據(jù)化學(xué)式(II)的化合物：
[0093] 其中R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、鹵素、Q-C3烷基、環(huán)丙基、(：冊(cè)2、01#和 CF3,并且其他取代基是如在本說(shuō)明書(shū)中所定義的。
[0094]在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了根據(jù)化學(xué)式（1)(11)或（II)的化合物或其立體異構(gòu)體 或互變異構(gòu)形式
[0096] 其中：
[0097] 一個(gè)X是S并且其他兩個(gè)X代表CR4;
[0098] R2是氟或氫；
[0099] R1和R3獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、氟、氯、溴、CHF2、CH 2F、CF3、-CN和 甲基；
[0100] -個(gè)R4是氫，并且另一個(gè)R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、鹵素 Xi-Cs烷基、 環(huán)丙基、CHF2、CH2F 和 cf3;
[0101] R5 是氫；
[0102] R6選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:心-以烷基、Q-C3烷基-R7以及任選地包含一個(gè) 或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成:0、S和N， 此種3-7元飽和環(huán)或&-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該 組由以下各項(xiàng)組成:氫、氟、〇H、CF^PCi-Ca烷基；
[0103] R7是任選地包含一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)， 該組由以下各項(xiàng)組成:〇、S和N，或C(=0)-R8;
[0104] R8選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:&-C3烷氧基和-NH2;
[0105] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0106] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例涉及具有化學(xué)式（I)的那些化合物或其任何亞組，如任何 其他實(shí)施例中所提及的，其中適用以下限制中的一者或多者：
[0107] a)!?1選自氟抑或甲基。
[0108] b)!?1和R2和R3中的至少兩個(gè)是鹵素。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，R 1是甲基并且R2是氟。
[0109] c)R6是任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的支鏈&_〇5烷基。
[0110] d)R6包含一個(gè)任選地包含一個(gè)氧的3-7元飽和環(huán)，優(yōu)選地，R6是一個(gè)包含一個(gè)氧的4 或5元飽和環(huán)。
[0111] 任何亞實(shí)施例或優(yōu)選實(shí)施例的另外的組合也構(gòu)思在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0112] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有選自表1的化學(xué)式的化合物或其立體異構(gòu)體或互 變異構(gòu)形式。
[0113] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療或防治有效 量的一種如在此指定的具有化學(xué)式(I)的化合物、以及一種藥學(xué)上可接受的載體。在這種背 景下，預(yù)防有效量是足以預(yù)防處于被感染風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的HBV感染的量。在這種背景下， 治療有效量是在已被感染的受試者中足以穩(wěn)定HBV感染、減輕HBV感染、或根除HBV感染的 量。在再另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種制備如在此指定的藥物組合物的方法，該方法包括將 一種藥學(xué)上可接受的載體與治療或預(yù)防有效量的一種如在此指定的具有化學(xué)式(I)的化合 物均勻混合。
[0114] 因此，可以將本發(fā)明的化合物或其任何亞組配制為用于給藥目的的不同的藥用形 式。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，可以引用所有通常用于全身性給藥的組合物。為了制備本發(fā)明的藥 物組合物，將有效量的特定化合物(任選地呈加成鹽形式)作為活性成分與一種藥學(xué)上可接 受的載體組合在均勻摻合物中，該載體可以采用多種形式，取決于用于給藥的所希望的制 劑的形式。令人希望的是這些藥物組合物處于適合于、特別是適合于經(jīng)口服、直腸、經(jīng)皮或 經(jīng)腸胃外注射給予的單位劑型。例如，在制備處于口服劑型的組合物中，可使用任何常見(jiàn)藥 物介質(zhì)，在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況中，例如像水， 二醇類(lèi)、油類(lèi)、醇類(lèi)以及類(lèi)似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體如淀粉、 糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)樗鼈円子诮o藥，片劑和膠囊代表最有利的口服 單位劑型，在這種情況中采用固體藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物來(lái)說(shuō)，載體通常將包括至少 呈大部分的無(wú)菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤海?其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以制備 注射懸浮劑，在這種情況下可以采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑以及類(lèi)似物。還包括預(yù)期在使 用之前不久將其轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中， 載體任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的合適 添加劑組合，這些添加劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。本發(fā)明的化合物還可以使用 任何本領(lǐng)域已知的遞送系統(tǒng)經(jīng)由呈溶液、懸浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入來(lái)給予。
[0115] 為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利 的。如在此所用的單位劑型是指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢黼x散單位，各單位含有預(yù)定量的 活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效果。 此類(lèi)單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣片劑）、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、薄片、可注 射溶液或懸浮液等，以及其分開(kāi)的多種劑型。
[0116] 具有化學(xué)式（I)的化合物作為HBV復(fù)制循環(huán)的抑制劑是有活性的并且可以用于治 療和預(yù)防HBV感染或與HBV相關(guān)的疾病。后者包括進(jìn)行性肝纖維化、導(dǎo)致肝硬化的炎癥和壞 死、末期肝病、以及肝細(xì)胞癌。
[0117] 由于它們的抗病毒特性，特別是它們的抗HBV特性，具有化學(xué)式（I)的化合物或其 任何亞組在HBV復(fù)制循環(huán)的抑制中是有用的，特別是在感染HBV的溫血?jiǎng)游?特別是人類(lèi)）的 治療中以及用于HBV感染的預(yù)防方面是有用的。此外，本發(fā)明涉及治療被HBV感染或處于被 HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)的溫血?jiǎng)游?特別是人類(lèi)）的方法，所述方法包括給予治療有效量的具有化 學(xué)式(I)的化合物。
[0118] 如在此指定的具有化學(xué)式（I)的化合物可以因此被作為一種藥物，具體地作為治 療或預(yù)防HBV感染的藥物。作為藥物的所述用途或治療方法包括將有效對(duì)抗HBV感染相關(guān)病 況的量或有效預(yù)防HBV感染的量全身性給藥到HBV感染的受試者或易受HBV感染的受試者。
[0119] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制造用于治療或預(yù)防HBV感染的藥劑中的用途。 [0120]總體上，考慮的是抗病毒有效的日量將是從約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，或從 約0.0 lmg/kg至約30mg/kg體重。可以適當(dāng)?shù)貙⑺鑴┝吭谌熘幸赃m當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔作為兩 個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)亞劑量給予。所述亞劑量可以配制為單位劑型，例如每單位劑型含 有約lmg至約500mg、或約lmg至約300mg、或約lmg至約1 OOmg、或約2mg至約50mg的活性成分。
[0121] 本發(fā)明還涉及如在此指定的具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何亞組與其他抗HBV 劑的組合。術(shù)語(yǔ)"組合"可以涉及一種產(chǎn)品或試劑盒，該產(chǎn)品或試劑盒包含(a)如以上指定的 具有化學(xué)式(I)的化合物，以及(b)至少一種能夠治療HBV感染的其他化合物(在此指作為抗 HBV劑），作為用于同時(shí)、分開(kāi)或順序地用于HBV感染治療的組合制劑。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā) 明涉及具有化學(xué)式(I)的化合物或其任何亞組與至少一種抗HBV劑的組合。在一個(gè)具體實(shí)施 例中，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何亞組與至少兩種抗HBV劑的組合。在一 個(gè)具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的化合物或其任何亞組與至少三種抗HBV劑的 組合。在一個(gè)具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的化合物或其任何亞組與至少四種 抗HBV劑的組合。
[0122] 先前已知的抗HBV劑(例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-a、3TC、阿德福韋 或其組合)與具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何亞組的組合可以在組合療法中用作一種藥 物。
[0123] 通用合成:
[0124] 在這一通用合成部分中的取代基意欲包括在不對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員造成過(guò)度 負(fù)擔(dān)的情況下適用于轉(zhuǎn)化成根據(jù)本發(fā)明的任何取代基的任何取代基或反應(yīng)性物質(zhì)。
[0125] 具有通式(I)的化合物的一種可能的合成被描述于方案1和2中。具有通式(III)的 羧酰氯(例如根據(jù)化合物1或2的化學(xué)過(guò)程或如用于合成5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰 氯所描述的合成的）可以選擇性地與一種具有通式（IV)的苯胺反應(yīng)，例如通過(guò)將苯胺IV緩 慢添加到化合物III于甲苯中的回流溶液中來(lái)進(jìn)行，產(chǎn)生化合物V?；衔颲中的殘余的磺酰 氯官能度可以進(jìn)一步與具有通式(VI)的胺進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生具有通式(I)的化合物。
[0127] 方案 1
[0128] 可替代地，具有通式（I)的化合物可能是如方案2中所述獲得的。這一次，磺酰氯 VII(例如根據(jù)化合物2的化學(xué)過(guò)程或如針對(duì)5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-甲酸所描述合成 的）與一種具有通式(VI)的胺反應(yīng)，例如在像CH2C12的一種有機(jī)溶劑中在像三乙胺或DIPEA 的一種有機(jī)堿存在下。所形成的化合物VIII在像例如HATU的一種活化試劑和像三乙胺或 DIPEA的一種有機(jī)堿存在下與具有通式(IV)的苯胺偶聯(lián)。
[0130] 方案 2
[0131] 通用程序LCMS方法
[0132] 使用LC栗、二極管陣列(DAD)或UV檢測(cè)器以及如在對(duì)應(yīng)的方法中所指定的柱進(jìn)行 高效液相色譜(HPLC)測(cè)量。如果必要的話，包括另外的檢測(cè)器(參見(jiàn)以下方法表）。
[0133] 將來(lái)自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質(zhì)譜儀(MS)。設(shè)置調(diào)諧參數(shù)(例如掃描 范圍、停留時(shí)間等）以便獲得允許鑒定化合物的標(biāo)稱(chēng)單一同位素分子量(MW)的離子在熟練 人員的知識(shí)內(nèi)。使用適當(dāng)?shù)能浖M(jìn)行數(shù)據(jù)采集。
[0134] 通過(guò)其實(shí)驗(yàn)保留時(shí)間（Rt)和離子描述化合物。如果未在數(shù)據(jù)表中不同地指定，那 么所報(bào)道的分子離子對(duì)應(yīng)于[M+H] + (質(zhì)子化的分子)和/或[Μ_ΗΓ(去質(zhì)子的分子）。在該化合 物不是直接可電離的情況下，指定加合物的類(lèi)型（即[Μ+ΝΗ4] +、[M+HCO0r等）。獲得的所有結(jié) 果具有通常與所使用的方法相關(guān)的實(shí)驗(yàn)不確定性。
[0135] 下文中，"SQD"意指單四極檢測(cè)器，"MSD"質(zhì)量選擇性檢測(cè)器，"RT"室溫，"BEH"橋連 乙基硅氧烷/二氧化硅雜合物，"DAD"二極管陣列檢測(cè)器，"HSS"高強(qiáng)度二氧化硅，"Q-Tof"四 極飛行時(shí)間質(zhì)譜儀，"CLND"化學(xué)發(fā)光氮檢測(cè)器，"ELSD"蒸發(fā)光掃描檢測(cè)器，
[0136] LCMS方法（以mL/min表示流量；以°C表示柱溫度(T);以分鐘表示運(yùn)行時(shí)間）。
[0137]


[0140] 化合物1:Ν-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺
