手性犬尿氨酸化合物和中間體的合成的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求于2013年3月14日提交的美國臨時專利申請第61/785, 815的優(yōu)先 權(quán)，其公開通過全部引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及用于合成化合物的方法，其中，化合物包括手性犬尿氨酸化合物其合 成的中間體和相關(guān)化合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 犬尿酸是一種與抗驚厥和神經(jīng)保護性能代謝相關(guān)的腦成分（stone,T.W.; 化armacol.Rev. 1993, 45, 309-379)。已經(jīng)對犬尿酸和其犬尿氨酸前體的各種衍生物的生物 活性進行了研究（Camacho,E.etal.J.Med.Qiem. 2002, 45, 263-274 ;Varasi,M.etal.Elur. J.Med.Qiem. 1996, 31, 11-21 !Salituro,F.G.etal.J.Med.Qiem. 1994, 37, 3:34-336)。犬尿 氨酸化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為犬尿酸。Merrell制藥公司的美國專利第5, 547, 991號描述了制 備4, 6-二取代的色氨酸衍生物的方法W及它們作為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)括抗劑 的用途。 陽0化]對于g數(shù)量的k4-氯代犬尿氨酸，使用Sal!Uuro等人所描述的k4-氯代犬尿氨 酸的對映選擇性合成（Salituro,F.G.etal.J.Med.Chem. 1994, 37, 334-336)。運種合成由 于諸如=甲基氯化錫、氨化鋼和叔下基裡的試劑的使用和某些構(gòu)造塊的可得性差導(dǎo)致商業(yè) 制造規(guī)模上的按比例擴大是不切實際的。
[0006] 4-氯代犬尿氨酸的消旋合成報道于Varasi,etal.Eur.J.Med. 化em. 1996, 31，11-21。然而，通過非對映體鹽的結(jié)晶的用于分離對映體的實驗均未成功，由 于低溶解度，通過制備高效液相層析（HPLC)的分離也基本上沒有成功。
[0007] 需要使用市售試劑合成包括手性犬尿氨酸、其合成中的中間體和相關(guān)化合物的化 合物的方便合成，它不需要使用有毒的或高反應(yīng)性的試劑或昂貴的純化技術(shù)。需要適于大 規(guī)模制備并且能夠W高化學(xué)純度和高手性純度生產(chǎn)化合物的合成方法，化合物包括手性犬 尿氨酸、其合成中的中間體和相關(guān)化合物。
[0008] 本文引用的所有的出版物、專利和專利申請在此通過全部引用并入本文用于所有 目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 提供了用于合成化合物的方法，化合物包括手性犬尿氨酸化合物、其合成中的中 間體和相關(guān)化合物。在一個具體實施例中，提供了用于合成k4-氯代犬尿氨酸的方法。在 某些實施例中，該合成有利地使用了市售試劑并避免了使用有毒的或高反應(yīng)性的試劑或昂 貴的純化技術(shù)。在某些實施例中，提供了適用于大規(guī)模制備并且適用于W高化學(xué)純度和高 手性純度生產(chǎn)手性犬尿氨酸的合成方法。
[0010] 在一個實施例中，本公開提供了制備式IVb的手性色氨酸化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的方法：
[0011]
陽〇1引其中R是面素；和
[0013] 其中R'選自烷基和取代的烷基組成的組；
[0014] 該方法包括：
[0015] a)用手性催化劑對映選擇性氨化式IIIb的不飽和色氨酸化合物，W得到式IVb的 手性色氨酸化合物：
[0016]
[0017] 在一些實施例中，R'是選自下組的烷基：甲基，乙基，正丙基，異丙基，下基，正下 基，異下基，仲下基，叔下基，戊基，正戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二燒 基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)下基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。在其他實施例中，R是選自下組的 面素：氣，氯，漠和艦。在其他實施例中，手性催化劑包括手性錠催化劑。在其他實施例中， 手性錠催化劑包含手性麟配體和錠。在其他實施例中，手性麟配體是Duan化OS的對映體或 D證hos的對映體。在其他實施例中，手性麟配體是Duan化OS的對映體。在其他實施例中， 式IVb的手性色氨酸化合物為（S)-乙基2-乙酷胺基-3-(6-氯-IH-嗎I噪-3-基）丙酸醋。
[0018] 在另一個實施例中，本公開提供了制備式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多 晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的方法：
[0019]
[0020] 其中每個R獨立地選自由氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組；且
[0021] 其中n= 0-4;
[0022] 該方法包括：
[0023] a)在合適的溶劑中的合適的酸酢化合物的存在下，將式II的嗎I噪醒化合物與式 IIa的乙酷胺基丙二酸醋偶聯(lián)，W得到式IIIa的不飽和色氨酸化合物：
[0024]
[00巧]其中R'選自烷基和取代的烷基組成的組；
