專利名稱：：用于治療高膽固醇血癥的方法專利說明用于治療高膽固醇血癥的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了用于降低LDL-C水平升高的個體中的LDL-C水平的方法。此類方法可進一步用于治療高膽固醇血癥，和降低冠心病風險。
背景技術(shù)：
：動脈粥樣硬化是一種復雜的、多基因的動脈變性疾病，其能導致冠心病(CHD)。在西方社會，由動脈粥樣硬化引起的并發(fā)癥是最常見的死因。已經(jīng)完善確立了CHD的幾項風險因子，包括低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)升高、低水平的高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、吸煙、高血壓、年齡、和早期(early)CHD家族史。鑒于豐富的臨床數(shù)據(jù)和流行病學研究指示降低LDL-C有益于不利冠狀動脈事件的預防，CHD治療和預防中的藥理學干預的主要目標(target)是降低LDL-C。在患有常染色體顯性高膽固醇血癥(ADH)的個體中，已經(jīng)將LDL-C水平升高與編碼LDL-受體(LDL-R)、載脂蛋白B(apoB)、或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9)的基因中的突變聯(lián)系起來(Abifadeletal.，Nat.Genet.，2003，34154-156)。PCSK9基因(也稱作FH3、NARCl、NARC-I、和HCHOLA3)定位于染色體1的Ip32.3位置。在發(fā)現(xiàn)PCSK9中的功能獲得突變與LDL-C水平升高有聯(lián)系后，PCSK9被鑒定為第三個與ADH有關(guān)的基因座。ApoB-100參與富含甘油三酸酯脂蛋白的胞內(nèi)裝配和分泌，而且是LDL-R的配體。有人提出PCSK9降低肝中的LDL-R表達水平。LDL-R表達降低導致肝對循環(huán)中含apoB-100的脂蛋白的攝取降低，繼而導致膽固醇升高。家族性高膽固醇血癥(FH)是由LDL-R中數(shù)以百計的不同突變引起的，而且表型特征在于血漿LDL-C水平升高和LDL-C在腱、皮膚和動脈中的沉積，導致早產(chǎn)兒心血管疾病(prematurecardiovasculardisease)。LDL-R中的純合和雜合突變與FH有關(guān)。類似的，PCSK9的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的雜合和純化突變與FH表型有關(guān)。已經(jīng)將此基因中的突變與第3型常染色體顯性FH聯(lián)系起來。在PCSK9遺傳缺陷小鼠中，觀察到顯著的LDL-R表達升高和血漿LDL清除速率升高。相反，野生型PCSK9或某些PCSK9突變體在小鼠中的過表達促進LDL-R表達降低和LDL-C水平升高。發(fā)明概述本文中提供了用于治療高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的方法，以及用于降低升高的LDL-C水平和CHD風險的方法。用于治療高膽固醇血癥的方法包括給個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物。在此類方法中，靶向PCSK9核酸的反義化合物可以靶向編號NM_174936.2、編號NT_032977.8的核苷酸25475000-25504000、或編號AK124635.1所示序列。用于治療和/或預防動脈粥樣硬化的方法包括給個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物。用于降低LDL-C水平的方法包括給個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物。用于降低CHD風險的方法包括給個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物。此類方法可包括治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用。提供了用于降低LDL-C水平升高的個體中的LDL-C水平的方法，包括給所述個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸，由此降低LDL-C水平。還提供了用于降低個體中的LDL-C水平的方法，包括選擇LDL-C水平升高的個體，并給所述個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物，并且還監(jiān)測LDL-膽固醇水平。進一步提供了用于治療個體中的動脈粥樣硬化的方法，包括選擇患有動脈粥樣硬化的個體，給所述個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物，并監(jiān)測動脈粥樣硬化。還提供了用于降低冠心病風險的方法，包括選擇具有升高的LDL-C水平及冠心病的一種或多種別的指標的個體，給所述個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物，并監(jiān)測LDL-C水平。還提供了用于治療高膽固醇血癥的方法，包括給診斷有高膽固醇血癥的個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸，由此降低膽固醇水平。在所提供的任何方法中，PCSK9核酸可以是SEQIDNO1所示序列。如此，所述反義化合物可以靶向SEQIDNO1所示PCSK9核酸。本文中所提供的任何方法可進一步包括監(jiān)測LDL-C水平。若個體展現(xiàn)出LDL-C水平高于100mg/dL、高于130mg/dL、高于160mg/dL、或高于190mg/dL，則可選擇該個體來施用靶向PCSK9核酸的反義化合物。靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用可導致LDL-C水平低于190mg/dL、低于160mg/dL、低于130mg/dL、低于100mg/dL、低于70mg/dL、或低于50mg/dL。在任何前述方法中，反義化合物的施用可包括胃腸外施用。胃腸外施用可進一步包括皮下或靜脈內(nèi)施用。在本文中所提供的任何方法中，反義化合物可以與SEQIDNO1具有至少80％、至少90％、或至少95％互補性?；蛘撸戳x化合物可以與SEQIDNO1具有100％互補性。本文中所提供的和任何所述方法中所采用的反義化合物可以長8-80個亞單位(subunit)、長12-50個亞單位、長12-30個亞單位、長15-30個亞單位、長18-24個亞單位、長19-22個亞單位、或長20個亞單位。進一步的，任何所述方法中所采用的反義化合物可以是長8-80個核苷酸、長12-50個核苷酸、長12-30個核苷酸、長15-30個核苷酸、長18-24個核苷酸、長19-22個核苷酸、或長20個核苷酸的反義寡核苷酸。