[0142] 將草酰氯（4670mg，36.8mm〇l)在二氯甲烷（20mL)中的溶液添加到在二氯甲烷 (50mL)中的5-(氯磺酰基）-3-噻吩甲酸（1668mg，7.36mmol)和DMF(0.05當(dāng)量）中，并且攪拌 過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，產(chǎn)生呈黃色樹(shù)脂的5-氯磺?；绶?3-碳酰氯（1845mg)， 將其按原樣用于下一步驟中。1H NMR(400Mhz，氯仿-dWppm 8 · 29(d，J= 1 · 0Hz，1H)，8 · 69 ((1，1=1.0他，1!〇。將溶解于甲苯（1〇1^)中的4-氟-3-甲基苯胺(93911^，7.51臟〇1)在回流下 經(jīng)5分鐘逐滴添加到5-氯磺?；绶?3-碳酰氯（1.84g，7.51mmol)在甲苯(50mL)中的溶液 里。將該反應(yīng)混合物回流45分鐘并且接著允許其達(dá)到室溫。添加(S)-(-)-3-氨基-四氫呋喃 對(duì)甲苯磺酸鹽(2141mg，8·26mmol)和DIPEA(3·75mL，21·8mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液，并 且將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物用1M HCl(lOOmL)洗滌。將淺紫色沉淀濾出。將各 層分離并且將該水層用二氯甲烷（150mL)萃取。將有機(jī)層用1M HCl(2x)、水、NaHC03(150mL) 溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮。將所獲得的殘余物使用從5%到10%CH30H于二氯 甲烷中的梯度通過(guò)硅膠柱色譜法純化。將所獲得的殘余物使用從25%到100%Et0Ac的梯度 純化。將產(chǎn)物級(jí)分進(jìn)行濃縮并且干燥，產(chǎn)生呈白色粉末的化合物l(1431mg)。方法A;Rt: 1 ·SSmirum/z:385·0(Μ+Η)+精確質(zhì)量：384· 1 ,Η NMR(400MHz，DMS〇-d6)Sppm 1 ·65-1 ·73(m， lH)，1.95-2.04(m，lH)，2.24(d，J=1.6Hz，3H)，3.44(dd，J = 8.9,4.4Hz，lH)，3.62(td，J = 8.1，5.8Hz，lH)，3.67-3.77(m，2H)，3.80-3.88(m，lH)，7.13(t，J=9.3Hz，lH)，7.56(ddd，J = 8·8,4·5,2·8Ηζ，1Η)，7.64(dd，J = 7.3,2.4Hz，lH)，8.14(d，J=1.6Hz，lH)，8.30(d，J = 4.8Hz，lH)，8.62(d，J = 1.6Hz，lH)，10.22(s，lH)。
[0143] 化合物2:2-溴-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺?；鵠噻 吩-3-甲酰胺
[0145] 2-溴-5-氯磺?；?噻吩-3-甲酸的合成:將2-溴-3-噻吩甲酸（5000mg，24 · 15mmol) 分部分地溶解于微波管中的氯磺酸(8mL)里并且在95°C下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物小心 地逐滴添加到冰/水(300mL)混合物中并且攪拌5分鐘。將形成的沉淀濾出，用水沖洗并且在 真空中在50 °C下干燥，產(chǎn)生呈米色粉末的2-溴-5-氯磺?；?噻吩-3-甲酸(5856mg)。化合物 2是如針對(duì)化合物1所描述的類(lèi)似地合成，起始于2-溴-5-氯磺酰基-噻吩-3-甲酸代替5-(氯 磺?；?-3-噻吩甲酸。在逐漸完成之后，將該化合物通過(guò)使用10%至100%Et0Ac于庚烷中 的梯度洗脫通過(guò)硅膠柱色譜法純化。將獲得的固體通過(guò)添加水到粗化合物2(11.4g)在甲醇 (200mL)中的溫溶液里來(lái)再結(jié)晶。在過(guò)濾并且在真空中在50°C下干燥之后，獲得呈米色粉末 的化合物2(9850mg)。方法B; Rt: 0 · gSmirum/z : 482 · 0(M+NH4)+精確質(zhì)量：464 · Ο,Η 匪R (400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.65-1 ·78(ι?，1Η)，1 ·96-2·10(ι?，lH)，2.24(d，J= 1·8Ηζ，3Η)，3.46 (dd，J = 9.0,4.2Hz，lH)，3.63(td，J = 8. l，5.7Hz，lH)，3.69-3.78(m，2H)，3·8卜3.91(m， 1Η)，7· 13(t，J = 9.2Hz，lH)，7.51(dt，J = 7.6,4.0Hz，lH)，7.62(dd，J = 6.8,2.2Hz，lH)， 7.87(s，lH)，8.42(d，J = 6.2Hz，lH)，10.38(s，lH)。
[0146] 化合物3:2-氯4-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(1!0-2-羥基-1-甲基-乙基]氨磺酰 基]噻吩-3-甲酰胺
[0148] 5-氯-4_[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯的合成。
[0149] 將溶解于甲苯(5mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(2460mg，19.6mmol)在回流下在5分鐘 期間逐滴添加到2-氯_5_氯橫?；?噻吩_3_碳酰氯(如針對(duì)5-氯橫?；绶訽3_碳酰氯從5- (氯磺?；?-3-噻吩甲酸的合成所描述的類(lèi)似地從2-氯-5-氯磺?；?噻吩-3-甲酸制備， 5492mg，19.6mmol)在甲苯(25mL)中的溶液里。將該反應(yīng)混合物回流30分鐘并且使其達(dá)到室 溫。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，過(guò)濾形成的沉淀并且將固體在真空中在55°C下干燥，得到呈 灰白色粉末的5-氯-4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲?；鵠噻吩-2-磺酰氯(5.94g)。方法B;Rt: l.lSmirum/zdeS.WM-H)-精確質(zhì)量:366.9。將5-氯-4-[(4-氟-3-甲基-苯基)氨甲?；鵠噻 吩-2-磺酰氯（500mg，1 · 36mmol)溶解于CH2CI2 ( 5mL)中，并且添加 D-丙氨醇（125mg， 1.63mmol)和胡寧氏堿(0.679mL，3.94mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將 該混合物用1M HCl(15mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行濃縮以提供一種棕 色粘性殘余物，將該殘余物在CH2Cl2(5mL)中進(jìn)行超聲處理并且將白色固體過(guò)濾并用CH2CI2 (3mL)洗滌并且在真空中在50 °C下干燥，得到呈白色固體的化合物3 (35lmg)。方法B; Rt: 0.9111^11。111/2:424.0(]\1+順4)+精確質(zhì)量：406.0,11 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.01(d，J = 6.4Hz，3H)，2.24(d，J=1.5Hz，3H)，3.12-3.39(m，3H)，4.77(t，J = 5.5Hz，lH)，7.13(t，J = 9.1Hz，lH)，7.46-7.55(m，lH)，7.62(dd，J = 6.9,2.1Hz，lH)，7.88(s，lH)，8.05(br.d，J = 6.4Hz，lH)，10.37(br.s，lH)〇
[0150] 化合物4:2-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺酰基]噻 吩-3-甲酰胺
[0152] 將5-氯-4-[(4-氟-3-甲基-苯基）氨甲?；鵠噻吩-2-磺酰氯溶解于CH2Cl 2(20mL) 中，并且添加（S)-(-)-3-氨基四氫咲喃對(duì)甲苯磺酸鹽（1.94g，7.47mmol)和胡寧氏堿 (3.3911^，19.7111111〇1)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物用!1(：1(21 40mL，lM)洗滌。將兩個(gè)層均過(guò)濾并且將獲得的固體用水（10mL)和CH2Cl2(10mL)洗滌并在真 空中在50°C下干燥過(guò)夜，得到呈白色固體的化合物4(739mg)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾 并且進(jìn)行濃縮以提供一種棕色粘性油狀物，將該油狀物在CH2Cl2(5mL)中進(jìn)行超聲處理并且 將所得白色固體過(guò)濾并用CH2C12洗滌并且在真空中在50°C下干燥，得到更多呈白色固體的 化合物4(873mg)。將濾液蒸發(fā)至干燥，并且將殘余物使用硅膠柱色譜法（乙酸乙酯于庚烷中 從10 %到100 % )進(jìn)一步純化，得到更多呈白色粉末的化合物4(830mg)。方法B; Rt: 0.97min。 m/z:416 · 9(M-H)-精確質(zhì)量：418 ·0</H NMR(400MHz，DMS〇-d6)Sppm 1 · 66-1 · 77(m，1H)，1 · 98- 2.10(m，lH)，2.24(d，J = 2.0Hz，3H)，3.46(dd，J = 9.1，4.2Hz，lH)，3.63(td，J = 8.1，5.7Hz， 1H)，3·70-3.76(m，2H)，3.8卜3.91 (m，lH)，7.13(t，J = 9.3Ηζ，1Η)，7·45-7·55(ι?，1H)，7.61 (dd，J = 7.3,2.4Hz，lH)，7.92(s，lH)，8.44(s，lH)，10.38(s，lH)。[0^:+5° (c 0.44w/v%， MeOH)，DSC:以 10 °C /min從30 °C 至300 °C，峰值：150 °C。
[0153] 化合物5: N-( 4-氟-3-甲基-苯基)-5- [[ (3S)-四氫呋喃-3-基]氨磺酰基]-2-(三氟 甲基)噻吩-3-甲酰胺
[0155]將化合物 2(1000mg，2. 16mmol)溶解于 DMF(25mL)和 N-甲基嗎啉（1 .23mL， 11.2mmol)的混合物中，該混合物包含碘化銅（I) (448mg，2.35mmol)和2，2-二氟-2-氟磺酰 基乙酸甲酯（2073mg，10.8mmol)。在70°C下伴隨劇烈攪拌加熱2小時(shí)后，允許該混合物達(dá)到 室溫。將飽和水性氯化銨溶液添加到該反應(yīng)混合物中。將該混合物儲(chǔ)存在室溫下過(guò)周末。將 固體過(guò)濾并且用水(3x 50mL)洗滌。將固體使用硅膠柱色譜法（乙酸乙酯于庚烷中從10%到 100%)純化。將所希望的級(jí)分合并且蒸發(fā)，以保留50mL的溶劑。將所形成的沉淀過(guò)濾并且用 石油醚洗滌，在真空中在50°C下干燥后得到呈白色固體的化合物5(168mg)。方法B; Rt: 1 · (?mirum/z : 470 · 1 (M+NH4)+精確質(zhì)量：452 · 1。4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 68-1 · 79 (m，lH)，2.00-2.14(m，lH)，2.24(d，J=1.5Hz，3H)，3.48(dd，J = 9.0,4.2Hz，lH)，3.64(td，J = 8.1，5.9Hz，lH)，3.70-3.80(m，2H)，3.88-3.97(m，lH)，7.14(t，J = 9.1Hz，lH)，7.44-7.52 (m，lH)，7.61(dd，J = 7.0,2.2Hz，lH)，8·09-8·13(ι?，lH)，8.66(br.s.，1H)，10.60(br.s， lH)〇
[0156] 化合物6:2-環(huán)丙基4-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(35)-四氫呋喃-3-基]氨磺酰 基]噻吩-3-甲酰胺
[0158] 將10mL微波管裝載攪拌棒、環(huán)丙基三氟硼酸鉀（191mg，1.29mmol)、化合物4 (30011^，0.716111111〇1)、水（38841^，21.5111111〇1)和1，2-二甲氧基乙烷（3.721^，35.8111111〇1)，并且 使氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)持續(xù)10分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，一起添加碳酸銫（16.2mg，0.0716mmol)、乙酸 鈀（II) (16 · 2mg，0 ·0716mmol)和丁基二-1-金剛烷基膦(41 · lmg，0 · 115mmol)并且將該反應(yīng) 混合物在微波輻射下在140 °C下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。使氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò) 該反應(yīng)混合物持續(xù)10分鐘并且一起添加乙酸鈀（11)(16.211^，0.0716臟〇1)和丁基二-1-金 剛烷基膦(41.111^，0.115111111〇1)并且將該反應(yīng)混合物在140°(：下在微波烘箱中攪拌40分鐘。 將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并且將濾液用CH2Cl2(20mL)稀釋。將有機(jī)層分離并且用飽和水性碳酸 鈉溶液和水洗滌，干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)，以提供一種棕色殘余物。將獲得的殘余物使用硅 膠柱色譜法（乙酸乙酯于庚烷中從10%到100%)純化，以提供呈灰白色固體的粗化合物6。 將粗化合物6溶解于CH2Cl2(20mL)中并且添加庚烷(50mL)。將溶液進(jìn)行蒸發(fā)直至剩下50mL溶 劑。將所形成的白色沉淀過(guò)濾并且用石油醚(2x 10mL)洗滌，在真空中在50°C下干燥后得到 呈白色粉末的化合物6( 174mg)。方法B;Rt: 1. OOmirum/z:442.1 (M+NH4)+精確質(zhì)量:424.1 ,Η NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 0.73-0.82(m，2H)，l·17-1·26(ι?，2Η)，1·63-1.74(m，lH)，l.94- 2.06(m，lH)，2.23(d，J=1.8Hz，3H)，2.90-3.00(m，lH)，3.42(dd，J = 9.0,4.4Hz，lH)，3.62 (td，J = 8.1，5·9Ηζ，1Η)，3.67-3.76(m，2H)，3.76-3.84(m，lH)，7· 11 (t，J = 9.1Ηz，1Η)， 7.49-7.57(m，1H)，7.64(dd，J=7.0,2.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.18(br.s.，1H)，10.15(s， lH)〇
[0159] 化合物7:N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺?；鵠 噻吩-3-甲酰胺
[0161 ] 在5分鐘期間使氮鼓泡通過(guò)化合物2(83〇11^，1.791]11]1〇1)、三甲基硼氧六環(huán)（50%于 THF中，5.37_〇1)、碳酸銫（1751mg，5.37mmol)在DME(12mL)中的混合物。添加 1，1'_雙(二苯 基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（Π )二氯甲燒復(fù)合物（147mg，0.179mmol)并且將該反應(yīng)混合物通 過(guò)微波輻射在150 °C下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮并且將獲得的殘余物在二氯甲 烷(50mL)與水(50mL)之間分段。將該有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮。所獲得的 殘余物使用從10%到100%Et0Ac于庚烷中的梯度通過(guò)硅膠柱色譜法純化。將產(chǎn)物級(jí)分濃縮 并且在真空中在50 °C下干燥過(guò)夜，得到呈米色粉末的化合物7 (208mg)。方法A; Rt: 1.68min。 m/z: 398 · 9(M+H) + 精確質(zhì)量：398 · 1。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 65-1 · 76(m，1H)，1 · 94- 2.06(m，lH)，2.23(d，J=l.lHz，3H)，2.71(s，3H)，3.44(dd，J = 8.9,4.3Hz，lH)，3.62(td，J = 8.1，5.9Hz，lH)，3.67-3.86(m，3H)，7.11(t，J = 9.1Hz，lH)，7.52(dt，J = 7.6,4.0Hz，lH)， 7.63(dd，J = 6.9,2.1Hz，lH)，7.99(s，lH)，8.21(d，J = 6.4Hz，lH)，10.12(s，lH)。
