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      一種利用微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法

      文檔序號(hào):4976373閱讀:350來源:國知局

      專利名稱::一種利用微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法一種利用微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明屬于化學(xué)工程
      技術(shù)領(lǐng)域
      ,涉及利用微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法。
      背景技術(shù)
      :分子印跡技術(shù)是一種新興的、高效的分離分析技術(shù),其能夠制備對(duì)目標(biāo)分子具有預(yù)定選擇性的聚合物,所制得的聚合物被稱為分子印跡聚合物(MolecularlyImprintedPolymers,通常簡寫為MIPs)。由于MIPs與目標(biāo)分子具有"鎖-鑰"關(guān)系,具有高選擇性和高強(qiáng)度(即耐熱、耐有機(jī)溶劑、耐酸堿)的優(yōu)點(diǎn),近年來得到快速發(fā)展。分子印跡聚合物已廣泛應(yīng)用于藥物分析、獸藥殘留檢測、農(nóng)藥殘留檢測、抗體或受體模擬、傳感器等諸多領(lǐng)域,已顯示出良好的應(yīng)用前景。早期報(bào)道的分子印跡聚合物通常為塊狀,分辨率低,并且容易引起色譜峰展寬、拖尾嚴(yán)重。近年來,分子印跡聚合物微球的制備技術(shù)已成為本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。分子印跡聚合物微球的制備方法主要有分散聚合、沉淀聚合、種子溶脹懸浮和多步溶脹懸浮聚合、表面模板聚合、表面印跡等,上述方法多數(shù)很難制備單分散性好的分子印跡微球。采用微流控裝置(MicrofluidicDevice,也可稱作微流控芯片)或微流控反應(yīng)器(MicrofluidicReactor)制備微球是最近幾年才出現(xiàn)的一種制備尺寸均一、可控微球的有效方法。目前已有將該技術(shù)用于制備分子印跡微球的的報(bào)道,其設(shè)計(jì)了一個(gè)螺旋形的微流控通道裝置,與大多數(shù)制備其它微球的微流控裝置一樣,只有一個(gè)油相/水相交叉口,即只有一個(gè)形成乳滴(液滴)交叉口,這種"單交叉口(或叫單通道)"的微流控裝置制備微球速度慢、量少、費(fèi)時(shí)。此外,分子印跡聚合物微球的合成中,影響分子印跡效果的因素有很多,包括功能單體、交聯(lián)劑種類的選擇,模板分子與功能單體和交聯(lián)劑比例的選擇,聚合反應(yīng)時(shí)間,致孔劑種類以及用量等,并且當(dāng)利用懸浮聚合或反相懸浮聚合時(shí),還需要考慮分散劑種類和用量的選擇。因此,為了獲得一種最佳效果的分子印跡微球,往往需要經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn),篩選各種條件。并且一些檢測中,往往有很多種物質(zhì)需要檢測,需要建立分子印跡庫,如獸藥殘留檢測的分子印跡庫,在制備這些分子印跡聚合物時(shí),需要花費(fèi)大量時(shí)間。
      發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是利用微流控反應(yīng)器,采用組合合成方法,實(shí)現(xiàn)分子印跡微球的組合合成與篩選,能夠用于分子印跡合物微球合成條件的篩選,也能用于分子印跡微球庫的建立,而且當(dāng)n組"P"型微通道同時(shí)用于一種分子印跡微球制備時(shí),其制備速度"單交叉口"微流控裝置快。本發(fā)明的利用微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法,其特征在于,微流控反應(yīng)器系統(tǒng)包括流體驅(qū)動(dòng)單元(注射泵組或平流泵組)、液滴或乳滴形成單元、紫外光照聚合單元。