在任何所提供的方法中，反義化合物可以是反義寡核苷酸。此外，反義寡核苷酸可以是缺口聚物(gapmer)反義寡核苷酸。缺口聚物反義寡核苷酸可包含位于含5個2′-MOE核苷酸的翼區(qū)段之間的含10個2-脫氧核苷酸的缺口區(qū)段。缺口聚物反義寡核苷酸可以是缺口拓寬的反義寡核苷酸，其包含位于含3個2′-MOE的翼區(qū)段之間的含14個2′-脫氧核苷酸的缺口區(qū)段。在任何所提供的方法中，反義化合物可具有至少一個經(jīng)修飾核苷間連接。另外，每個核苷間連接可以是硫代磷酸酯核苷間連接，每個胞嘧啶都可以是5-甲基胞嘧啶。本文中還提供了靶向PCSK9核酸的反義化合物。進一步提供了靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸。反義化合物(包括反義寡核苷酸)可以靶向PCSK9核酸，其包括編號NM_174936.2、編號NT_032977.8的核苷酸25475000-25504000、或編號AK124635.1所示序列。反義化合物(包括反義寡核苷酸)可以與PCSK9核酸具有至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％互補性。反義化合物(包括反義寡核苷酸)可以與PCSK9核酸具有99％互補性。反義化合物(包括反義寡核苷酸)可以與PCSK9核酸具有100％互補性。對于任何所提供的反義化合物(包括反義寡核苷酸)，PCSK9核酸可以是SEQIDNO1所述序列。靶向PCSK9核酸的反義化合物可以長8-80個亞單位、長12-50個亞單位、長12-30個亞單位、長15-30個亞單位、長18-24個亞單位、長19-22個亞單位、或長20個亞單位。靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸可以長8-80個亞單位、長12-50個亞單位、長12-30個亞單位、長15-30個亞單位、長18-24個亞單位、長19-22個亞單位、或長20個亞單位。此外，反義化合物可以是缺口聚物反義寡核苷酸。缺口聚物反義寡核苷酸可包含位于含5個2′-MOE核苷酸的翼區(qū)段之間的含10個2-脫氧核苷酸的缺口區(qū)段。缺口聚物反義寡核苷酸可以是缺口拓寬的反義寡核苷酸，其包含位于含3個2′-MOE的翼區(qū)段之間的含14個2′-脫氧核苷酸的缺口區(qū)段。靶向PCSK9核酸的反義化合物(包括反義寡核苷酸)可具有至少一個經(jīng)修飾核苷間連接。另外，每個核苷間連接可以是硫代磷酸酯核苷間連接。每個胞嘧啶都可以是5-甲基胞嘧啶。靶向PCSK9核酸的反義化合物(包括反義寡核苷酸)可具有至少一個經(jīng)修飾核苷。在某些實施方案中，經(jīng)修飾核苷是糖修飾的核苷酸(sugar-modifiednucleoside)。在某些這樣的實施方案中，糖修飾核苷可進一步包含天然的或修飾的雜環(huán)堿基模塊和/或天然的或修飾的核苷間連接，而且可包括獨立于糖修飾的進一步修飾。在某些實施方案中，糖修飾的核苷是2′-修飾的核苷，其中糖環(huán)在來自天然核糖或2′-脫氧-核糖的2′碳處修飾。在某些實施方案中，2′修飾的核苷具有2′-F、2′-OCH2(2′-OMe)或2-O(CH2)2-OCH3(2′-O-甲氧乙基或2′-MOE)取代基。在某些實施方案中，2′-修飾的核苷具有二環(huán)糖模塊。在某些這樣的實施方案中，二環(huán)糖模塊是α構(gòu)型的D糖。在某些這樣的實施方案中，二環(huán)糖模塊是β構(gòu)型的D糖。在某些實施方案中，二環(huán)糖模塊是α構(gòu)型的L糖。在某些這樣的實施方案中，二環(huán)糖模塊是β構(gòu)型的L糖。在某些實施方案中，二環(huán)糖模塊在2′和4′-碳原子之間包含橋基團。在某些這樣的實施方案中，橋基團包含1-8個相連接的二價基團(biradicalgroup)。在某些實施方案中，二環(huán)糖模塊包含1-4個相連接的二價基團。在某些實施方案中，二環(huán)糖模塊包含2或3個相連接的二價基團。在某些實施方案中，二環(huán)糖模塊包含2個相連接的二價基團。在某些實施方案中，相連接的二價基團選自-O-、-S-、-N(R1)-、-C(R1)(R2)-、-C(R1)＝C(R1)-、-C(R1)＝N-、-C(＝NR1)-、-Si(R1)(R2)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)-和-C(＝S)-；其中每個R1和R2獨立地為H、羥基、C1-C12鏈烴基/鏈烷基、取代的C1-C12鏈烴基/鏈烷基、C2-C12鏈烯基、取代的C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、取代的C2-C12鏈炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、C5-C7脂環(huán)基、取代的C5-C7脂環(huán)基、鹵素、取代的氧(-O-)、氨基、取代的氨基、疊氮基、羧基、取代的羧基、?；?、取代的?；?、CN、硫醇基、取代的硫醇基、磺?；?S(＝O)2-H)、取代的磺酰基、亞磺酰基(sulfoxyl)(S(＝O)-H)或取代的亞磺?；磺颐總€取代基獨立地為鹵素、C1-C12鏈烴基/鏈烷基、取代的C1-C12鏈烴基/鏈烷基、C2-C12鏈烯基、取代的C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、取代的C2-C12鏈炔基、氨基、取代的氨基、?；?、取代的酰基、C1-C12氨鏈烴基、C1-C12氨鏈烴氧基、取代的C1-C12氨鏈烴基、取代的C1-C12氨鏈烴氧基或保護基團。在有些實施方案中，二環(huán)糖模塊以選自下組的二價基團橋接在2′和4′碳原子之間-O-(CH2)p-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH(鏈烴基)-、-NH-(CH2)p-、-N(鏈烴基)-(CH2)p-、-O-CH(鏈烴基)-、-(CH(鏈烴基))-(CH2)p-、-NH-O-(CH2)p-、-N(鏈烴基)-O-(CH2)p-、或-O-N(鏈烴基)-(CH2)p-，其中p是1、2、3、4或5且每個鏈烴基可以是進一步取代的。在某些實施方案中，p是1、2或3。一方面，每個所述橋獨立地為-[C(R1)(R2)]n-、-[C(R1)(R2)]n-O-、-C(R1R2)-N(RI)-O-或-C(R1R2)-O-N(R1)-。另一方面，每個所述橋獨立地為4′-(CH2)3-2′、4′-(CH2)2-2′、4′-CH2-O-2′、4′-(CH2)2-O-2′、4′-CH2-O-N(R1)-2′和4′-CH2-N(R1)-O-2′-，其中每個R1獨立地為H、保護基團或C1-C12鏈烴基。