[0162] 化合物8:N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺?；鵠噻吩-2- 甲酰胺
[0164] 化合物8是如針對(duì)化合物1所描述的類(lèi)似地合成，起始于4-氯磺酰基噻吩-2-甲酸 (購(gòu)自艾娜曼公司(Enamine)，EN300-40927)代替5-(氯磺?；?-3-噻吩甲酸。在逐漸完成之 后，將獲得的包含化合物8的殘余物從熱iPrOH(lOOmL)中通過(guò)緩慢添加水并攪拌過(guò)夜進(jìn)行 結(jié)晶。將深紫色晶體濾出并且使用20%直到100%Et0Ac于庚烷中的梯度通過(guò)硅膠柱色譜法 在二氧化硅上純化。將產(chǎn)物級(jí)分濃縮并且在真空中在60 °C下干燥，得到呈米色粉末的化合 物8(352.7mg)。方法A;Rt:l .621^113/^:385 ·0(Μ+Η)+精確質(zhì)量：384.1,Η 匪R(400MHz， DMS〇-d6)Sppm 1.6卜1.73(m，lH)，1 ·93-2·05(ι?，lH)，2.24(d，J=1.8Hz，3H)，3.40(dd，J = 8·9,4·5Ηζ，1Η)，3.62(td，J=8.0，5·9Ηζ，1Η)，3.67-3.76(m，2H)，3.77-3.86(m，lH)，7.14 (t，J = 9.1Hz，lH)，7.50-7.58(m，lH)，7.63(dd，J = 7.0,2.4Hz，lH)，8.02(d，J = 6.6Hz，lH)， 8.27(d，J = 1.3Hz，lH)，8.40(d，J = 1.3Hz，lH)，10.47(s，lH)。
[0165] 化合物9:N-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-4-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺?；鵠 噻吩-2-甲酰胺
[0167] 化合物9是如針對(duì)化合物1所描述的類(lèi)似地合成，起始于4-氯磺?；?5-甲基-噻 吩-2-甲酸(購(gòu)自艾娜曼公司，EN300-69759)代替5-(氯磺?；?-3-噻吩甲酸。將該反應(yīng)混合 物的揮發(fā)物在減壓下去除并且將獲得的包含化合物9的殘余物通過(guò)使用庚烷到EtOAc梯度 的梯度洗脫在二氧化硅上純化。將產(chǎn)物級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到呈粉末的化合物9(389mg)。方 法B;Rt: 0 · 94minαπι/ζ : 397 · 0(M-Η)-精確質(zhì)量：398 · 1。4 MMR(400MHz，DMS〇-d6)ppm 1 · 61- 1.74(m，lH)，1.92-2.04(m，lH)，2.24(d，J=1.5Hz，3H)，2.69(s，3H)，3.41(dd，J = 9.0， 4.6Hz，lH)，3.62(td，J = 8.1，6.1Hz，lH)，3.66-3.76(m，2H)，3.76-3.85(m，lH)，7.12(t，J = 9.2Hz，lH)，7.5h7.59(m，lH)，7.63(dd，J = 7.0,2.4Hz，lH)，8.04(d，J = 7.0Hz，lH)，8.22 (s，1H)，10.39(s，1H)〇
[0168] 化合物10:N-(4_氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-4_[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨磺酰 基]噻吩-2-甲酰胺
[0170]化合物10是如針對(duì)化合物9所描述的類(lèi)似地合成的，使用3-甲基-3-氧雜環(huán)丁胺鹽 酸鹽（1:1)代替(S)-(-)-3-氨基四氫呋喃對(duì)-甲苯磺酸鹽，得到呈粉末的化合物10(420mg)。 方法B; Rt: 0 · 95min肩/z : 416 · 2(M+NH4) + 精確質(zhì)量：398 · 1。4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1.49(s，3H)，2.24(d，J=1.6Hz，3H)，2.69(s，3H)，4· 19(d，J = 6.5Hz，2H)，4.63(d，J = 6.5Hz，2H)，7.12(t，J = 9.3Hz，lH)，7.55(ddd，J = 8.8,4.5,2.8Hz，lH)，7.62(dd，J = 7.1， 2.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.40(s，1H)，10.38(s，1H)。
[0171] 化合物ll:N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-4-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺?；鵠 噻吩-2-甲酰胺
[0173] 化合物11是如針對(duì)化合物9所描述的類(lèi)似地合成的，起始于4-氯磺?；?3-甲基- 噻吩-2-甲酸代替4-氯磺?；?5-甲基-噻吩-2-甲酸，得到化合物11 (523mg)。方法B;Rt: 0 · gOmirum/z :416 · 3(M+NH4)+精確質(zhì)量：398 · 1 ,Η 匪R(400MHz，DMS〇-d6)Sppm 1 · 65-1 · 76 (m，lH)，1.91-2.03(m，lH)，2.23(d，J=1.8Hz，3H)，2.53(s，3H)，3.42(dd，J = 8.9,4.5Hz， 1H)，3·57-3.69(m.2H)，3·70-3·80(m，2H)，7.12(t，J=9.2Hz，lH)，7.45-7.53(m，lH)，7.58 (dd，J = 7.0,2.4Hz，lH)，8.13(d，J = 5.7Hz，lH)，8.31(s，lH)，10.27(s，lH)。
[0174] 化合物12:N-(4_氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-4_[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨磺酰 基]噻吩-2-甲酰胺
[0176] 化合物12是如針對(duì)化合物11所描述的類(lèi)似地合成的，使用3-甲基-3-氧雜環(huán)丁胺 鹽酸鹽（1:1)代替（S)-(-)-3-氨基四氫呋喃對(duì)-甲苯磺酸鹽，得到化合物12(462mg)。方法B; RtO.gimirum/z :416.3(M+NH4)+精確質(zhì)量：398.1,Η NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.50(s， 3H)，2.24(s，3H)，2.56(s，3H)，4.18(d，J = 6.1Hz，2H)，4.63(d，J = 6.1Hz，2H)，7.12(t，J = 9.3Hz，lH)，7.49(ddd，J = 8.8,4.3,2.6Hz，lH)，7.59(dd，J = 6.9,2.4Hz，lH)，8.33(s，lH)， 8.44(s，lH)，10.28(s，lH)。
[0177] 化合物13:N-(4_氟-3-甲基-苯基)-5-[[(3S)_四氫呋喃-3-基]氨磺?；鵠噻吩-2- 甲酰胺
[0179]化合物13是如針對(duì)化合物1所描述的類(lèi)似地合成，起始于5_(氯磺?；?-2_噻吩甲 酸(購(gòu)自艾娜曼公司，EN300-95666)代替5-(氯磺?；?-3-噻吩甲酸。在去除該反應(yīng)混合物 的揮發(fā)物之后，添加 CH2Cl2(150mL)并且將該混合物用1M HCl(2x 150mL)和水（lx 150mL)洗 滌。將化合物13從有機(jī)層中沉淀并且過(guò)濾出。將化合物13通過(guò)緩慢添加 H20到在甲醇(50mL) 中的溶液里來(lái)再結(jié)晶。將晶體濾出并且在真空中在50°C下干燥，得到呈淺灰色粉末的化合 物 13(781mg)。方法A;Rt:1.641^113/^:401 ·9(Μ+ΝΗ4)+精確質(zhì)量：384.1,Η 匪R(400MHz， DMS〇-d6)Sppm 1.62-1.74(m，lH)，1.93-2.05(m，lH)，2.25(d，J=1.8Hz，3H)，3.42(dd，J = 8·9,4·3Ηζ，1Η)，3.62(td，J=8.1，5·7Ηζ，1Η)，3.66-3.78(m，2H)，3·80-3.91(m，lH)，7.15 (t，J = 9.1Hz，lH)，7.49-7.57(m，lH)，7.62(dd，J = 7.0,2.4Hz，lH)，7.69(d，J = 4.0Hz，lH)， 8.00(d，J = 4.0Hz，lH)，8.38(d，J = 6.6Hz，lH)，10.46(s，lH)。
[0180] 化合物14:2-乙基4-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[[(35)-四氫呋喃-3-基]氨磺酰基] 噻吩-3-甲酰胺
[0182] 在5分鐘期間使氮鼓泡通過(guò)化合物4( 1362mg，3.25mmol)、四乙錫（0.993mL， 4·88mmo 1)、DMF(lOmL)。添加1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II)二氯甲烷復(fù)合物 (390mg，0.477mmol)并且將該反應(yīng)混合物通過(guò)微波輻射在140°C下加熱30分鐘。在室溫下， 使氮鼓泡通過(guò)該反應(yīng)混合物持續(xù)5分鐘，添加丁基二-1-金剛烷基膦(187mg，0.52_〇1)和乙 酸鈀（Π ) (73.7mg，0.325mmol)，并且將該反應(yīng)混合物通過(guò)微波輻射在140°C下另外加熱30 分鐘并且允許達(dá)到室溫。將該反應(yīng)混合物傾倒在冰冷的水（150mL)中。將該混合物過(guò)濾并且 用二乙醚(3x 50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且在真空中進(jìn)行濃 縮，得到深色粘性殘余物。將水層用CH2C12(3x 50mL)和乙酸乙酯（3x 50mL)萃取。將合并的 有機(jī)層干燥(Na2S04)并蒸發(fā)以產(chǎn)生一種紫色液體，將該液體使用硅膠柱色譜法（乙酸乙酯于 庚烷中從10%到100%)純化。將所希望的級(jí)分在真空中蒸發(fā)直至剩下約20mL的溶劑。將所 形成的固體過(guò)濾，用石油醚洗滌并且在真空中在50 °C下干燥，得到呈白色固體的化合物14 (11 lmg)。方法B;Rt: 1 · OOmin肩/z : 430 · 1 (M+NH4)+精確質(zhì)量：412 · 1; 4 NMR(400MHz，DMS0- d6)Sppm 1.27(t，J = 7.5Hz，3H)，1 ·65-1·76(ι?，1Η)，1 ·94-2·08(ι?，1H)，2.23(d，J=1.3Hz， 3Η)，3· 18(q，J = 7.5Hz，2H)，3.44(dd，J = 9.0,4.4Hz，lH)，3.62(td，J = 8.1，5·8Ηζ，1Η)， 3.67-3.77(m，2H)，3.77-3.87(m，lH)，7.11(t，J=9.2Hz，lH)，7.48-7.56(m，lH)，7.63(dd，J = 6.9,2.1Hz，lH)，7.99(s，lH)，8.21(br.d，J = 6.4Hz，lH)，10.15(br.s，lH)。
[0183] 化合物15:N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨磺酰 基]噻吩-3-甲酰胺
[0185] 經(jīng)15分鐘的時(shí)間將2-甲基噻吩-3-甲酸（15g，105.5mmo 1)分部分地添加到氯磺酸 (60mL)中并且在100 °C下攪拌2小時(shí)。允許將此混合物冷卻15分鐘并且在30分鐘期間逐滴添 加到冰/水混合物（1500mL)中并且攪拌5分鐘。將棕色沉淀濾出，用大量水沖洗并且在真空 烘箱中在50°C下干燥過(guò)周末，得到5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-甲酸（20. Kg)。1!!匪R (400Mhz，乙腈-d3) δρρπι 2 · 80 (s，3H)，8 · 15 (s，1H)。將5-氯磺酰基-2-甲基-噻吩-3-甲酸 (20.158,83.72臟〇1)懸浮在二氯甲烷(50011^)中。添加11二甲基甲酰胺(5011^)，隨后分部 分地添加溶解于二氯甲烷(50mL)中的草酰氯(35.42mL，418.59mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌 5小時(shí)并且在真空中在50 °C下濃縮，得到呈棕色殘余物的5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰 氯（21.78)。咕 NMR(400MHz，氯仿-dWppm 2.84(8,3!〇,8.31(8，1!〇。將溶解于甲苯（1〇11^) 中的4-氟-3-甲基苯胺(711.6mg，5.69mmol)在回流下在5分鐘期間逐滴添加到5-氯磺?；? 2-甲基-噻吩-3-碳酰氯（1473.5mg，5.69mmo 1)在甲苯(90mL)中的溶液里。將該混合物回流 60分鐘并且允許達(dá)到室溫。添加3-甲基-3-氧雜環(huán)丁胺鹽酸鹽（1:1) (773mg，6.25mmol)、二 異丙基乙胺(2.84mL，16.49mmo 1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液并且將該混合物攪拌過(guò)夜。將 該混合物在真空中濃縮并且將殘余物溶解于Et0Ac(200mL)中，用1M HCl(2x 300mL)洗滌兩 次，用水(300mL)洗滌一次并且用飽和NaHC03溶液洗滌一次。將該有機(jī)物經(jīng)MgS〇4干燥，過(guò)濾 并在真空中濃縮。將殘余物使用從20 %到100 % EtOAc于庚烷中的梯度通過(guò)柱色譜法純化。 將產(chǎn)物級(jí)分濃縮，并且將獲得的殘余物在添加庚烷時(shí)從熱Et0Ac(200mL)中再結(jié)晶。將白色 晶體濾出并且在50°C下在真空中干燥，得到化合物15(805mg)。方法A;Rt: 1. TSmirum/z : 396 · 9(M-H)-精確質(zhì)量：398 · 1; 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)Sppm 1 · 55(s，3H)，2 · 23(d，J = 1.8Hz，3H)，2.71(s，3H)，4.19(d，J = 6.4Hz，2H)，4.61(d，J = 5.9Hz，2H)，7.11(t，J = 9.2Hz， lH)，7.47-7.56(m，lH)，7.63(dd，J=7.0,2.4Hz，lH)，7.99(s，lH)，8.61(s，lH)，10.11(s， lH)〇
[0186] 化合物16 :N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[ (3-甲基四氫呋喃-3-基）氨磺酰 基]噻吩-3-甲酰胺
[0188] 將溶解于甲苯（10mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(304.9811^，2.44_31)在回流下經(jīng)5分 鐘的時(shí)間逐滴添加到5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯（631.5mg，2.44mmol)在甲苯 (90mL)中的溶液里。將該混合物回流60分鐘并且允許達(dá)到室溫。添加3-甲基氧雜戊環(huán)-3-胺 鹽酸鹽(368.911^，2.681]11]1〇1)和二異丙基乙胺（1.221111^，7.071]11]1〇1)在二氯甲燒(81111^)中的溶 液并且將該混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物在真空中濃縮。將殘余物溶解于Et0Ac(150mL)中， 用1M HC1 (150mL)洗滌兩次，用水（150mL)洗滌一次并且用飽和NaHC03溶液洗滌一次。將有 機(jī)層經(jīng)MgS〇4干燥，過(guò)濾并且進(jìn)行濃縮。殘余物使用從10%到100%Et0Ac于庚烷中的梯度通 過(guò)硅膠柱色譜法純化。將殘余物使用從0%到10%甲醇于二氯甲烷中的梯度通過(guò)硅膠柱色 譜法純化，得到呈白色樹(shù)脂的化合物16。方法A; Rt: 1.78min。111厶：410.9(Μ-ΗΓ精確質(zhì)量： 412.1;咕 Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sppml.31(s，3H)，1.78(dt，J=12.7,7.6Hz，lH)，2.14- 2.22(m，lH)，2.23(d，J=1.5Hz，3H)，2.70(s，3H)，3.40(d，J = 8.8Hz，lH)，3 ·67-3·81(ι?， 3H)，7.11(t，J = 9.2Hz，lH)，7.47-7.56(m，lH)，7.63(dd，J = 7.0,2.2Hz，lH)，7.98(s，lH)， 8.16(8，1!〇，10.10(8，1!〇。將外消旋的^(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基四氫呋 喃-3基)氨磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺(366mg)通過(guò)制備型SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 30x 250mm)，流動(dòng)相:C02,含0.2%iPrNH2的MeOH)分離為其兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，將所希望的級(jí) 分收集，蒸發(fā)，溶解于MeOH中并再次蒸發(fā)。然后將其在真空烘箱中在50°C下干燥過(guò)夜，得到 對(duì)映異構(gòu)體16a(166mg)