3上述微流控反應(yīng)器包括n組相同結(jié)構(gòu)的型微通道,每組"P"型微通道包括2個(gè)微通道,一個(gè)微通道運(yùn)行連續(xù)相溶液,另一個(gè)微通道運(yùn)行分散相溶液;分散相和連續(xù)相分別在注射泵的驅(qū)動(dòng)下進(jìn)入各自的微通道,當(dāng)分散相在通道交叉口進(jìn)入連續(xù)相時(shí),形成乳滴或液滴,制得的液滴或乳滴到達(dá)紫外光照單元進(jìn)行聚合反應(yīng)。上述流體驅(qū)動(dòng)單元包括多個(gè)注射泵或平流泵,其中注射泵是單通道、雙通道、六個(gè)通道或10個(gè)通道的注射泵,這里的單通道、雙通道、六個(gè)通道或10個(gè)通道的注射泵分別指能夠同時(shí)驅(qū)動(dòng)l、2、6或IO個(gè)注射器的注射泵。利用微流控反應(yīng)器的每組"卩"型微通道,制備分子印跡微球的方法,包括以下步驟-①配制分散相溶液,由功能單體、模板分子、致孔劑、交聯(lián)劑、引發(fā)劑組成的混合溶液,超聲脫氣312min,通入氮?dú)?060min,然后將該溶液轉(zhuǎn)入注射泵的注射器中,并與微流控反應(yīng)器中的分散相入口連接;②配制連續(xù)相溶液,將分散劑加入分散介質(zhì)即連續(xù)相中,超聲脫氣312min,通入氮?dú)?560min,然后將該溶液轉(zhuǎn)入注射泵的注射器中,并與微流控反應(yīng)器中的連續(xù)相入口連接;③在注射泵的驅(qū)動(dòng)下,當(dāng)分散相溶液與連續(xù)相溶液在型微通道的交叉口相遇時(shí),形成液滴或乳滴;當(dāng)(D中生成的液滴或乳滴流動(dòng)到微流控反應(yīng)器的紫外光照單元時(shí),在365nm左右的紫外光照下進(jìn)行聚合反應(yīng)得到微球,這里的紫外光源是紫外燈管(其發(fā)光波長的中心波長為365nm土10nm)或汞燈,優(yōu)選紫外燈管;⑤將④得到的微球進(jìn)行洗滌、沖洗,以除掉微球中的模板分子和未反應(yīng)的功能單體,便得到具有與模板分子在立體空間或官能團(tuán)上互補(bǔ)的空穴的分子印跡微球。當(dāng)n組"P"型微通道同時(shí)(或平行)運(yùn)行時(shí),便可以同時(shí)(或平行)制備n種模板分子的分子印跡微球,或者可以在n種條件下進(jìn)行同一種模板分子的分子印跡微球制備,或者在某一優(yōu)化條件下進(jìn)行某一種模板分子的分子印跡微球,可以增大產(chǎn)量。上述方法,利用微流控反應(yīng)器并結(jié)合組合化學(xué)的方法來進(jìn)行分子印跡微球的合成條件篩選與優(yōu)化,并且可在各自的優(yōu)化條件下,進(jìn)行不同模板分子的分子印跡微球制備,為建立分子印跡庫提供了快速、高通量的合成方法;并且與傳統(tǒng)的攪拌懸浮聚合法相比,該法制備的分子印跡微球粒徑分布窄,變異系數(shù)CV值小。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法能夠用于多類分子印跡微球的組合合成,如以獸藥為模板分子的分子印跡微球、以農(nóng)藥為模板分子的分子印跡微球、以天然活性分子為模板的分子印跡微球的制備。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法,所述模板分子、功能單體、交聯(lián)劑的摩爾比為1:48:1540,致孔劑用量為交聯(lián)劑質(zhì)量的0.53倍,引發(fā)劑為交聯(lián)劑和致孔劑質(zhì)量總和的0.1%20%。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,模板分子是藥物分子氯霉素、紅霉素、利福平、強(qiáng)力霉素、土霉素、西咪替丁、環(huán)丙沙星或四環(huán)素;4上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,模板分子是農(nóng)藥精喹禾靈、三唑酮、敵百蟲、對(duì)硫磷、久效磷、馬來酰肼、丁酰胼或孔雀石綠。