定義除非另有定義，本文中所使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語的意思與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同。除非提供特定的定義，所使用的關(guān)于本文中所描述的分析化學、合成有機化學、及醫(yī)學和藥物化學的術(shù)語以及規(guī)程和技術(shù)是本領(lǐng)域公知的和普遍使用的。標準技術(shù)可以用于化學合成、化學分析、藥物制備、配制和遞送、及對受試者的治療。某些此類的技術(shù)和規(guī)程可以在下列文獻中找到，例如“AntisenseDrugTechnologyPrinciples，Strategies，andApplications”，StanleyCrooke，BocaRatonTaylor&FrancisGroup，2008；“CarbohydrateModificationsinAntisenseResearch”，Sangvi和Cook編，AmericanChemicalSociety，WashingtonD.C.，1994；和“Remington′sPharmaceuticalSciences”，MackPublishingCo.，Easton，Pa.，第18版，1990；及為任何目的通過提述并入本文的文獻。在允許的情況中，除非另有說明，遍及本文中整個公開內(nèi)容中提到的所有專利、專利申請、已公布的申請和公開文本、GENBANK序列、網(wǎng)站和其它已公布的材料均通過提述整體并入本文。全部登錄號以及它們的相關(guān)序列和屬于這些序列的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)(包括基因組織和結(jié)構(gòu)元件和SNP信息)可以在諸如(美國)國家生物技術(shù)信息中心(NationalCenterforBiotechnologyInformation，NCBI)的序列數(shù)據(jù)庫中找到，將它們?nèi)客ㄟ^提述整體并入本文。在本文中的術(shù)語存在多種定義的情況中，以此節(jié)中的為準。當提到URL或其它這類標識符或地址時，應(yīng)認識到這類標識符能變化，并且因特網(wǎng)上的特定信息能存在或消失，但是通過搜索因特網(wǎng)能找到等同的信息。提到它們證明這樣的信息的可得性和公開傳播。“藥物組合物”是指適合對個體施用的物質(zhì)的混合物。例如，藥物組合物可以包含反義寡核苷酸和無菌水溶液?！笆┯谩笔侵赶騻€體提供藥劑，包括但不限于由醫(yī)務(wù)專業(yè)人員施用和自行施用。“個體”是指所選擇的接受治療或療法的人或非人的動物。“持續(xù)期”是指活性或事件持續(xù)的時間段。在某些實施方案中，治療的持續(xù)期是在其間施用藥劑劑量的時間段?！拔改c外施用”是指通過注射或灌注施用。胃腸外施用包括但不限于皮下施用、靜脈內(nèi)施用或肌肉內(nèi)施用。“皮下施用”是指在皮膚以下的施用。“靜脈內(nèi)施用”是指進入靜脈的施用?！皠?量)”(dose)是指單次施用提供的藥劑的規(guī)定量。在某些實施方案中，一劑可以通過兩個或更多個推注劑(boluses)、片劑或注射劑施用。例如，在某些實施方案中，當需要皮下施用時，需要的劑量要求單次注射不容易實現(xiàn)的體積。在這樣的實施方案中，兩次或更多次注射可以用來獲得需要的劑量。在某些實施方案中，一劑可以通過兩次或更多次注射施用以使個體的注射部位反應(yīng)最小化?！皠┝繂卧?dosageunit)是指提供藥劑的形式。在某些實施方案中，劑量單元是裝有凍干的反義寡核苷酸的管形瓶。在某些實施方案中，劑量單元是裝有重建的反義寡核苷酸的管形瓶。“藥劑”是指對個體施用時提供治療益處的物質(zhì)。例如，在某些實施方案中，靶向PCSK9的反義寡核苷酸是藥劑?！跋♂寗笔侵附M合物中沒有藥物活性的成分，但是在制藥上是必需的或期望的。例如，在注射用藥物中，稀釋劑可以是液體，例如鹽水溶液?！盎钚运幬锍煞帧笔侵杆幬锝M合物中提供期望效果的物質(zhì)?！八帉W可接受載體”是指不干擾寡核苷酸結(jié)構(gòu)的介質(zhì)或稀釋劑。某些這類載體使藥物組合物能夠配制成例如由受試者口服攝取的片劑、丸劑、糖錠劑(dragee)、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿、懸液和錠劑(lozenge)。“治療有效量”是指對個體提供治療益處的藥劑量。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的治療有效量是降低個體中LDL-C的量?！案吣懝檀佳Y”是指以升高的血清膽固醇為特征的狀況。“高脂血癥”是指以升高的血清脂質(zhì)為特征的狀況?！案吒视腿狨パY”是指以升高的甘油三酸酯水平為特征的狀況?！胺羌易逍愿吣懝檀佳Y”是指不是由單一基因突變導致的、以升高的膽固醇為特征的狀況?！岸嗷蛐愿吣懝檀佳Y”是指由多種遺傳因子的影響導致的、以升高的膽固醇為特征的狀況。在某些實施方案中，多基因性高膽固醇血癥可能因飲食攝入脂質(zhì)而惡化?！凹易逍愿吣懝檀佳Y(FH)”是指以LDL受體(LDL-R)基因中的突變、顯著升高的LDL-C和動脈粥樣硬化的過早發(fā)作為特征的常染色體顯性代謝病癥。當個體符合下列標準的一項或多項時可將其診斷為家族性高膽固醇血癥遺傳測驗確認2個突變的LDL受體基因；遺傳測驗確認一個突變的LDL受體基因；未治療的血清LDL-膽固醇高于500mg/dL的病史；10歲前的腱和/或皮膚的黃色瘤；或雙親在降脂療法之前均有記錄的與雜合性家族性高膽固醇血癥吻合的升高的血清LDL-膽固醇?！凹兒闲约易逍愿吣懝檀佳Y”或“HoFH”是指以母體和父體LDL-R基因二者均有突變?yōu)樘卣鞯臓顩r?！半s合性家族性高膽固醇血癥”或“HoFH”是指以母體或父體LDL-R基因二者任一有突變?yōu)樘卣鞯臓顩r?！盎旌闲脱系K”是指以升高的血清膽固醇和升高的血清甘油三酸酯為特征的狀況?！疤悄虿⊙系K(diabeticdyslipidemia)”或“伴有血脂障礙的II型糖尿病(TypeIIdiabeteswithdyslipidemia)”是指以II型糖尿病、降低的HDL-C、升高的血清甘油三酸酯和升高的小致密LDL顆粒為特征的狀況。“冠心病等危癥(CHDriskequivalents)”是指表示存在高冠心病風險的臨床動脈硬化疾病的指征，并且包括臨床冠心病、癥狀性頸動脈疾病、外周動脈疾病和/或腹主動脈瘤?！按x綜合癥(metabolicsyndrome)”是指以源自代謝的脂質(zhì)和非脂質(zhì)心血管風險因子的簇集(clustering)為特征的狀況。在某些實施方案中，通過以下因素中任意3項的出現(xiàn)來鑒定代謝綜合征男性大于102cm和女性大于88cm的腰圍；至少150mg/dL的血清甘油三酸酯；男性小于40mg/dL和女性小于50mg/dL的HDL-C；至少130/85mmHg的血壓；和至少110mg/dL的禁食葡萄糖?！