[0189] 和對(duì)映異構(gòu)體 16b( 162mg)。柱:AD-H 250mm x 4.6mm，流速：5mL/min，流動(dòng)相：40% MeOH(包含 0.2%iPrNH2)保持 4.0,在lmin 內(nèi)達(dá)到 50% 并且在 50% 下保持 2.0min，Rt:16a: 1.8min，16b:3.4min〇
[0190] 化合物17:5-(叔丁基氨磺?；?-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-噻吩-3-甲酰胺
[0192] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(2.4g，9.26mmol)溶解于甲苯(75mL)中并 且使其回流。在2分鐘內(nèi)逐滴添加3,4-二氟苯胺（1.2g，9.26mmol)。在添加之后，將反應(yīng)回流 5小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且將所形成的沉淀濾出，得到4-[(3,4_二氟苯基)氨 甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(2. lg)。將濾液蒸發(fā)至干燥，得到另一批4-[(3,4_二氟苯 基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯（1.2g)。將此批（1.2g)溶解于乙腈（10mL)中并且用 叔丁胺(〇. 98mL，9.26mmo 1)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在減壓下去除揮發(fā)物，并且將 該殘余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上純化，得到呈白色粉末的化合物17 (440 · 5mg)。方法B;Rt: 1 · 1 lmirum/z : 387 · 2(M-H)-精確質(zhì)量：388 · 1; 4 MMR(400MHz，DMS〇- cbWppm 1.19(s，9H)，2.70(s，3H)，7.36-7.46(m，lH)，7.46-7.51(m，lH)，7.79(s，lH)，7.87 (ddd，J = 13.3,7.5,2.5Hz，lH)，7.95(s，lH)，10.32(s，lH)。
[0193] 化合物18:N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5_[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺?；鵠噻吩-3- 甲酰胺
[0195] 將4-[ (3，4-二氟苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg，1 · 29mmo 1)連同 (1〇_(_)_2-氨基丁燒（169.311^，2.321]11]1〇1)和二異丙基乙胺（1.21111^，6.951111]1〇1) -起溶解于 乙腈（10mL)中。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在減壓下去除揮發(fā)物并且將該殘余物使用庚烷 到EtOAc梯度在硅膠上純化。將獲得的級(jí)分使用庚烷到EtOAc梯度再次純化，得到呈白色粉 末的化合物 18( 225mg)。方法B; Rt: 1 · 1 lmirum/z : 387 · 1 (M-Η)-精確質(zhì)量：388 · 1; 4 匪R (400MHz，DMS〇-d6)Sppm 0.77(t，J = 7.5Hz，3H)，0.98(d，J = 6.6Hz，3H)，1.37(quin，J = 7.2Hz，2H)，2.71(s，3H)，3.12-3.23(m，lH)，7.36-7.46(m，lH)，7.46-7.52(m，lH)，7.78- 7.92(m，2H)，7.97(s，lH)，10.32(s，lH)。
[0196] 3-氯-4，5-二氟-苯胺的合成
[0197] 將3-氯-4，5-二氟苯甲酸（101 lmg，52.5mmol)溶解于叔丁醇（200mL)中。依序添加 三乙胺(8mL，57.8mmol)和二苯基磷?；B氮化物（14.74g，53.6mmol)，并且將該反應(yīng)混合 物回流過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物濃縮并且使用從10%到100%Et0Ac于庚烷中的梯度并且再用 10%CH2C12于庚烷中到100%CH2C12通過(guò)二氧化硅柱色譜法純化。將產(chǎn)物級(jí)分在真空中濃 縮，得到呈白色粉末的N-(3-氯_4,5_二氟-苯基）氨基甲酸叔丁酯（10.68g)。方法AAt: 2.0911^11111/2:262.0(]\1-!1)精確質(zhì)量：263.1。1!1匪1?(4001〇^，0150-(16)3 ??1111.48(8,9!〇， 7.37-7.57(111，2!〇,9.74(8，1!〇。將!1(：1(61于1?抑!1中）（2〇11^，120_〇1)添加到溶解于二氯甲 烷(200mL)中的N-( 3-氯-4，5-二氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯（10.68g，40.5mmol)中并且攪拌 過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物濃縮。將白色固體殘余物溶解于水（l〇〇mL)中，用NaOHIM堿化并且用 醚萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮，得到呈無(wú)色油狀物的3-氯_4,5_二氟-苯胺 (6.53g)，將其在氮下在黑暗中儲(chǔ)存。4 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 5.53(s，2H)，6.34-6.61 (m，2H)〇
[0198] 化合物19:N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-2-甲基-5-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨磺 酰基]噻吩-3-甲酰胺
[0200] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(2.48,9.26111111 〇1)溶解于甲苯(751^)中并 且使其回流。將3-氯_4,5_二氟-苯胺（1.5以，9.26111111〇1)在2分鐘內(nèi)逐滴添加。在添加之后， 將反應(yīng)回流5小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且將所形成的沉淀濾出，得到4-[(3-氯_ 4，5-二氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(2.5g)。
[0201] 將濾液蒸發(fā)至干燥，得到另一批4_[(3_氯_4,5_二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻 吩_2_磺酰氯(1. lg)。
[0202] 將4- [(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg)連同3- 甲基-3-氧雜環(huán)丁胺(201.72mg，2.32mmol)和二異丙基乙胺（1.2mL，6.95mmol) -起溶解于 乙腈（10mL)中。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在減壓下去除揮發(fā)物并且將該殘余物使用硅膠 柱色譜法使用庚烷到EtOAc梯度進(jìn)行純化。將收集的級(jí)分在減壓下濃縮并且再次使用硅膠 柱色譜法使用庚烷到EtOAc梯度進(jìn)行純化，得到呈白色粉末的化合物19(409mg)。方法B;Rt: 1 · OSmirum/z: 435 · 1 (M-Η)-精確質(zhì)量：436 · 0; 4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 55(s，3H)， 2.72(s，3Η)，4.19(d，J = 6.4Hz，2H)，4.61(d，J = 6.2Ηζ，2Η)，7· 75-7.86(m，2H)，8.01(s， 1H)，8.65(s，1H)，10.40(s，1H)〇
[0203] 化合物20:5-(叔丁基氨磺?；?-N-( 3-氯-4,5-二氟苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
[0205] 將4- [(3-氯-4，5-二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯（1.1 g)溶解于乙 腈（10mL)中。將其用叔丁胺(0.9811^，9.26111111〇1)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在減壓下 去除揮發(fā)物，并且將該殘余物使用硅膠柱色譜法使用庚烷到EtOAc梯度進(jìn)行純化，得到呈白 色粉末的化合物20(162mg)。方法B;Rt: 1 · 24min肩/z :421 · 1 (M-Η)-精確質(zhì)量:422 · 0; 4 NMR (400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.20(s，9H)，2.71(s，3H)，7.76-7.87(m，3H)，7.97(s，lH)，10.38 (br·s·，1H)〇
[0206] 化合物21:5-(叔丁基氨磺?；?-2-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-甲酰胺
[0208] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(2.48,9.26111111 〇1)溶解于甲苯(751^)中并 且使其回流。在2分鐘內(nèi)逐滴添加3-(三氟甲基)苯胺（1.1511^，9.26111111〇1)。在添加之后，將反 應(yīng)回流2小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且將所形成的沉淀濾出，得到5-甲基-4-[[3- (三氟甲基)苯基]氨甲?；鵠噻吩-2-磺酰氯(2.87g)。
[0209] 將濾液蒸發(fā)至干燥，得到另一批5-甲基-4-[[3_(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩_ 2_磺酰氯(0.5g)。將其溶解于二氯甲烷(20mL)中并且添加叔丁胺(677.4mg，9.26mmol)并且 將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物并且將該殘余物使用硅膠柱色譜法使用 庚烷到EtOAc梯度進(jìn)行純化。將收集的級(jí)分在減壓下濃縮并且再次使用硅膠柱色譜法使用 庚燒到EtOAc進(jìn)行純化，得到呈灰白色粉末的化合物21 (193mg)。方法A;Rt: 1. θθη?ηαΠ?/ζ : 419 · 1 (M-Η)-精確質(zhì)量：420 · 1; 4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 21 (s，9Η)，2 · 73(s，3Η)， 7.46(d，J = 7.7Hz，lH)，7.59(t，J = 7.9Hz，lH)，7.80(s，lH)，7.97-8.04(m，2H)，8.19(s， 1H)，10.42(s，1H)〇
[0210] 化合物22:2-甲基-5-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨磺?；鵠-N-[3-(三氟甲基)苯 基]噻吩-3-甲酰胺
[0212] 將5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯（100mg)溶解于二氯 甲燒（1〇1111^)中。添加3-甲基-3-氧雜環(huán)丁胺（34.0511^，0.391]1111〇1)和二異丙基乙胺（0.131111^， 0.78mmol )，并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將沉淀濾出，用二異丙基醚研磨并且在 真空烘箱中在50 °C下干燥，得到呈白色粉末的化合物22 (58.5mg)。方法B; Rt: 1.05miη。m/z: 433·1(Μ-Η)-精確質(zhì)量：434. ljH 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.55(s，3H)，2.73(s，3H)， 4.20(d，J = 6.4Hz，2H)，4.61(d，J = 5.9Hz，2H)，7.46(d，J = 7.9Hz，lH)，7.59(t，J = 7.9Hz， lH)，7.98(d，J=8.6Hz，lH)，8.04(s，lH)，8.18(s，lH)，8.63(s，lH)，10.42(s，lH)。
[0213] 3，4-二氟-5-甲基-苯胺的合成
[0214] 將3,4_ 二氟-5-甲基苯甲酸（阿法埃莎公司（Alfa Aesar)，H32313-03,4.8g， 26 · 9mmol)溶解于t_BuOH( 100mL)中。依序添加 NEt3(4 · lmL，29 · 6mmol)和二苯基憐醜基疊氣 化物(7.5g，27.4mmol)，并且將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將該混合物濃縮，并且將所獲得的殘 余物使用從30%到100%Et0Ac于庚烷中的梯度通過(guò)硅膠柱色譜法純化。將產(chǎn)物級(jí)分在真空 中濃縮，得到呈白色粉末的N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基）氨基甲酸叔丁酯（4. Kg)。1!!匪R (400MHz，DMS0-d6)Sppml.47(s，9H)，2.22(d，J=1.8Hz，3H)，7.11(d，J = 5.1Hz，lH)，7.26- 7 · 38(m，1H)，9 ·47(br · s ·，1H)。向于CH2C12( 100mL)中的N-(3，4_二氟-5-甲基-苯基)氨基甲 酸叔丁基酯(4.15g)溶液里添加 HC1 (6M于iPrOH中，13.7mL)，并且將混合物攪拌3小時(shí)。將反 應(yīng)混合物在真空中濃縮。將白色固體殘余物溶解于水（100mL)中，用1M NaOH堿化并且用醚 萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮，得到呈無(wú)色油狀物的3,4_二氟-5-甲基-苯胺， 將其在氮下在黑暗中儲(chǔ)存并且按原樣使用。1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.13(d，J = 2.2Hz，3H)，5.11(s，2H)，6.16-6.23(m，lH)，6.31(ddd，J=12.9,6.5,2.8Hz，lH)。
[0215] 化合物23:5-(叔丁基氨磺?；?-N-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰 遮