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,模板分子是槲皮素、葛根異黃酮、(3-胡蘿卜素、銀杏黃酮或大豆異黃酮。上述的微流控反應(yīng)器包括n組型微通道,其中2^nS0,且為整數(shù)。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,功能單體是甲基丙烯酸、丙烯酰胺、4-乙烯基吡啶、2-乙烯基吡啶、苯乙烯、環(huán)糊精或甲基丙烯酸甲酯中的1種或2種。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,交聯(lián)劑是乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)、二乙烯基苯、甲苯-2,4-二異氰酸酯或2,2-羥甲基丁醇三甲基丙烯酯。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,致孔劑是氯仿、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、乙睛、甲醇、乙酸乙酯、環(huán)己醇或十二醇中的l種、2種或3種。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,所述的分散介質(zhì)(即連續(xù)相)是硅油、液體石蠟或水。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,當(dāng)分散相含有非極性較強(qiáng)的致孔劑(如氯仿、環(huán)己烷)時(shí),其連續(xù)相為水,并在水中添加一定量合適的分散劑,如聚乙烯醇PVA,?¥八的量為水質(zhì)量的0.2%8%;當(dāng)分散相含有極性致孔劑如乙睛時(shí),其連續(xù)相為硅油或液體石蠟,并在硅油或液體石蠟中添加表面活性劑,如吐溫20、吐溫40、吐溫80,表面活性劑的量為連續(xù)相的0.5%8%。上述的微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法中,分散相與連續(xù)相的體積流速比為200:11:500。圖i為具有6組"P"型微通道的微流控反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖,其中流體驅(qū)動(dòng)單元是2臺(tái)6通道注射泵,1、2、3、4、5、6為6個(gè)"P"型微通道,a、b、c、d、e和f是紫外光照單元。當(dāng)在注射泵驅(qū)動(dòng)下,分散相在微通道交叉口進(jìn)入連續(xù)相時(shí),形成液滴或乳滴,液滴繼續(xù)向前流動(dòng)到達(dá)紫外光照單元,在365nm紫外光照下發(fā)生聚合反應(yīng),最后進(jìn)入收集瓶。具體實(shí)施方式實(shí)施例1.氯霉素分子印跡微球合成條件的篩選。在一個(gè)含有4組"P"型微通道的微流控反應(yīng)器中,每組型微通道可以分別在不同條件下合成微球,可以同時(shí)得到4種不同條件下的分子印跡微球。首先配制分散相溶液,將模板分子氯霉素超聲溶解在致孔劑或溶劑氯仿中,加入功能單體甲基丙烯酸或4-乙烯基吡啶,交聯(lián)劑EDMA60mmo1、引發(fā)劑偶氮二異丁腈AIBN0.24g,溶液經(jīng)過超聲脫氣5min,通氮?dú)獬?5min,然后將此溶液移入注射泵的注射器中(盡量避免空氣進(jìn)入注射器);配制連續(xù)相溶液,將分散劑PVA加入水中,攪拌溶解,超聲脫氣5min,5通入氮?dú)獬?0min。氯霉素分子印跡微球制備的4種條件見表1。表1.氯霉素分子印跡微球制備的4種條件<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>將上述4種條件下制得的微球用先用氯仿沖洗,然后用乙酸乙酯沖洗,再用甲醇-乙酸(9:l,v/v)溶液沖洗,最后用甲醇沖洗,得到4種分子印跡微球,分別將4種分子印跡微球振蕩吸附法分析,即將100mg分子印跡微球置入5ml的離心管中,再加入3ml、0.06mmol/L的氯霉素甲醇-水(5:5,v/v)溶液,振蕩吸附2小時(shí)后,離心,測定上清液的氯霉素濃度,便可計(jì)算出分子印跡微球的吸附率。