胺蔷凭灾靖尾?non-alcoholicfattyliverdisease)(NAFLD)”是指以不因過量酒精使用(例如酒精消費量超過20g/天)導致的肝臟脂肪炎癥為特征的狀況。在某些實施方案中，NAFLD與胰島素耐受和代謝綜合癥有關(guān)?！胺蔷凭灾拘愿窝?non-alcoholicsteatohepatitis)(NASH)”是指以肝臟中的炎癥和脂肪與纖維組織的積累為特征，而非由于過量酒精使用引起的狀況。NASH是NAFLD的極端形式?！爸饕L險因子(majorriskfactors)”是指對冠心病的高風險有貢獻的因子，包括但不限于吸煙、高血壓、低HDL-C、冠心病家族史和年齡。“冠心病風險因子”是指冠心病等危癥和主要風險因子。“冠心病(CHD)”是指為心臟供應(yīng)血和氧氣的小血管變窄，其常常是動脈粥樣硬化的結(jié)果?！敖档偷墓谛牟★L險”是指個體會發(fā)生冠心病的可能性降低。在某些實施方案中，冠心病風險的降低是通過一項或多項冠心病風險因子的改善來測量的，例如LDL-C水平的降低。“動脈粥樣硬化(atherosclerosis)”是指影響大型和中型動脈的動脈變硬并以脂肪沉積的出現(xiàn)為特征。所述脂肪沉積稱為“粥樣斑(atheroma)”或“斑塊(plaque)”，其主要由膽固醇與其它脂肪、鈣和疤痕組織組成并損害動脈的襯里(lining)?！肮谛牟∈?historyofcoronaryheartdisease)”是指在個體的或個體的家族成員的醫(yī)療史中臨床上明顯的冠心病的出現(xiàn)?！霸绨l(fā)冠心病(earlyonsetcoronaryheartdisease)”是指50歲之前冠心病的確診?！八〔荒褪艿膫€體(statinintolerantindividual)”是指作為他汀療法的結(jié)果，經(jīng)歷肌酸激酶增加、肝功能測試異常、肌肉疼痛或中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用中的一項或多項的個體。“功效/效力(efficacy)”是指產(chǎn)生期望的效果的能力。例如，降脂療法的效力可以是LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、ApoB、脂蛋白(a)或甘油三酸酯中一種或多種的濃度的降低?！翱山邮艿陌踩V(acceptablesafetyprofile)”是指臨床上可接受限度內(nèi)的副作用的樣式?！案弊饔谩笔侵赣芍委熞鸬某谕淖饔弥獾纳眄憫?yīng)。在某些實施方案中，副作用包括但不限于注射部位反應(yīng)、肝功能測試異常、腎功能功能異常、肝中毒、腎中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常和肌病。例如，血清中升高的轉(zhuǎn)氨酶水平可指示肝中毒或肝功能異常。例如，升高的膽紅素可指示肝中毒或肝功能異常?！白⑸洳课环磻?yīng)(injectionsitereaction)”是指個體中注射部位處皮膚發(fā)炎或異常發(fā)紅?！皞€體遵從(individualcompliance)”是指個體對推薦的或處方規(guī)定的療法的遵守?！敖抵煼?lipid-loweringtherapy)”是指提供給個體的降低個體中一種或多種脂質(zhì)的治療方案。在某些實施方案中，提供降脂療法以降低個體中ApoB、總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、甘油三酸酯、小致密LDL顆粒、和Lp(a)中的一項或多項?！敖抵瑒?lipid-loweringagent)”是指提供給個體以實現(xiàn)個體中脂質(zhì)降低的藥劑。例如，在某些實施方案中，為個體提供降脂劑以降低ApoB、LDL-C、總膽固醇和甘油三酸酯中的一項或多項。“LDL-C目標(LDL-Ctarget)”是指降脂療法之后期望的LDL-C水平?！白駨摹笔侵競€體對推薦的療法的遵守?！巴扑]的療法”是指由醫(yī)務(wù)專業(yè)人員推薦的，用于治療、改善或預防疾病的治療方案?！暗蚅DL受體活性(lowLDL-receptoractivity)”是指沒有高到足以維持血流中LDL-C的臨床可接受水平的LDL受體活性?！靶难芎蠊?cardiovascularoutcome)”是指重大的不利心血管事件的發(fā)生?！案纳频男难芎蠊笔侵钢卮蟮牟焕难苁录l(fā)生或其風險的減少。重大的不利心血管事件的例子包括但不限于死亡、再梗塞、中風、心源性休克、肺水腫、心臟停搏和心房節(jié)律障礙?！靶难芎蠊奶娲鷺酥疚?surrogatemarkersofcardiovascularoutcome)”是指心血管事件或其風險的間接指示物。例如，心血管后果的替代標志物包括頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)。心血管后果的替代標志物的另一個例子包括粥樣斑大小。粥樣斑大小可以通過血管內(nèi)超聲(IVUS)來測定。“升高的HDL-C(increasedHDL-C)”是指個體的血清HDL-C隨時間的升高?！敖抵?lipid-lowering)”是指個體的一種或多種血清脂質(zhì)隨時間的減少。“共施用”是指對個體施用兩種或更多種藥劑。兩種或更多種藥劑可以在單個藥物組合物中或可以在分開的藥物組合物中。兩種或更多種藥劑中的每一種可以通過相同或不同的施用途徑施用。共施用包括平行或序貫施用?！鞍殡S施用(administeredconcomitantly)”是指將兩種劑以相同的治療時間框架(timeframe)、以使兩種劑的藥理學作用同時在患者中出現(xiàn)的任何方式施用。伴隨施用不要求將兩種劑在單個藥物組合物中、以相同的劑量形式或通過相同的施用途徑施用?！爸委熜陨罘绞礁淖儭笔侵钢荚诮档湍懝檀己徒档突忌闲呐K病的風險的飲食和生活方式的改變，并且包括推薦飲食攝取的每日總熱量、總脂肪、飽和脂肪、多不飽和脂肪、單不飽和脂肪、糖、蛋白質(zhì)、膽固醇、不溶性纖維，以及推薦體育活動?！八?抑制素(statin)”是指抑制HMG-CoA還原酶活性的藥劑?！癏MG-CoA還原酶抑制劑”是指通過抑制HMG-CoA還原酶這種酶而發(fā)揮作用的藥劑?！澳懝檀嘉找种苿?cholesterolabsorptioninhibitor)”是指抑制吸收從飲食獲得的外源膽固醇的藥劑?！癓DL清除(LDLapheresis)”是指將LDL-C從血液中去除的一種(血液部分成分)清除形式。通常，從靜脈取出個體的血液，并且分離成紅細胞和血漿。在將血漿和紅細胞返回個體之前，將LDL-C從血漿中過濾掉?！癕TP抑制劑”是指抑制微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白這種酶的藥劑?！暗兔芏戎鞍?膽固醇(LDL-C)”是指低密度脂蛋白顆粒中攜帶的膽固醇。血清(或血漿)中LDL-C的濃度通常以mg/dL或nmol/L定量?！