[0217]化合物23(221mg)是如針對(duì)化合物17所描述的類(lèi)似地制備，使用3,4_二氟-5-甲 基-苯胺代替3，4-二氟苯胺。方法B;Rt: 1.17min肩/z:401.1 (M-Η)-精確質(zhì)量:402.1。4 NMR (400MHz，DMS〇-d6)Sppm 1·19(s，9H)，2.28(d，J=2·0Ηζ，3Η)，2·70(s，3H)，7.40(d，J= 5.9Hz，lH)，7.67(ddd，J=12.8,7.0,2.4Hz，lH)，7.78(br.s.，1H)，7.95(s，lH)，10.22 (br·s·，1H)〇
[0218] 化合物24:5-(叔丁基氨磺酰基)-N-( 3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
[0220]化合物24 (223mg)是如針對(duì)化合物23所描述的類(lèi)似地制備，使用5-氨基-2-氟-苯 甲腈代替3，4-二氟-5-甲基-苯胺。方法B; Rt: 1.06min肩/z: 394 (M-Η)-精確質(zhì)量：395.1。4 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.20(s，9H)，2.71(s，3H)，7.54(t，J=9.2Hz，lH)，7.80(s，lH)， 7.98(s，lH)，8.01(ddd，J = 9.2,4.9,2.9Hz，lH)，8.22(dd，J = 5.8,2.8Hz，lH)，10.44(s， 1Η)〇
[0221] 化合物25:5-(叔丁基氨磺?；?-N-( 4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
[0223] 化合物25(158mg)是如針對(duì)化合物23所描述的類(lèi)似地制備，使用4-氟-3-甲基-苯 胺代替3,4_二氟-5-甲基-苯胺。從MeOH:水混合物中再結(jié)晶，用二異丙醚研磨。方法B;Rt: 1 · 1 lmin肩/z : 383(M-Η)-精確質(zhì)量：384 · 1。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 19(s，9H)，2 · 23 (s，3H)，2.69(s，3H)，7.10(t，J = 9.1Hz，lH)，7.52(br.s.，lH)，7.63(d，J = 5.7Hz，lH)，7.77 (s，1H)，7.94(s，1H)，10.10(s，1H)〇
[0224] 化合物26:5-(叔丁基氨磺?；?-N_( 3-氯-4-氟苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
[0226] 化合物26(358mg)是如針對(duì)化合物23所描述的類(lèi)似地制備，使用3-氯-4-氟苯胺代 替3，4-二氟-5-甲基-苯胺。從MeOH:水混合物中再結(jié)晶，用二異丙醚研磨。方法B ; Rt: 1 · 17min肩/z : 403(M-Η)-精確質(zhì)量：404 · 0。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 20(s，9H)，2 · 70 (s，3H)，7.41(t，J = 9.1Hz，lH)，7.66(ddd，J = 8.9,4.2,2.8Hz，lH)，7.79(s，lH)，7.96(s， lH)，8.02(dd，J = 6.8,2.4Hz，lH)，10.29(s，lH)。
[0227] 化合物27: N_( 3-溴-4-氟苯基)-5-(叔丁基氨磺?；?-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
[0229] 化合物27(237mg)是如針對(duì)化合物23所描述的類(lèi)似地制備，使用3-溴-4-氟苯胺代 替3，4-二氟-5-甲基-苯胺。從MeOH:水混合物中再結(jié)晶，用二異丙醚研磨。方法B ; Rt: 1 · ISmirum/z:447(M-H)-精確質(zhì)量：448 ·0? MMR(400MHz，DMS〇-d6)Sppm 1 · 19(s，9H)，2 · 70 (s，3H)，7.37(t，J = 8.9Hz，lH)，7.71(ddd，J = 9.0,4.5,2.6Hz，lH)，7.78(s，lH)，7.96(s， 1H)，8· 13((1(1，了 = 6.4,2.6取，1!1)，10.27(8，1!1)。05(：:以HTC/min從3(TC到30(TC，峰值： 192 ·2Γ。
[0230] 化合物28: Ν-( 3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-[ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨磺酰基] 噻吩-3-甲酰胺
[0232]化合物28(144mg)是如針對(duì)化合物19所描述的類(lèi)似地制備，使用3-氯-4-氟苯胺代 替3-氯-4,5-二氟-苯胺。方法8;肚：1.011^11。111/2:417(]\1-!1)-精確質(zhì)量 ：418.0。1!1麗1? (400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.55(s，3H)，2.71(s，3H)，4.19(d，J = 6.6Hz，2H)，4.61(d，J = 6·2Ηζ，2Η)，7.41(t，J=9.1Hz，lH)，7·59-7.72(m，lH)，7.95-8.06(m，2H)，8.63(s，lH)， 10 · 31 (s，1H)。DSC:以 10 °C /min從30 °C 到300 °C，峰值：209 · 9 °C。
[0233] 化合物29: N-( 3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-5-[ (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨磺?；鵠 噻吩-3-甲酰胺
[0235] 化合物29(146mg)是如針對(duì)化合物19所描述的類(lèi)似地制備，使用3-溴-4-氟苯胺代 替3-氯-4,5-二氟-苯胺。方法8;肚：1.03111丨11。111/2:461(]\1-!1)-精確質(zhì)量 ：462.0。1!1麗1? (400MHz，DMS〇-d6)Sppm 1.55(s，3H)，2.72(s，3H)，4.20(d，J = 6.4Hz，2H)，4.61(d，J = 6.2Hz，2H)，7.35-7.41(m，lH)，7.70(ddd，J=9.0,4.4,2.6Hz，lH)，8.00(s，lH)，8.10-8.15 (m，lH)，8.63(s，lH)，10.29(s，lH)〇
[0236] 化合物30 4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-基}磺?；?-2-甲 基丙氨酸甲酯
[0238] 將4-( (3，4-二氟苯基)氨甲?；?-5-甲基噻吩-2-磺酰氯(300mg，0.853mmo 1)溶解 于CH2Cl2(10mL)中。添加 2-氨基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽（15811^，1.03111111〇1)和三乙胺 (218mg，2.15mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒入水中，并且將 分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干燥，得到一種油狀物，將該油狀物通過(guò) 制備型高效液相色譜法在RP-18(洗脫液:CH3CN于H20中（0.1 %HC1)從20%到60%，v/v)上進(jìn) 行純化。將純的級(jí)分收集并且蒸發(fā)至干燥，得到呈白色固體的化合物30(46.3mg)。方法C; 財(cái)：5.1811^11。111/2:433(]\1+!〇+精確質(zhì)量:432.1。
[0239] 化合物31:N-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨甲?；鵠-5-甲基噻吩_2_基}磺?；?-2_ 甲基丙氨酸甲酯
[0241] 化合物31是如針對(duì)化合物30所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-((4-氟-3-甲基苯基） 氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯代替4- ((3，4-二氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰 氯。方法(：;肚：5.17111丨11。111/2:429(]\1+!〇 +精確質(zhì)量:428.1。
[0242] 化合物32:5-[(2_氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨磺?；鵠-N-(3,4-二氟苯基)- 2-甲基噻吩-3-甲酰胺
[0244] 將化合物30(250mg，0.578mmol)溶解于Me0H(5mL)和H20(5mL)中，添加 LiOH(46mg， 1.92mmol)。將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將該混合物用 HC1調(diào)整至pH 3-4,并且傾倒入水(5mL)中并且用乙酸乙酯（10mL)萃取兩次。將合并的有機(jī) 層用水洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。將有機(jī)層蒸發(fā)至干燥以提供一種黃色油狀物(200mg)。將此 油狀物（200mg，0 · 478mmo1)、HATU(272mg，0 · 715mmol)和三乙胺（58mg，0 · 573mmol)于用氛飽 和的DMF(5mL)中在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒入水(3mL)中，并且用乙酸乙酯 (2x 3mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。將有機(jī)層蒸發(fā)至干燥以提供一 種黃色油狀物。將獲得的殘余物通過(guò)制備型高效液相色譜法在RP-18 (洗脫液:CH3CN于H20中 (0.1%FA)從20%到60%，v/v)上進(jìn)行純化。將純的級(jí)分收集并且蒸發(fā)至干燥，以得到呈白 色固體的化合物 32(35mg)。方法(：;財(cái):4.64!1^11。111/2:418(]\1+!〇 +精確質(zhì)量:417.1。
[0245] 化合物33:5-[(2_氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲基苯 基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
[0247 ]化合物33 (6 lmg)是如針對(duì)化合物3 2所描述的類(lèi)似地制備，起始于化合物31代替化 合物30。方法C;Rt:4· 64min肩/z:414(M+H)+精確質(zhì)量:413 · 1。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1.34(s，6H)2.23(d，J=1.8Hz，3H)2.69(s，3H)7.03-7.17(m，3H)7.45-7.55(m，lH)7.59- 7.68(m，lH)7.90-8.03(m，2H)10.10(s，lH)
[0248] 化合物34:N-(3,4-二氟苯基）-2-甲基-5-{[l_(三氟甲基）環(huán)丙基]氨磺酰基}噻 吩-3-甲酰胺
[0250] 將4-((3，4-二氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰氯（100mg，0 · 284mmo 1)、1- (三氟甲基)環(huán)丙胺(40mg，0.32mmo 1)和吡啶(3mL)的混合物在30 °C下攪拌15分鐘。將該混合 物在真空中濃縮。將獲得的殘余物通過(guò)高效液相色譜法純化(柱:ASBC18 水 B:MeCN〇
[0251] 將產(chǎn)物級(jí)分進(jìn)行收集并且將該有機(jī)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。將級(jí)分通過(guò)飽和NaHC03中和。 將該混合物用二氯甲烷(3X20mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥并且在真空中濃 縮，得到化合物34(3611^)。方法(：；1^:5.51111丨11。111/2 :441(]\1+!1)+精確質(zhì)量：440.0。1!1匪1? (400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.06-1.33(m，4H)2.70(s，3H)7.31-7 ·56(ι?，2H)7.87(ddd，J = 13.2,7.5,2.1Hz，1H)7.99(s，1H)9.43(s，1H)10.37(s，1H)。
[0252] 化合物35:N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{[l_(三氟甲基)環(huán)丙基]氨磺?；鶀 噻吩-3-甲酰胺
[0254] 化合物35(15mg)是如針對(duì)化合物34所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-((4-氟-3-甲 基苯基)氨甲?；?-5_甲基噻吩-2-磺酰氯代替4-((3,4_二氟苯基)氨甲酰基)-5-甲基噻 吩-2-磺酰氯。方法0;肚：4.17111丨11。111/2:437(]\1+!〇 +精確質(zhì)量：436.1。1!1匪1?(4001〇^，0150- d6)Sppml.09-1.30(m，4H)2.23(d，J=1.5Hz，3H)2.70(s，3H)7.11(t，J = 9.2Hz，lH)7.47- 7.57(m，lH)7.59-7.68(m，lH)7.98(s，lH)9.41(s，lH)10.14(s，lH)。
[0255] 化合物36 :N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-2-甲基-5-{ [ (1R)_2，2，2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺?；鶀噻吩-3-甲酰胺
[0257] 將4-[(3_氯_4,5_二氟-苯基）氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯（400mg， 1.036mmol，經(jīng)由硅膠色譜法純化的）分配在乙腈（lmL)中并且用分子篩4A粉末干燥。將(R)_ 1，1，1 -三氟-2-丙胺(585.6mg，5.12mmo 1)溶解于乙腈（lmL)中并且用分子篩4A粉末干燥。將 這些溶液合并并且在80°C下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并且蒸發(fā)至干燥。將獲得的殘 余物通過(guò)硅膠色譜法使用庚烷到EtOAc梯度進(jìn)行純化，得到呈白色粉末的化合物36 (37211^)。方法8;肚：1.1911^11。111/2:461(]\1-!1)-精確質(zhì)量 ：462.0。1!1匪1?(4001〇^，0150-(16)3 ppml·09(d，J=7·0Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.01-4.13(m，lH)，7.75-7.86(m，2H)，8.07(s，lH)， 8.86(d，J = 7.9Hz，lH)，10.41(s，lH)。
[0258] 化合物37 :N-(3-氯-4，5-二氟苯基)-2-甲基-5-{ [ (1S)_2，2，2-三氟-1-甲基乙基] 氨磺?；鶀噻吩-3-甲酰胺
[0260]化合物37(48mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，使用（S)-l，1，1-三氟- 丙胺代替(R)-l，1，卜二氟-2_丙胺。
[0261 ]方法B;Rt: 1 · 19minαπι/ζ : 461 (M-Η)-精確質(zhì)量：462 · 0。4 MMR(400MHz，DMS〇-d6)δ ppm 1.09(d，J=7.0Hz，3H)，2.73(s，3H)，3.98-4·14(m，lH)，7.73-7.87(m，2H)，8.07(s， lH)，8.86(d，J = 8.6Hz，lH)，10.41(s，lH)。
[0262] 化合物38:N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-{[(110-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺 酰基}噻吩-3-甲酰胺