結(jié)果表明No.2所得的分子印跡微球效果較好,對(duì)氯霉素的吸附率為92%。實(shí)施例2.三唑酮分子印跡微球合成條件的篩選。在一個(gè)含有6組"P"型微通道的微流控反應(yīng)器中,每組"^"型微通道可以分別在不同條件下合成微球,可以同時(shí)得到6種不同條件下的分子印跡微球。首先配制分散相溶液,將模板分子三唑酮超聲溶解在致孔劑或溶劑甲苯中,加入功能單體甲基丙烯酸或4-乙烯基吡啶,交聯(lián)劑EDMA60mmo1、引發(fā)劑偶氮二異丁腈AIBN0.20g,溶液經(jīng)過超聲脫氣6miri,通氮?dú)獬?0min,然后將此溶液移入注射泵的注射器中(盡量避免空氣進(jìn)入注射器);配制連續(xù)相溶液,將分散劑PVA加入水中,攪拌溶解,超聲脫氣5min,通入氮?dú)獬?5tnin。三唑酮分子印跡微球制備的6種條件見表2。表2.三唑酮分子印跡微球制備的6種條件<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>將上述6種條件下制得的微球真空千燥,用含有乙酸的水沖洗微球,再用乙睛沖洗,得到6種分子印跡微球,分別將6種分子印跡微球振蕩吸附法分析,即將120mg分子印跡微球置入5ml的離心管中,再加入3ml、0.08mmol/L的三唑酮的乙睛溶液,振蕩吸附2小時(shí)后,離心,測定上清液的三唑酮濃度,便可計(jì)算出分子印跡微球的吸附率。結(jié)果表明No.3所得的分子印跡微球效果較好,對(duì)三唑酮的吸附率為86%。實(shí)施例3.土霉素分子印跡微球合成條件的篩選。在一個(gè)含有8組"P"型微通道的微流控反應(yīng)器中,每組型微通道可以分別在不同條件下合成微球,可以同時(shí)得到8種不同條件下的分子印跡微球。首先配制分散相溶液,將模板分子土霉素超聲溶解在致孔劑或溶劑乙睛中,加入功能單體甲基丙烯酸或4-乙烯基吡啶,交聯(lián)劑EDMA60mmo1、引發(fā)劑偶氮二異丁腈AIBN0.20g,溶液經(jīng)過超聲脫氣6min,通氮?dú)獬?0min,然后將此溶液移入注射泵的注射器中(盡量避免空氣進(jìn)入注射器);配制連續(xù)相溶液,將表面活性劑吐溫80加入到液體石蠟中,攪拌溶解,超聲脫氣5min,通入氮?dú)獬?5min。土霉素分子印跡微球制備的8種條件見表3。表3.土霉素分子印跡微球制備的8種條件序號(hào)No.模板分子(mmol)功能單體(mmoi;iEDMA(mmol)AIBN(g)連續(xù)相中吐溫80濃度(%)甲基丙烯酸丙烯酰胺112600.203.0215600.203.03318600.203.04320600.203.0312600.203.0615600.203.07318600.203.08320600.203.0將上述8種條件下制得的微球懸浮液離心,用丙酮沖洗,再用含有乙酸的乙睛溶液沖洗,得到8種條件下的分子印跡微球,分別將8種分子印跡微球振蕩吸附法分析,即將100mg分子印跡微球置入5ml的離心管中,再加入3ml、0.08mmol/L的土霉素的乙睛溶液,振蕩吸附2小時(shí)后,離心,測定上清液的土霉素濃度,便可計(jì)算出分子印跡微球的吸附率。結(jié)果表明No.7所得的分子印跡微球效果較好,對(duì)土霉素的吸附率為87%。權(quán)利要求1、一種利用微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法,其特征在于,微流控反應(yīng)器包括n組微通道,n組微通道同時(shí)運(yùn)行,可同時(shí)制備n種模板分子的分子印跡微球,或者可以在n種條件下進(jìn)行同一種模板分子的分子印跡微球制備。