把錖DL-C”和“血漿LDL-C”分別指血清和血漿中的LDL-C?！皹O低密度脂蛋白-膽固醇(VLDL-C)”是指與極低密度脂蛋白顆粒結(jié)合的膽固醇。血清(或血漿)中VLDL-C的濃度通常以mg/dL或nmol/L定量?！把錠LDL-C”和“血漿VLDL-C”分別指血清或血漿中的VLDL-C。“中間低密度脂蛋白-膽固醇(IDL-C)”是指與中等密度脂蛋白結(jié)合的膽固醇。血清(或血漿)中IDL-C的濃度通常以mg/mL或nmol/L定量?！把錓DL-C”和“血漿IDL-C”分別指血清或血漿中的IDL-C?！胺歉呙芏戎鞍?膽固醇(non-HDL-C)”是指與除高密度脂蛋白之外的脂蛋白結(jié)合的膽固醇，包括但不限于LDL-C、VLDL-C和IDL-C?！案呙芏戎鞍?C(HDL-C)”是指與高密度脂蛋白顆粒結(jié)合的膽固醇。血清(或血漿)中HDL-C的濃度通常以mg/dL或nmol/L定量。“血清HDL-C”和“血漿HDL-C”分別指血清和血漿中的HDL-C?！翱偰懝檀肌笔侵杆蓄愋偷哪懝檀?，包括但不限于LDL-C、HDL-C、IDL-C和VLDL-C。血清(或血漿)中總膽固醇的濃度通常以mg/dL或nmol/L定量?！爸鞍?a)”或“Lp(a)”是指由LDL-C、載脂蛋白(a)顆粒和載脂蛋白B-100顆粒構(gòu)成的脂蛋白顆粒。“ApoA1”是指血清中的載脂蛋白-A1蛋白。血清中的ApoA1濃度通常以mg/dL或nmol/L定量?！癆poB∶ApoA1比”是指ApoB濃度與ApoA1濃度的比例?！昂珹poB的脂蛋白”是指含有載脂蛋白B作為其蛋白質(zhì)成分的任何脂蛋白，并且應(yīng)理解為包括LDL、VLDL、IDL和脂蛋白(a)?！靶DL顆?！笔侵窵DL顆粒的一個亞類，其特征在于與其它LDL顆粒相比更小、更致密的尺寸。在某些實施方案中，中等LDL顆粒直徑為23-27nm。在某些實施方案中，大LDL顆粒直徑為21.2-23nm。在某些實施方案中，小LDL顆粒直徑為18-21.2nm。在某些實施方案中，顆粒大小是通過核磁共振分析測量的。“小VLDL顆?！笔侵竀LDL顆粒的一個亞類，其特征在于與其它VLDL顆粒相比更小、更致密的尺寸。在某些實施方案中，大VLDL顆粒直徑大于60nm。在某些實施方案中，中等VLDL顆粒直徑為35-60nm。在某些實施方案中，小VLDL顆粒直徑為27-35nm。在某些實施方案中，顆粒大小是通過核磁共振分析測量的。“甘油三酸酯”是指作為甘油的三酯的脂質(zhì)?！把甯视腿狨ァ笔侵秆逯写嬖诘母视腿狨ァ！案胃视腿狨ァ笔侵父谓M織中存在的甘油三酸酯?！把逯|(zhì)”是指血清中的膽固醇和甘油三酸酯?！吧叩目偰懝檀肌笔侵競€體中的總膽固醇處于推薦降脂療法的濃度，包括但不限于“升高的LDL-C”、“升高的VLDL-C”、“升高的IDL-C”和“升高的非HDL-C”。在某些實施方案中，低于200mg/dL、200-239mg/dL和高于240mg/dL的總膽固醇濃度分別被認為是理想的、臨界偏高的(borderlinehigh)和高的。在某些實施方案中，100mg/dL、100-129mg/dL、130-159mg/dL、160-189mg/dL和大于190mg/dL的LDL-C濃度分別被認為是最佳的、近乎最佳的/高于最佳的、臨界偏高的、高的和極高的。“升高的甘油三酸酯”是指血清或肝臟中的甘油三酸酯處于推薦降脂療法的濃度，包括“升高的血清甘油三酸酯”和“升高的肝甘油三酸酯”。在某些實施方案中，150-199mg/dL、200-499mg/dL和大于等于500mg/dL的血清甘油三酸酯濃度分別被認為是臨界偏高的、高的和極高的。“升高的小LDL顆?！笔侵競€體中的小LDL顆粒處于推薦降脂療法的濃度?！吧叩男LDL顆粒”是指個體中的小VLDL顆粒處于推薦降脂療法的濃度。“升高的脂蛋白(a)”是指個體中的脂蛋白(a)處于推薦降脂療法的濃度?！暗虷DL-C”是指個體中的HDL-C處于推薦降脂療法的濃度。在某些實施方案中，當?shù)虷DL-C伴有非HDL-C的升高和/或甘油三酸酯的升高時，推薦降脂療法。在某些實施方案中，認為小于40mg/dL的HDL-C濃度是低的。在某些實施方案中，認為小于50mg/dL的HDL-C濃度是低的?！癆poB”是指載脂蛋白B-100蛋白。血清(或血漿)中的ApoB濃度通常以mg/dL或nmol/L定量。“血清ApoB”和“血漿ApoB”分別指血清和血漿中的ApoB。“LDL/HDL比”是指LDL-C對HDL-C的比例?！把趸腖DL”或“Ox-LDL-C”是指在暴露于自由基之后被氧化的LDL-C?！癓DL-C水平升高的個體”是指已經(jīng)由醫(yī)務(wù)專業(yè)人員(例如內(nèi)科醫(yī)師)根據(jù)醫(yī)務(wù)專業(yè)人員認可的指導原則鑒定為具有接近或高于推薦進行治療性干預的LDL-C水平的個體。這樣的個體也可能被認為是“需要治療”以降低LDL-C水平?！癮poB-100水平升高的個體”是指已經(jīng)由醫(yī)務(wù)專業(yè)人員(例如內(nèi)科醫(yī)師)根據(jù)醫(yī)務(wù)專業(yè)人員認可的指導原則鑒定為具有接近或高于推薦進行治療性干預的apoB-100水平的個體。這樣的個體也可被認為是“需要治療”以降低apoB-100水平。“治療升高的LDL-C水平”是指對LDL-C水平升高的個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物。“治療動脈粥樣硬化”是指對個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物，所述個體基于醫(yī)師的評估患有或者有可能患有動脈粥樣硬化?！邦A防動脈粥樣硬化”是指對個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物，所述個體基于醫(yī)師的評估對動脈粥樣硬化易感?！鞍泻怂帷?、“靶RNA”、“靶RNA轉(zhuǎn)錄物”和“核酸靶”全部是指能夠由反義化合物靶向的任何核酸?！癙CSK9核酸”是指編碼PCSK9的任何核酸。例如，在某些實施方案中，PCSK9核酸包括但不限于編碼PCSK9的DNA序列、從編碼PCSK9的DNA轉(zhuǎn)錄得到的RNA序列、和編碼PCSK9的mRNA序列。“PCSK9mRNA”是指編碼PCSK9蛋白的mRNA?！鞍邢?targeting)”是指會特異性地與靶核酸雜交并誘導期望效應(yīng)的反義化合物的設(shè)計和選擇過程。“靶向的/靶定的(targeted)”是指具有如下的核堿基序列，其會允許反義化合物與靶核酸特異性雜交以誘導期望效應(yīng)。在某些實施方案中，期望效應(yīng)是靶核酸的減少。在某些這樣的實施方案中，期望效應(yīng)是PCSK9mRNA的減少。“反義抑制”是指存在與靶核酸互補的反義化合物時的靶核酸水平與不存在所述反義化合物時的靶核酸水平相比降低?！鞍袇^(qū)”是指靶核酸中一種或多種反義化合物所靶向的片段。