[0264] 化合物38(223mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，使用4-[(3_氯-4-氟- 苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯代替4-[(3_氯_4,5_二氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲 基-噻吩-2-磺酰氯，在80 °C下攪拌過(guò)夜。方法B; Rt: 1.13min m/z : 443 (M-Η)-精確質(zhì)量： 444.0。咕 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.09(d，J = 6.8Hz，3H)，2.72(s，3H)，3·99-4·16(ι?， lH)，7.42(t，J = 9.1Hz，lH)，7.66(ddd，J = 9.0,4.4,2.6Hz，lH)，8.02(dd，J = 6.9,2.5Hz， lH)，8.07(s，lH)，8.84(d，J = 8.1Hz，lH)，10.31(s，lH)〇
[0265] 化合物39 :N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-{ [ (1R)_2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨 磺?；鶀噻吩-3-甲酰胺
[0267] 化合物39(18mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-((4-氟-3-甲 基苯基)氨甲?；?-5_甲基噻吩-2-磺酰氯代替4-[(3_氯_4,5_二氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲 基-噻吩-2-磺酰氯。方法B;Rt: 1 · Ogmirum/z: 423(M-H)-精確質(zhì)量:424 · 1 ,Η NMR(400MHz， DMS〇-d6)Sppm 1.09(d，J = 6.8Hz，3H)，2.24(d，J=1.5Hz，3H)，2.71(s，3H)，4.07(dt，J = 14.5,7.2Hz，lH)，7.11(t，J = 9.1Hz，lH)，7.48-7.56(m，lH)，7.63(dd，J = 7.0,2.4Hz，lH)， 8·05(s，1H)，8·82(br·s·，1H)，10·11(s，1H)〇
[0268] 化合物40:N-(3-氯-4，5-二氟-苯基）-2-甲基-5-[ (2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)氨磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺
[0270] 化合物40(37mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，使用2,2,2_三氟-1，1- 二甲基-乙胺代替(R)-l，l，l-三氟-2-丙胺，并且在80°C下攪拌過(guò)夜，隨后攪拌15小時(shí)以上。 方法B;Rt: 1 · 24min肩/z:475 · 0(M-Η)-精確質(zhì)量：476 · 0。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 39 (s，6H)，2.72(s，3H)，7.75-7.86(m，2H)，8.01(s，lH)，8.73(br.s.，1H)，10.40(s，1H)。
[0271] 3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽的合成:
[0272] 將 3-氧代四氫呋喃（30g，348.5mmol)、；K(39.2g，365.8mmol)、MgS〇4(21g， 174.5mmol)和CH2Cl2(200mL)的混合物在28°C下攪拌24小時(shí)。將混合物過(guò)濾。將濾液在真空 中濃縮并且將獲得的殘余物(63. lg)直接用于下一步驟中。將所獲得的殘余物(63g)溶解于 乙腈（600mL)中。在0°C 下，將三氟乙酸（45g，394mmol)、氟化氫鉀（22.5g，288mmol)&DMF (60mL)添加到混合物中。將混合物在0°C下攪拌10分鐘。將（三氟甲基）三甲基硅烷（77g， 541mmol)添加到該反應(yīng)混合物中并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌12h。添加飽和水性 Na2C03 (200mL)并且將該混合物攪拌5min。將該混合物用水(500mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ィ?x 300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且在減壓下蒸發(fā)。將所獲得 的殘余物溶解于2M HCl/MeOH中并蒸發(fā)溶劑。將所得鹽酸鹽從CH3CN中結(jié)晶，以提供N-芐基- 3_(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺(30.5g)。將N-芐基-3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺(30.5g)、載 鈀氧化鋁（1.5g)及MeOH的混合物在H2 (20ps i)氣氛下，在28 °C下攪拌12小時(shí)。
[0273] 過(guò)濾混合物并且將濾液在真空中濃縮，得到3_(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽 (20.58)〇^ NMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm 2.21-2.43(m,2H)3.83-4.16(m,4H)9.68(br. s., 3H)〇
[0274] 化合物41:2-甲基-N-[3_(三氟甲基)苯基]-5_[ [3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-基]氨 磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺。
[0276] 將5-甲基-4-[ [ 3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]噻吩-2-磺酰氯(800mg，2 · 08mmo 1) 在乙腈（10mL)中的溶液用分子篩5A超聲處理10分鐘。將3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺 (420mg)的溶液也用分子篩以相同方式處理。然后將兩個(gè)懸浮液合并并且在80°C下加熱24 小時(shí)。將該混合物濾出并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物通過(guò)高效液相色譜法（柱： Gemini C18 150*25mm*10ul 堿水B:MeCN。流速(mL/min) :25)進(jìn)行純化。將產(chǎn)物級(jí)分進(jìn)行 收集并且將該有機(jī)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。將水層冷凍干燥以給出化合物41(外消旋，24. lmg)。方法 F; Rt: 4 · 59min肩/z: 503 · 2(M+H)+精確質(zhì)量：502 · 1。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 10 · 45(s， lH)，9.14(br.s.，lH)，8.18(s，lH)，8.07(s，lH)，7.99(d，J=8.8Hz，lH)，7.63-7.56(m，lH)， 7.46(d，J = 7.8Hz，lH)，4.10(d，J=10.8Hz，lH)，3.95(d，J=10.3Hz，lH)，3.85(m，J = 4.5， 8.4Hz，lH)，3.61(m，J = 7.6Hz，lH)，2.73(s，3H)，2.45(m，J = 7.0Hz，lH)，2.30-2.20(m，lH)。 [0277] 化合物42:2-甲基-5_[(2,2,2-三氟-1，1_二甲基-乙基)氨磺?；鵠-N-[3_(三氟甲 基)苯基]噻吩-3-甲酰胺。
[0279] 化合物42(23.4mg)是如針對(duì)化合物41所描述的類(lèi)似地制備，使用僅300mg的5-甲 基-4-[[ 3-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鵠噻吩-2-磺酰氯和2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙胺 (120mg，0.94mmol)代替3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺。通過(guò)高效液相色譜法(柱:ASB C18 150*25mm 水 B:MeCN。流速(mL/min): 25)進(jìn)行純化。方法 D;Rt:4 H)+精確質(zhì)量:474.1,Η NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 10.48(s，lH)，8.74(br.s.，1Η)，8·19 (s，1H)，8.06(s，1H)，7.99(d，J = 8.5Hz，lH)，7.59(t，J = 8.0Hz，lH)，7.46(d，J = 7.8Hz， lH)，2.73(s，3H)，1.39(s，6H)。
[0280] 化合物43:N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-[[2-氟-1-(氟甲基）乙基]氨磺?；鵠-2-甲 基-噻吩-3-甲酰胺。
[0282] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯（2g，7.72mmo 1)溶解于甲苯(75mL)中并且 使其回流。在2分鐘內(nèi)分部分地添加5-氨基-2-氟苯甲腈（1.28,6.41!11111 〇1)。在添加之后，將 反應(yīng)回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到一種粗粉末(2. lg)，將其按原樣使用。 將4-((3-氰基-4-氟苯基）氨甲酰基）-5-甲基噻吩-2-磺酰氯（500mg，1.39mmo 1)溶解于 〇!12(：12(1〇11^)中。添加1，3-二氟-2-丙胺鹽酸鹽（20511^，1.56111111〇1)和三乙胺（35〇11^， 3.46mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒入水中，并且將分離 的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干燥，以提供一種油狀物。將殘余物通過(guò)制備 型高效液相色譜法在RP_18(洗脫液:CH3CN于H20中（0.1 %FA)從20%到60%，v/v)上進(jìn)行純 化。將純的級(jí)分收集并且蒸發(fā)至干燥，以提供呈淡黃色固體的化合物43(133mg)。方法E;Rt: 5.2311^11。111/2:418.2(]\1+!〇+精確質(zhì)量：417.0,11 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 10.48(s，lH)， 8.69(br.s.，lH)，8.23(dd，J = 2.8,5.8Hz，lH)，8.05(s，lH)，8.03-7.99(m，lH)，7.55(t，J = 9.2Hz，lH)，4.48(dd，J=1.0,5.3Hz，2H)，4.36(dd，J=1.0,5.3Hz，2H)，3.84-3.68(m，lH)， 2.72(s，3H)〇
[0283] 5-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲腈的合成
[0284] 將2-氟-3-甲基苯甲腈（18g，133mmol)添加到在0°C下冷卻的硝酸鉀（13.5g， 133mmo 1)于硫酸(250mL)中的溶液中，允許將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物 傾入冰水中并且濾出淡黃色沉淀，并在真空烘箱中干燥，得到粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲 腈（18g)。在Me0H(210mL)和水(70mL)中攪拌粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲腈（18g)。添加 Fe 粉（16.7g)和HC1 (36mL，5當(dāng)量)并且將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。接著將該反應(yīng)混合物 通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且在去除有機(jī)溶劑之后，將該混合物用碳酸鈉飽和溶液調(diào)整到pH 9,并 用CH2C12萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干燥，以提供一種黃色油狀物。 將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化以提供呈淡黃色固體的5-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲腈(5. lg)。
[0285] 4-[(3_氰基-4-氟-5-甲基-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯的合成。
[0286] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(260mg，lmmol)溶解于甲苯(5mL)中并且使 其回流。添加5_氛基_2_氣_3_甲基-苯甲臆（150mg，lmmol)。在添加之后，將反應(yīng)回流2小時(shí)。 將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到一種粗粉末(400mg)，將其按原樣使用。
[0287] 化合物44:N-(3-氰基-4-氟-5-甲基-苯基）-2_甲基-5-[(3_甲基氧雜環(huán)丁烷-3- 基)氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
[0289] 將4- [(3-氰基-4-氟-5-甲基-苯基）氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯（175mg， 0.47mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-甲基氧雜環(huán)丁燒-3-胺（52mg，0.6mmol)和三乙胺 (80mg，0.79mmo 1)并且將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒入水中，并且 將分離的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干燥，以提供一種油狀物。將殘余物通 過(guò)制備型高效液相色譜法在RP-18(洗脫液:CH3CN于H20中（0.1%FA)從20%到60%，v/v)上 進(jìn)行純化。將純的級(jí)分收集并且蒸發(fā)至干燥，以提供呈白色固體的化合物44(56.8mg)。方法 G; Rt: 4 · 63minom/z : 441 · 1 (M+NH4)+精確質(zhì)量：423 · 1。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δρρπι 10 · 37 (s，lH)，8.65(s，1Η)，8.04-7.88(m，3H)，4.61 (d，J = 6.0Hz，2H)，4· 19(d，J = 6.5Hz，2H)， 2.72(s，3H)，2.30(d，J = 2.0Hz，3H)，1.55(s，3H)。
[0290] 化合物45:N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基) 氨磺酰基]噻吩-3-甲酰胺。