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,在微流控反應(yīng)器中,利用微通道制備液滴,制得的液滴在隨后的微通道中通過紫外光照聚合反應(yīng);利用微流控反應(yīng)器的每組微通道制備分子印跡微球的方法,包括以下步驟①配制分散相溶液,由功能單體、一種模板分子、致孔劑、交聯(lián)劑、引發(fā)劑組成的混合溶液,超聲脫氣510min,通入氮?dú)?5min,然后將分散相溶液轉(zhuǎn)入注射泵的注射器中;②配制連續(xù)相溶液,將分散劑加入分散介質(zhì)即連續(xù)相中,超聲脫氣510min,通入氮?dú)?0min,然后將連續(xù)相溶液轉(zhuǎn)入注射泵的注射器中;③啟動(dòng)注射泵,當(dāng)①所述溶液與②所述溶液在型微通道的交叉口相遇時(shí),便形成液滴;當(dāng)(D形成的液滴流動(dòng)到微流控反應(yīng)器的紫外光照聚合部分時(shí),在紫外光照下進(jìn)行聚合反應(yīng)得到微球;⑤將④得到的微球進(jìn)行沖洗,以除掉微球中的模板分子和未反應(yīng)的功能單體,便得到分子印跡聚合物微球。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,微流控反應(yīng)器包括n組微通道,其中2^n230,n為整數(shù)。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的分子印跡微球的制備方法,其特征在于,所述模板分子、功能單體、交聯(lián)劑的摩爾比為1:48:1540。5、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法,其特征在于,模板分子是藥物分子氯霉素、紅霉素、利福平、強(qiáng)力霉素、土霉素、西咪替丁、環(huán)丙沙星或四環(huán)素。6、根據(jù)權(quán)利要求l和2所述的方法,其特征在于,模板分子是農(nóng)藥精喹禾靈、三唑酮、敵百蟲、對(duì)硫磷、久效磷、馬來酰肼、丁酰肼或孔雀石綠。7、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法,其特征在于,模板分子是槲皮素、葛根異黃酮或大豆異黃酮。8、根據(jù)權(quán)利要求l和2所述的方法,其特征在于,功能單體是甲基丙烯酸、丙烯酰胺、4-乙烯基吡啶、2-乙烯基吡啶、苯乙烯、環(huán)糊精或甲基丙烯酸甲酯。9、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法,其特征在于,交聯(lián)劑'是乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、甲苯-2,4-二異氰酸酯或2,2-羥甲基丁醇三甲基丙烯酯。10、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法,其特征在于,致孔劑是氯仿、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、乙睛、甲醇、乙酸乙酯或環(huán)己醇。11、根據(jù)權(quán)利要求l和2所述的方法,其特征在于,分散介質(zhì)是硅油、液體石蠟或水。全文摘要本發(fā)明涉及利用微流控反應(yīng)器組合合成分子印跡微球的方法,其特征在于,微流控反應(yīng)器系統(tǒng)包括流體驅(qū)動(dòng)單元(注射泵組)、液滴或乳滴形成單元、紫外光照聚合單元。該微流控反應(yīng)器包括n組結(jié)構(gòu)相同的“”型微通道,可以同時(shí)進(jìn)行n個(gè)條件下的分子印跡微球制備或n種模板分子的分子印跡微球制備。分散相和連續(xù)相分別在注射泵的驅(qū)動(dòng)下進(jìn)入各自的微通道,當(dāng)在微通道交叉口相遇時(shí),形成乳滴,制得的乳滴到達(dá)紫外光照單元進(jìn)行聚合反應(yīng)。文檔編號(hào)B01J13/02GK101507909SQ200910078319公開日2009年8月19日申請(qǐng)日期2009年2月25日優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日發(fā)明者蘇志國,雷建都,馬光輝申請(qǐng)人:中國科學(xué)院過程工程研究所
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