“靶區(qū)段”是指靶核酸中反義化合物所靶向的核苷酸序列?！?’靶位點”是指靶區(qū)段的最5’端核苷酸?！?’靶位點”是指靶區(qū)段的最3’端核苷酸?！盎钚园袇^(qū)”是指一種或多種活性反義化合物所靶向的靶區(qū)。“活性反義化合物”是指降低靶核酸水平的反義化合物。“雜交”是指互補核酸分子的退火。在某些實施方案中，互補核酸分子包括但不限于反義化合物和核酸靶。在某些這樣的實施方案中，互補核酸分子包括但不限于反義寡核苷酸和核酸靶?！皣谰o雜交條件”是指這樣的條件，在該條件下核酸分子(諸如反義化合物)會與靶核酸序列雜交，但是與其它序列雜交非常少?！疤禺愋缘仉s交”是指反義化合物與靶核酸雜交以誘導期望效應(yīng)，同時對非靶核酸展現(xiàn)最小限度的效應(yīng)或者無效應(yīng)?！盎パa性”是指第一核酸和第二核酸的核堿基之間的配對能力。“完全互補”是指第一核酸的每個核堿基能夠與第二核酸的每個核堿基配對。在某些實施方案中，第一核酸是反義化合物，并且靶核酸是第二核酸。在某些這樣的實施方案中，反義寡核苷酸是第一核酸，并且靶核酸是第二核酸?！胺腔パa核堿基”是指第一核酸中不能與靶核酸的相應(yīng)核堿基配對的核堿基?！板e配”是指第一核酸的核堿基不能與靶核酸的相應(yīng)核堿基配對?！安糠?portion)”是指靶核酸中限定數(shù)目的連續(xù)的(即相連接的)核堿基。在某些實施方案中，部分是靶核酸中限定數(shù)目的連續(xù)核堿基。在某些實施方案中，部分是反義化合物中限定數(shù)目的連續(xù)核堿基。“寡聚化合物”是指能夠與至少RNA分子的一個區(qū)域雜交的相連接的單體亞基的聚合物。“反義化合物”是指能夠通過氫鍵合發(fā)生與靶核酸的雜交的寡聚化合物。“寡核苷酸”是指相連接的核苷的聚合物，其中每個核苷彼此獨立地可以是修飾的或未修飾的?！肮押塑铡笔侵钙渲泻塑臻g連接不含磷原子的寡核苷酸?！拔葱揎椀暮塑账帷笔侵赣商烊淮嬖诘暮藟A基、糖模塊和核苷間連接構(gòu)成的核苷酸。在某些實施方案中，未修飾的核苷酸是RNA核苷酸(即β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(即β-D-脫氧核糖核苷)?！胺戳x寡核苷酸”是指單鏈的寡核苷酸，其具有會允許與靶核酸的相應(yīng)區(qū)域雜交的核堿基序列?！盎颉笔侵阜戳x化合物中未修飾的和修飾的核苷的樣式?！扒逗戏戳x化合物”是指具有至少2個化學相異區(qū)域的反義化合物，每個區(qū)域具有多個亞基?！叭笨诰畚?gapmer)”是指這樣的反義化合物，其中內(nèi)部位置位于外部區(qū)域之間，所述內(nèi)部位置具有支持RNA酶H切割的多個核苷酸，所述外部區(qū)域具有一個或多個在化學上異于內(nèi)部區(qū)域之核苷的核苷酸?！叭笨趨^(qū)段”是指構(gòu)成缺口聚物內(nèi)部區(qū)域的多個核苷酸?！耙韰^(qū)段”是指缺口聚物的外部區(qū)域?！叭笨谕貙挼摹笔侵高@樣的反義化合物，其具有位于5’和3’翼區(qū)段之間的12個或更多個連續(xù)的2’-脫氧核糖核苷酸的缺口區(qū)段，所述翼區(qū)段具有1-6個含修飾的糖模塊的核苷酸?！昂塑铡笔侵高B接有糖的核堿基?！昂藟A基”是指能夠與另一核酸的堿基配對的雜環(huán)堿基模塊?！昂塑账帷笔侵妇哂泄矁r連接至核苷糖部分的磷酸基團的核苷?！昂藟A基序列”是指獨立于任何糖、連接和/或核堿基修飾的連續(xù)核堿基次序?！靶揎椀暮塑账帷笔侵釜毩⒌鼐哂行揎椀奶悄K、修飾的核苷間連接或修飾的核堿基的核苷酸?！靶揎椀暮塑铡笔侵釜毩⒌鼐哂行揎椀奶悄K或修飾的核堿基的核苷酸?！斑B續(xù)的核堿基”是指彼此相鄰的核堿基?！靶揎椀暮塑账帷笔侵赴揎椀暮塑臻g連接、修飾的糖和/或修飾的核堿基的寡核苷酸?！皢捂湹男揎椀墓押塑账帷笔侵肝磁c互補鏈雜交的修飾的寡核苷酸。“核苷間連接”是指核苷之間的化學鍵。“相連接的核苷”是指鍵合在一起的相鄰核苷。“相連接的脫氧核苷”是指核酸堿基(A，G，C，T，U)由通過磷酸酯相連接的脫氧核糖取代以形成核苷酸?！疤烊淮嬖诘暮塑臻g連接”是指3′至5′的磷酸二酯連接?！靶揎椀暮塑臻g連接”是指相對于天然存在的核苷間鍵的取代和/或任何變化。在某些情況中，修飾的核苷間連接指磷酸二酯核苷間鍵?！傲虼姿狨ミB接”是指如下的核苷之間連接，其中通過用硫原子替換非橋接氧原子之一修飾磷酸二酯鍵。硫代磷酸酯連接是修飾的核苷間連接。“修飾的糖模塊”是指相對于天然糖模塊的取代和/或任何變化。就本公開而言，“天然糖模塊”是在DNA(2’-H)或RNA(2’-OH)中找到的糖模塊?！靶揎椀奶恰笔侵赶鄬τ谔烊惶堑娜〈?或任何變化?！半p環(huán)糖”是指通過橋接兩個非成雙環(huán)原子修飾的呋喃環(huán)(furosylring)。雙環(huán)糖是修飾的糖?！靶揎椀暮藟A基”是指腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶之外的任何核堿基?！拔葱揎椀暮藟A基”是指嘌呤堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)，嘧啶堿基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)?！靶揎椀奶悄K”是指具有相對于天然糖模塊的取代和/或任何變化的糖模塊。“天然糖模塊”是指在DNA(2’-H)或RNA(2’-OH)中找到的糖模塊。“2’-O-甲氧乙基糖模塊”是指具有2′-O(CH2)2-OCH3(2’-O-甲氧乙基或2’-MOE)取代基的2’-取代的呋喃環(huán)。“2’-O-甲氧乙基核苷酸”是指包含2’-O-甲氧乙基修飾的糖模塊的核苷酸?！?’-O-甲氧乙基”是指對呋喃環(huán)2’位置的O-甲氧基-乙基修飾。2’-O-甲氧乙基修飾的糖是修飾的糖。“雙環(huán)核酸糖模塊”是指通過橋接兩個非成雙環(huán)原子修飾的呋喃環(huán)?！?-甲基胞嘧啶”是指用附著于5’位置的甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是修飾的核堿基?！扒八?prodrug)”是指以無活性形式制備的治療劑，其在機體內(nèi)或在機體的細胞內(nèi)通過內(nèi)源酶或其它化學物質(zhì)和/或條件的作用而轉(zhuǎn)化成活性形式(即藥物)。“藥學可接受的鹽”是指生理學和藥物學上可接受的反義化合物的鹽，即保留了親本寡核苷酸的期望生物學活性且不賦予其不期望的毒理學效應(yīng)的鹽?！胞}”是指生理學和藥理學上可接受的反義化合物的鹽，即保留了親本寡核苷酸的期望生物學活性且不賦予其不期望的毒理學效應(yīng)的鹽。“醫(yī)治(cures)”是指恢復健康的方法或過程，或處方規(guī)定的對疾病的治療?！皽p緩進展”是指所述疾病的發(fā)展減少?！懊苯Y(jié)構(gòu)”或“末端帽模塊”是指已經(jīng)被摻入反義化合物的任一末端的化學修飾?！