[0292] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯（1.5g，5.79mmol)溶解于甲苯(30mL)中并 且使其回流。在10分鐘內(nèi)逐滴添加溶解于甲苯中的5-氨基-2-氟苯甲腈(790mg，5.8mmol)。 在添加之后，將反應(yīng)回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到一種粗粉末，將該粉末 經(jīng)由硅膠色譜法使用石油醚:EtOAc 10:1作為洗脫液進(jìn)行純化，得到4-[(3_氰基-4-氟-苯 基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯（1.2g)。
[0293] 化合物45(28.9mg)是如針對(duì)化合物41所描述的類(lèi)似地進(jìn)一步制備，使用100mg的 4_ [(3-氰基-4-氟-苯基）氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯代替5-甲基-4-[[3-(三氟甲 基）苯基]氨甲?；鵠噻吩-2-磺酰氯并且使用2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙胺（40mg， 0.31mmol)代替3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺。通過(guò)高效液相色譜法（柱：ASB C18 150* SSmnuAACI水 B:MeCN。流速(mL/min):25)進(jìn)行純化。方法 EJtjJSmirum/zdSOJW+Hr 精確質(zhì)量：449.1。1!1匪1?(4001〇^，0150-(16)3??11110.53(8，1!〇,8.76(8，1!〇,8.23((1(1，了 = 2.5,5.8Hz，lH)，8.05-7.98(m，2H)，7.54(t，J=9.2Hz，lH)，2.72(s，3H)，1.38(s，6H)。
[0294] 化合物46 :N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[ [ (1S)_2，2，2-三氟-1-甲基-乙基] 氨磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺。
[0296] 化合物46(422.7mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-[ (3-氰基- 4-氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg，1.39mmo 1)并且使用（S) -1，1，1-三 氟-2-丙胺(473mg，4.18mmol)代替(R)-l，l，卜三氟-2-丙胺。將獲得的濾液蒸發(fā)至干燥并且 將殘余物從CH2C12中結(jié)晶，用二異丙醚研磨并且干燥，得到呈白色粉末的化合物46。方法B; 肚：1.0311^11。111/2:434(]\1-!1)-精確質(zhì)量：435.0。 1!1匪1?(4001〇^，0150-(16)5??1111.09((1，了 = 6.8Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.(n-4.13(m，lH)，7.55(t，J = 9.1Hz，lH)，8.01(ddd，J = 9.2,4.9， 2·6Ηζ，1Η)，8.08(s，lH)，8.22(dd，J = 5.8,2.8Hz，lH)，8.85(d，J = 8.8Hz，lH)，10.46(s， 1Η)〇
[0297] 4-[(3,4_二氟苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯的合成。
[0298] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯(5g，19.3mmo 1)溶解于甲苯(20mL)中并且 使其回流。在1分鐘期間逐滴添加溶解于甲苯(lmL)中的3,4_二氟苯胺(2.58，19.4臟〇1)。在 添加之后，將反應(yīng)回流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到呈粗粉末的4-[(3,4_二 氟苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(6g)，將其按原樣使用。
[0299] (2S)-3,3_二氟丁-2-胺鹽酸鹽的合成
[0300] 將（S)-2-((叔丁氧羰基）氨基）丙酸（398,206!11111〇1)、10-二甲基羥基胺鹽酸鹽 (24g，246mmol)、HATU( 117g，308mmol)及N，N_二異丙基乙胺（66 · 3g，513mmol)溶解于DMF (500mL)中并且在室溫下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒入水(500mL)中并濾出所形成的 沉淀。將濾餅用水（1L)洗滌并且干燥，以給出呈白色粉末的N-[(1S)_2-[甲氧基（甲基）氨 基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯（36g)。將N-[(1S)_2-[甲氧基（甲基)氨基]-1- 甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯（35g，151mmol)溶解于THF(500mL)中并冷卻到0°C。添 加甲基溴化鎂(3.0M于二乙醚中，140mL)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該反 應(yīng)混合物傾倒入水（l〇〇mL)中并且蒸發(fā)至干燥。將該殘余物溶解于EtOAc中，用水洗滌，經(jīng) Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)到干燥，產(chǎn)生呈白色粉末的N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲 酸叔丁酯（228)。向1'|-[(13)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基羧酸叔丁酯（128,64.1111111〇1)在 CH2Cl2(200mL)中的冷卻的（_78°C)溶液里添加雙（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（18.9g， 117.5mmol)。允許將該反應(yīng)混合物加溫到室溫并且攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物傾倒入水中 并且用CH2C12萃取。將該有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2S02干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干燥。將獲得的殘 余物通過(guò)硅膠色譜法純化，得到呈淡黃色固體的N-[(1S)_2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲 酸叔丁酯(5.8g)。將N-[(lS)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(5為，27.7111111〇1)溶 解于EtOAc(lOOmL)中。使HCl(g)鼓泡通過(guò)30分鐘，并且然后在減壓下去除揮發(fā)物，產(chǎn)生 (2S)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽（S.Sg)。1!!匪R(400MHz，DMS0-d6)Sppm 8.69(br.s.，3H)， 3.76-3.63(m，lH)，1.72(t，J = 19.7Hz，3H)，1.28(d，J = 6.8Hz，3H)。
[0301] 化合物47:5-[[(lS)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺?；鵠-N-(3,4-二氟苯基)-2- 甲基-噻吩-3-甲酰胺。
[0303]向（S)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽（116.511^，0.81]11]1〇1)和三乙胺（30411^，31]11]1〇1)在 CH2Cl2(4mL)中的溶液里逐滴添加4-[(3,4_二氟苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯 (250mg，0.7 lmmo 1)在CH2C12 (4mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將揮發(fā) 物在減壓下去除，并且將殘余物通過(guò)高效液相色譜法進(jìn)行純化以給出化合物47(206mg)。方 法F; Rt: 4 · 37minαπι/ζ : 425 · 0(M+H) + 精確質(zhì)量：424 · 1。4 MMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 10 · 35 (br.s，lH)，8.40(br.s.，lH)，8.04(s，lH)，7.92-7.86(m，lH)，7.52-7.37(m，2H)，3.68-3.52 (s.，lH)，2.72(s，3H)，1.59(t，J = 19.2Hz，3H)，0.98(d，J = 6.8Hz，3H)。
[0304] 4-[(3_溴-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯的合成 [0305] 將5-氯磺?；?2-甲基-噻吩-3-碳酰氯（1.66g，6.41mmol)溶解于甲苯(75mL)中并 且使其回流。在2分鐘內(nèi)分部分地添加3-溴-4-氟苯胺（1.2g，6.4 lmmo 1)。在添加之后，將反 應(yīng)回流2小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并且將所形成的沉淀濾出，得到呈棕色粉末的4- [(3-溴-4-氟-苯基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(1.39g)。
[0306] 化合物48 :N-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[ [ (1R)_2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨 磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺。
[0308]化合物48(99.8mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-[ (3-溴-4- 氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(250mg，0.61mmol)代替4-[(3_氯-4,5-二氟- 苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯并且在80 °C下攪拌過(guò)夜。方法A; Rt: 2.06min肩/z: 489(M+H) + 精確質(zhì)量：488 · 0。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 09(d，J = 6 · 8Hz，3H)，2 · 72(s， 3H)，4.00-4.14(m，lH)，7.38(t，J = 8.8Hz，lH)，7.70(ddd，J = 9.0,4.4,2.6Hz，lH)，8.07(s， lH)，8.13(dd，J = 6.4,2.4Hz，lH)，8.83(d，J = 8.6Hz，lH)，10.30(s，lH)。
[0309] 化合物49:N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5-[[3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-基]氨磺酰 基]噻吩-3-甲酰胺。
[0311] 化合物49(26.411^)是如針對(duì)化合物41所描述的類(lèi)似地制備，使用80〇11^的4-[(3， 4-二氟苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯代替5-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]氨甲 ?；鵠噻吩-2-磺酰氯和3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-胺(460mg)。通過(guò)高效液相色譜法(柱： Gemini C18 堿水B:MeCN。流速（mL/min) :25)進(jìn)行純化。方法E;Rt: 5·2(Μ+Η)+精確質(zhì)量：470.0,Η NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 10.35(s，lH)， 9.14(br.s.，1H)，8.01(s，lH)，7.88(m，J=2.3,7.6，13.2Hz，lH)，7.50-7.38(m，2H)，4.09 (d，J=10.5Hz，lH)，3.95(d，J = 10.5Hz，1H)，3.85(m，J = 4.5，8.5Hz，lH)，3.60(m，J = 7.8Hz，lH)，2.72(s，3H)，2.45(m，J = 7.0Hz，lH)，2.25(m，J = 8.1，13.9Hz，1H)。
[0312] 化合物50:N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5-[(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)氨磺 ?；鵠噻吩-3-甲酰胺。
[0314]化合物50(62.9mg)是如針對(duì)化合物42所描述的類(lèi)似地制備，使用4-[(3,4_二氟苯 基)氨甲酰基]-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(250mg，0.71mmol)代替5-甲基-4-[[3-(三氟甲基） 苯基]氛甲醜基]噻吩_2-橫醜氣和2,2,2-二氣-1，1-二甲基-乙胺（10〇11^，0.791111]1〇1)。方法 E; Rt: 5 · 92min肩/z: 443 · 2(M+H)+精確質(zhì)量：442 · 0。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 10 · 35(s， lH)，8.75(br.s.，lH)，8.01(s，lH)，7.89(ddd，J=2.5,7.5，13.3Hz，lH)，7.52-7.33(m，2H)， 2.76-2.66(m，3H)，1.38(s，6H)。
[0315] 化合物51 :N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[ [ (1R)_2，2，2-三氟-1-甲基-乙基] 氨磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺。
[0317] 化合物51 (527.5mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-[ (3-氰基- 4-氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(500mg，1.39mmol)并且使用(R)-l，l，l-三 氟-2-丙胺（47311^，4.18111111〇1)。方法8;肚：1.03111丨11。111/2 :434(]\1-!〇-精確質(zhì)量：435.0。1!1匪1? (400MHz，DMS0-d6)Sppm 1.10(d，J = 7.0Hz，3H)，2.74(s，3H)，4.07(dq，J=14.8,7.4Hz， lH)，7.55(t，J = 9.1Hz，lH)，8.01(ddd，J = 9.2,5.0,2.8Hz，lH)，8.08(s，lH)，8.22(dd，J = 5.8,2.8Hz，lH)，8.86(d，J = 8.4Hz，lH)，10.46(s，lH)。
[0318] 化合物52:N-(3,4-二氟苯基)-5-[[2-氟-1-(氟甲基）乙基]氨磺?；鵠-2-甲基-噻 吩-3-甲酰胺。