[0026] b)用手性催化劑對映選擇性氨化式IIIa的不飽和色氨酸化合物，W得到式IVa的 手性色氨酸化合物：
[0027]
9
[0028] C)用氧化劑氧化式IVa的手性色氨酸化合物，W得到式V的化合物：
[0029]
[0030] 其中R"選自甲酯基和氨組成的組；W及
[0031]d)對式V的化合物脫保護，W得到式I的化合物：
[0032]
O
[0033] 在一些實施例中，R'是選自下組的烷基：甲基，乙基，正丙基，異丙基，下基，正下 基，異下基，仲下基，叔下基，戊基，正戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二燒 基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)下基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基。在其他實施例中，n= 1且R是選 自氣、氯、漠和艦組成的組的面素。在其他實施例中，步驟a)中合適的酸酢化合物是乙酸酢 且合適的溶劑是化晚。在其他實施例中，手性催化劑包括手性錠催化劑。在其他實施例中， 手性錠催化劑包含手性麟配體和錠。在其他實施例中，手性麟配體是D證hos或Duan化OS 的對映體。在其他實施例中，手性麟配體是Duan化OS的對映體。在其他實施例中，氧化劑 選自下組：間氯過氧苯甲酸，過氧硫酸鐘，高艦酸鋼，臭氧，超氧化物，過乙酸，和RuCls/高艦 酸鋼。在其他實施例中，氧化劑是間氯過氧苯甲酸。在其他實施例中，脫保護包括在HCl的 存在下加熱式V化合物。在其他實施例中，脫保護包括在HCl的存在下加熱式V的化合物， 隨后加入硫酸并將式I的化合物作為硫酸一水合物鹽分離。在其他實施例中，硫酸一水合 物鹽與氨氧化鋼反應(yīng)，得到為游離堿的式I的化合物。在其他實施例中，硫酸一水合物鹽 與Amberlite樹脂反應(yīng)，得到為游離堿的式I的化合物。在其他實施例中，式I的化合物是 k4-氯代犬尿氨酸。
[0034] 在另一個實施例中，本公開提供了制備化合物的方法：
[0035]
[0036] 該方法包括：
[0037]a)在化晚溶劑中乙酸酢的存在下將6-氯嗎I噪-3-甲醒與乙酷胺基丙二酸乙醋偶 聯(lián)，W得到Z-a-乙酷胺基-6-氯嗎I噪-3-丙締酸乙醋：
[0038]
W39] b)用[(S，S'，R，R' -Duarfhos)化(COD)]怔FJ對映選擇性氨化Z- a-乙酷胺 基-6-氯嗎I噪-3-丙締酸乙醋，W得到（S)-乙基-2-乙酷胺基-3- (6-氯-IH-日引噪-3-基） 丙酸醋：
[0040]
[00川C)用間-氯過氧苯甲酸（MCPBA)氧化（S)-乙基-2-乙酷胺基-3-(6-氯-IH-嗎I 噪-3-基）丙酸醋，W得到（2巧-2-(乙酷胺基）-4-(2-幾基氨基-4-氯苯基）-4-氧代下 酸乙醋：
[0042]
從疋
[0043] d)對（2巧-2-(乙酷胺基）-4-(2-幾基氨基-4-氯苯基）-4-氧代下酸乙醋脫保 護，W得到k4-氯代犬尿氨酸：
[0044]
[0045] 在一些實施例中，脫保護步驟包括生成k4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物。在其他 實施例中，除去k4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物的硫酸鹽，W得到k4-氯代犬尿氨酸。
[0046] 本發(fā)明還提供了具有下式結(jié)構(gòu)的化合物：
[0047]
[0048] 本發(fā)明還提供了具有下式結(jié)構(gòu)的化合物：
[0049]
[0050] 在一些實施例中，本公開還提供了藥物組合物，其包含式I的化合物、L-4-氯代犬 尿氨酸硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、 溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。在一些實施例中，式I的化合物、L-4-氯代犬尿氨酸 硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化 物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體具有至少約95%的化學(xué)純度和至少約95 %的ee。在一些實施 例中，通過本文公開的方法制備式I的化合物、L-4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物、L-4-氯代 犬尿氨酸或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0051]
[0052] 本發(fā)明提供了制備化合物的方法，化合物包括手性犬尿氨酸化合物W及用于該化 合物的合成的中間體。
[0053] 定女
[0054] 術(shù)語"烷基"包括飽和脂肪族基團，包括直鏈、支鏈、環(huán)狀基團及其組合。烷基基團 的實例包括但不限于基團諸如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、下基、正下基、異下基、仲下基、 叔下基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、^--烷基、十二烷基、新戊基、環(huán)丙基、 環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。環(huán)烷基基團可W由一個環(huán)或由多個稠合環(huán)組成，一個 環(huán)包括但不限于諸如環(huán)庚基的基團，多個稠合環(huán)包括但不限于諸如金剛烷基或降冰片基的 基團。 陽化5]"取代的烷基"包括被一個或多個取代基取代的烷基，取代基包括但不限于基團， 諸如面素（氣、氯、漠和