癐SIS301012”是指一種降脂劑，其是一種具有序列“GCCTCAGTCTGCTTCGCACC”(SEQIDNO457)的反義寡核苷酸，其中每個核苷間連接是硫代磷酸酯連接，每個胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶，核苷酸6-15是2’-脫氧核苷酸，且核苷酸1-5和16-20是2’-O-甲氧乙基核苷酸。概覽升高的LDL-膽固醇(HDL-C)水平被認作冠心病(CHD)的主要獨立風險因子。即使在正在經(jīng)受用目前可用的降膽固醇劑進行的攻擊性治療以降低LDL-膽固醇(LDL-C)水平的個體中，冠狀動脈事件仍在發(fā)生，并且升高的LDL-C水平仍然是這些個體中冠心病的主要風險因子。此外，許多正在經(jīng)受降LDL療法的個體沒有達到他們的目標LDL-C水平，并且因此仍然有CHD的風險。因而，需要別的降LDL-C劑。本文中所提供的反義化合物和方法對于治療高膽固醇血癥是有用的。高膽固醇血癥的治療包括產(chǎn)生臨床期望結(jié)果的治療方案。例如，本文中所提供的反義化合物和方法對于治療升高的膽固醇，諸如升高的LDL-C是有用的。此外，本文中所提供的反義化合物和方法可用于在展現(xiàn)出一種或多種CHD風險因子的個體中降低CHD風險。另外，本文中所提供的反義化合物和方法可用于治療和/或預防動脈粥樣硬化。如本文所例示的，向進食高脂肪飲食的動物(高脂血癥的實驗模型)施用靶向PCSK9的反義寡核苷酸導致了對PCSK9的反義抑制、LDL-R的上調(diào)、LDL-C水平的降低和肝甘油三酸酯的降低。如此，證明了在高脂血癥的實驗模型中，對PCSK9的反義抑制導致LDL-C水平降低。因而，本文中所提供的是用于治療的方法，其通過施用靶向PCSK9核酸的反義化合物來降低LDL-C水平。升高的LDL-C水平被認為是CHD的風險因子，并且也與動脈粥樣硬化有關(guān)。因而，本文中還提供了用于降低CHD風險的方法，和用于預防和/或治療動脈粥樣硬化的方法。本文中還提供了用于治療以升高的肝甘油三酸酯為特征的狀況(諸如肝脂肪變性)的方法。某些適應(yīng)證在某些實施方案中，本發(fā)明提供治療個體的方法，包括施用一種或多種本發(fā)明的藥物組合物。在某些實施方案中，所述個體具有高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、混合型血脂障礙(mixeddyslipidemia)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、動脈粥樣硬化發(fā)病風險(ariskofdevelopingatherosclerosis)、冠心病(coronaryheartdisease)、冠心病史(ahistoryofcoronaryheartdisease)、早發(fā)冠心病(earlyonsetcoronaryheartdisease)、急性冠狀動脈綜合征(acutecoronarysyndrome)、一種或多種冠心病風險因子(oneormoreriskfactorsforcoronaryheartdisease)、II型糖尿病(typeIIdiabetes)、伴有血脂障礙的II型糖尿病(typeIIdiabeteswithdyslipidemia)、血脂障礙(dyslipidemia)、高甘油三酸酯血癥(hypertriglyceridemia)、高脂血癥(hyperlipidemia)、高脂肪酸血癥(hyperfattyacidemia)、肝脂肪變性(hepaticsteatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis)、或非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease)。降脂療法的指南是由國家膽固醇教育計劃(NationalCholesterolEducationProgram，NCEP))的成人治療專家組III(AdultTreatmentPanelIII，ATPIII)于2001年建立的，并于2004年更新(Grundyetal.，Circulation，2004，110，227-239)。該指南包括獲得完整的脂蛋白譜，通常是在9到12個小時的禁食之后，用于確定LDL-C、總膽固醇和HDL-C水平。根據(jù)最近建立的指南，LDL-C水平130-159mg/dL、160-189mg/dL、以及大于或等于190mg/dL分別被認為是臨界高水平、高水平和極高水平?？偰懝檀妓?00-239mg/dL以及大于或等于240mg/dL分別被認為是臨界高水平和高水平。HDL-C水平低于40mg/dL被認為是低水平。在某些實施方案中，所述個體已經(jīng)被鑒定為需要接受降脂療法。在某些這樣的實施方案中，所述個體已經(jīng)被鑒定為需要接受依照國家膽固醇教育計劃(NCEP)的成人治療專家組III(ATPIII)于2001年建立的，并于2004年更新(Grundyetal.，Circulation，2004，110，227-239)的指南進行的降脂療法。在某些這樣的實施方案中，需要接受降脂療法的個體的LDL-C高于190mg/dL。在某些這樣的實施方案中，需要接受降脂療法的個體的LDL-C高于160mg/dL。在某些這樣的實施方案中，需要接受降脂療法的個體的LDL-C高于130mg/dL。在某些這樣的實施方案中，需要接受降脂療法的個體的LDL-C高于100mg/dL。在某些這樣的實施方案中，需要接受降脂療法的個體應(yīng)當維持LDL-C低于160mg/dL。在某些這樣的實施方案中，需要接受降脂療法的個體應(yīng)當維持LDL-C低于130mg/dL。在某些這樣的實施方案中，需要接受降脂療法的個體應(yīng)當維持LDL-C低于100mg/dL。在某些這樣的實施方案中，所述個體應(yīng)當維持LDL-C低于70mg/dL或甚至低于50mg/dL。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的ApoB的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的含ApoB的脂蛋白的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的LDL-C的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的VLDL-C的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的IDL-C的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的非HDL-C的方法。