[0320] 將4- [ (3，4-二氟苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(300mg，0 · 85mmo 1)溶解 于CH2Cl2(10mL)中。添加 1，3-二氟-2-丙胺鹽酸鹽（124mg，0.94mmolWPSZK(214mg， 2.1 lmmol)并且將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒入水中，并且將分離 的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且蒸發(fā)至干燥，以提供一種油狀物。將殘余物通過(guò)制備 型高效液相色譜法在RP_18(洗脫液:CH3CN于H20中（0.1 %FA)從20%到60%，v/v)上進(jìn)行純 化。將純的級(jí)分收集并且蒸發(fā)至干燥，以提供呈白色固體的化合物52(97. lmg)。方法E;Rt: 5.3811^11。111/2:411.1(]\1+!〇+精確質(zhì)量：410.0。 1!1匪1?(4001!^，015〇-(16)3??11110.35(8，1!〇， 8.67(br.s，lH)，8.03(s，lH)，7.91-7 ·86(ι?，1Η)，7· 52-7.36(m，2H)，4.48(d，J = 4.5Hz，2H)， 4.36(d，J = 4.5Hz，2H)，3.84-3.69(m，lH)，2.71(s，3H)。
[0321] 化合物53:N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[[l-(三氟甲基)環(huán)丙基]氨磺?；鵠 噻吩-3-甲酰胺。
[0323]化合物53(39.6mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-[ (3-氰基- 4-氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯（100mg，0.28mm〇l)和1-三氟甲基-1-環(huán)丙胺 (105mg，0 · 84_〇1)并且在 100 °C 下另外加熱 16小時(shí)。方法A; Rt: 1 · 90min肩/z : 448(M+H)+精 確質(zhì)量：447·0</Η NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 1 ·12-1·18(ι?，2Η)，1 ·21-1·29(ι?，2H)，2.72 (s，3H)，7.55(t，J = 9.1Hz，lH)，7.97-8.04(m，2H)，8.22(dd，J = 5.9,2.6Hz，lH)，9.42(s， 1H)，10.46(s，1H)〇
[0324] 化合物54:N-(3-氰基-4-氟-苯基)-2-甲基-5-[ [3-(三氟甲基）四氫呋喃-3-基]氨 磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺。
[0326]化合物54 (外消旋，46.5mg)是如針對(duì)化合物41所描述的類(lèi)似地制備，使用4-[(3- 氰基-4-氟-苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(800mg，2.23mmo 1)和3-(三氟甲基）四 氫咲喃-3-胺（460mg)。通過(guò)高效液相色譜法（柱:YMC-pack 0DS-AQ 堿水 B:MeCN。流速(mL/min):25)進(jìn)行純化。方法 6;社：4.52111丨11。111/2:495.0(]\1+順4) +精確質(zhì)量：477.0。咕匪R(400MHz，DMS0-d6)Sppm 10.47(s，lH)，9.15(br.s.，1H)，8.22(dd，J = 2.5， 5.8Hz，lH)，8.07-7.97(m，2H)，7.55(m，J = 9.2Hz，lH)，4.09(d，J=10.3Hz，lH)，3.95(d，J = 10.3Hz，lH)，3.85(m，J = 4.5,8.3Hz，lH)，3.61(m，J = 7.5Hz，lH)，2.73(s，3H)，2.47-2.43 (m，lH)，2.29-2.19(m，lH)〇
[0327] (2R)-3,3_ 二氟丁-2-胺的合成
[0328] 將（R)-2_((叔丁氧羰基）氨基）丙酸（3(^，159111111 〇1)、10-二甲基羥基胺鹽酸鹽 (17.58，178111111〇1)、似1'1](748，195111111〇1)及11二異丙基乙胺（3(^，232111111〇1)溶解于01^ (300mL)中并且在室溫下攪拌15小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并且將該殘余物溶解于 CH2Cl2(500mL)中并用鹽水(3x 200mL)洗滌。將該有機(jī)層經(jīng)Na2S〇4干燥并且在真空中進(jìn)行濃 縮。將該殘余物使用石油醚:EtOAc 2:1作為洗脫液經(jīng)由硅膠色譜法純化，產(chǎn)生N-[ (lR)-2- [甲氧基（甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(28.9g)。將N-[(1R)_2-[甲氧 基（甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于THF(300mL)中并冷卻到0°C。 逐滴添加在二乙醚中的3.0M甲基溴化鎂(85mL，255mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪 拌15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用飽和NH4C1淬滅并用CH2C12(3x 100mL)萃取。將合并的有機(jī)層 經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾并且蒸發(fā)至干燥。將所獲得的殘余物經(jīng)由硅膠色譜法純化，得到N- [(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯（18.9g)。向N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基] 氨基甲酸叔丁酯（l〇g，53.4mmol)于CH2Cl2(200-mL)中的冷卻的（_78°C)溶液中逐滴添加雙 (2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫（18.98，117.5111111〇1)并在-78°(：下持續(xù)攪拌2小時(shí)。允許將該 反應(yīng)混合物加溫到室溫并且攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用飽和NaHC03淬滅并用EtOAc萃取。 將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)到干燥。將該殘余物使用從石油 醚到石油醚:EtOAc 1:1的梯度通過(guò)硅膠色譜法純化，產(chǎn)生N-[(1R)_2,2-二氟-1-甲基-丙 基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g)。將N-[(1R)_2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g) 溶解于EtOAc(50mL)中。在0°C下添加在EtOAc中的HC1，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4 小時(shí)。濾出所形成的沉淀并在高真空下干燥，得到(2R)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽(3.5g)。
[0329] 化合物55:5-[[(lR)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺?；鵠-N-(3,4-二氟苯基)-2- 甲基-噻吩-3-甲酰胺
[0331]化合物55(186mg)是如針對(duì)化合物47所描述的類(lèi)似地制備，使用（2R)-3,3-二氟 丁-2-胺鹽酸鹽代替（2S)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽并且使用DIPEA代替NEt3。將該粗化合物 通過(guò)高效液相色譜法(柱:ADIKMA Diamonsil(2)C18,150*25*5um，流速:35mLl/min，流動(dòng)相 A:凈化水(包含0.5 %HC1)，流動(dòng)相B: CH3CN，梯度:53 % -83 % ( %B))以及超臨界流體色譜法 (柱:AD-250~30mm，流速：60mL/min，流動(dòng)相A: C02/Et0H(0 · 1 %NH3 · H20)30 % )進(jìn)行純化。1Η Mffi(400MHz，DMS0-d6)S:10.34(br.s，lH)，8.44(br.s.，lH)，8.03(s，lH)，7.92-7.82(m， lH)，7.52-7.37(m，2H)，3.68-3.52(m.，lH)，2.72(s，3H)，1.59(t，J=19.0Hz，3H)，0.98(d，J = 6.8Hz，3H)。
[0332] 方法 H; Rt: 5 · SSmirum/z: 425 · 0(M+H)+精確質(zhì)量：424 · 1。
[0333] 化合物56 :N-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-5-[ [ (1R)_2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺 酰基]噻吩-3-甲酰胺。
[0335] 化合物56(39.6mg)是如針對(duì)化合物36所描述的類(lèi)似地制備，起始于4-[ (3,4-二氟 苯基)氨甲?；鵠-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯（130mg，0.37mmol)代替4-[(3_氯-4,5-二氟-苯 基)氨甲酰基]-5-甲基噻吩-2-磺酰氯和(R)-l，1，1-三氟-2-丙胺（125mg，1. llmmol)。方法 B;Rt: 1 · 08min肩/z: 427(M-Η)-精確質(zhì)量：428 · 0。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δρρπι 1 · 09(d，J = 6·8Ηζ，3Η)，2.72(s，3H)，4.02-4.13(m，lH)，7.38-7.51(m，2H)，7.88(ddd，J=13.3,7.5， 2·3Hz，1H)，8·06(s，1H)，8·83(br·s·，1H)，10·34(s，1H)。
[0336] 生物學(xué)實(shí)例-具有化學(xué)式（I)的化合物的抗HBV活性
[0337] 使用穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染細(xì)胞系HepG2.2.15來(lái)測(cè)量抗HBV活性。該細(xì)胞系被描述為分泌相 對(duì)一致高水平的HBV病毒體顆粒，其在黑猩猩中已經(jīng)顯示引起急性和慢性感染和疾病。
[0338] 對(duì)于抗病毒，用一系列稀釋的化合物重復(fù)兩次在96孔板中處理測(cè)定細(xì)胞兩次并持 續(xù)三天。處理6天之后，通過(guò)使用實(shí)時(shí)PCR以及HBV特異性引物集和探針對(duì)來(lái)自分泌的病毒體 的純化的HBV DNA進(jìn)行定量，以測(cè)定抗病毒活性。
[0339] 還使用HepG2.117細(xì)胞系來(lái)測(cè)定抗HBV活性，該細(xì)胞系是一種穩(wěn)定的、誘導(dǎo)HBV產(chǎn)生 的細(xì)胞系，其在強(qiáng)力霉素缺乏（四環(huán)素關(guān)閉（Tet-off)下系統(tǒng)）復(fù)制HBV。對(duì)于抗病毒測(cè)定， HBV復(fù)制被誘導(dǎo)，隨后用一系列稀釋的化合物重復(fù)兩次在96孔板中進(jìn)行處理。處理3天之后， 通過(guò)使用實(shí)時(shí)PCR以及HBV特異性引物集和探針對(duì)胞內(nèi)HBV DNA進(jìn)行定量，以測(cè)定抗病毒活 性。
[0340]這些化合物的細(xì)胞毒性是使用HepG2細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試的，將這些細(xì)胞在化合物存在 下孵育4天。使用刃天青測(cè)定來(lái)評(píng)估細(xì)胞活力。結(jié)果在表1中展示。
[0341]表1
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有化學(xué)式(I)的化合物或其一種立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，其中： 一個(gè)X是S并且其他兩個(gè)X代表CR4; R2是氟或氫； R1和R3獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、氟、氯、溴、CHF2、CH 2F、CF3、CN和甲基， 其中R1和R3中的至少一個(gè)不是氫并且R1和R3不是鄰甲基或鄰氯； 一個(gè)R4是氫，并且另一個(gè)R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、Q-C3烷基、環(huán)丙 基、CHF2、CH2F 和 CF3; R5是氫； R6選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：&-C6烷基、Q-C3烷基-R7以及任選地包含一個(gè)或多 個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成:0、S和N，此種 3-7元飽和環(huán)或Q-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由 以下各項(xiàng)組成:氫、氟、〇H、CF^PCi-Ca烷基； R7是任選地包含一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的雜原子的一個(gè)3-7元飽和環(huán)，該組由 以下各項(xiàng)組成:〇、S和N，或C(=0)-R8; R8選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:&-C3烷氧基和-NH2; 其中如果R1是甲基，R2是氟，并且R3是氫，R6不是甲基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自氟抑或甲基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的根據(jù)化學(xué)式(II)的化合物其中R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:氫、鹵素、&-C3烷基、環(huán)丙基、CHF2、CH：^PCF 3。4. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2和R3中至少兩個(gè)是鹵素。5. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基并且R2是氟。6. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6包含一個(gè)任選地包含一個(gè)氧的3-7 元飽和環(huán)。7. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是一個(gè)包含一個(gè)氧的4或5元飽和 環(huán)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取 代的支鏈&_〇5烷基。9. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，用于在預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)的一種 HBV感染中使用。10. -種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物、以及一種藥學(xué)上 可接受的載體。11. 一種產(chǎn)品，包含(a)如在權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所定義的具有化學(xué)式（I)的化合物， 和(b)另一種HBV抑制劑，作為用于同時(shí)、分開(kāi)或順序地用于HBV感染治療的組合制劑。
【文檔編號(hào)】C07D409/12GK105960400SQ201480028318
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2014年5月16日
【發(fā)明人】K.范德克, G.Y.P.哈徹, S.J.拉斯特, W.G.維斯舒爾倫, P.J-M.B.拉博伊斯森
【申請(qǐng)人】愛(ài)爾蘭詹森科學(xué)公司