在某些實施方案中本發(fā)明提供用于減少個體中的Lp(a)的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的血清甘油三酸酯(triglyceride)的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的肝甘油三酸酯的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的Ox-LDL-C的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的小LDL顆粒(smallLDLparticles)的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的小VLDL顆粒(smallVLDLparticles)的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的磷脂的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于減少個體中的氧化磷脂的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供的方法不降低HDL-C。在某些實施方案中，本發(fā)明提供的方法不導致肝臟中脂質(zhì)積聚。在一個實施方案中，提供用于減少LDL-C水平的方法，或者用于治療高膽固醇血癥的方法，所述方法是通過對罹患LDL-C水平升高的個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物。在另一個實施方案中，減少LDL-C水平的方法包括選擇需要減少LDL-C水平的個體，并給該個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物。在又一個實施方案中，降低冠心病風險的方法包括選擇具有升高的LDL-C水平及一種或多種其它冠心病風險指標的個體，并給所述個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物。在其它實施方案中，LDL-C水平為100-129mg/dL、130-159mg/dL、160-189mg/dL或大于或等于90mg/dL。在一個實施方案中，治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用伴隨著對個體血清中LDL-C水平的監(jiān)測，以確定個體對所述反義化合物施用的響應(yīng)。內(nèi)科醫(yī)生利用個體對施用所述反義化合物的響應(yīng)來確定治療干預的量和持續(xù)時間。在一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用導致LDL-C水平低于190mg/dL、低于160mg/dL、低于130mg/dL、低于100mg/dL、低于70mg/dL，或低于50mg/dL。在另一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用使LDL-C減少至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％，或至少95％。LDL-C水平上升的個體還可顯示降低的HDL-C水平和/或上升的總膽固醇水平。因而，在一個實施方案中，給LDL-C水平上升的個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物，所述個體還具有降低的HDL-C水平和/或上升的總膽固醇水平。LDL-C水平上升的個體還可顯示上升的甘油三酸酯水平。因而，在一個實施方案中，給LDL-C水平上升，甘油三酸酯水平也上升的個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物。動脈粥樣硬化可導致冠心病、中風或外周血管疾病。上升的LDL-C水平被認為是動脈粥樣硬化發(fā)病和進展中的風險因子。因而，在一個實施方案中，給患有動脈粥樣硬化的個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物。在一個進一步的實施方案中，給對動脈粥樣硬化易感的個體施用治療有效量的靶向PCSK9核酸的反義化合物。通過常規(guī)的成像技術(shù)，諸如例如揭示頸動脈內(nèi)膜中層厚度的超聲成像技術(shù)，來對動脈粥樣硬化進行直接評估。因而，動脈粥樣硬化的治療和/或預防還包括通過常規(guī)成像技術(shù)監(jiān)測動脈粥樣硬化。在一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用導致動脈粥樣硬化嚴重性的降低，表現(xiàn)為，例如，動脈中頸動脈內(nèi)膜中層厚度的減小。使用自個體收集的血清或血漿來獲得膽固醇、脂蛋白和甘油三酸酯的測量值。獲得血清或血漿樣品的方法是常規(guī)的，制備用于分析膽固醇、甘油三酸酯及其它血清標志物的血清樣品的方法也是常規(guī)的。在需要不同程度的積極性LDL降低療法的情況下，內(nèi)科醫(yī)生可確定個體對治療性干預的需要。本文中的方法的實施可適用于NCEP提供的，或者由其它為內(nèi)科醫(yī)生治療任何本文所述的疾病和疾患設(shè)立指南的主體所提供的任何修改的指南，用于確定冠心病風險和診斷代謝綜合征。在一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用是胃腸外施用。胃腸外施用可以是靜脈內(nèi)施用或者皮下施用。因而，在另一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的施用是靜脈內(nèi)施用或者皮下施用。施用可包括多個劑量或多劑的靶向PCSK9核酸的反義化合物。在某些實施方案中，包含靶向PCSK9的反義化合物的藥物組合物用于在療法中使用。在某些實施方案中，所述療法是降低個體中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酸酯、肝甘油三酸酯、Ox-LDL-C、小LDL顆粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂。在某些實施方案中，所述療法是高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化發(fā)病風險、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、冠心病史、早發(fā)冠心病、一種或多種冠心病風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、血脂障礙、高甘油三酸酯血癥、高脂血癥、高脂肪酸血癥、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、或非酒精性脂肪肝病的治療。在別的實施方案中，所述療法是降低CHD風險。在某些方面中，所述療法是動脈粥樣硬化的預防。在某些實施方案中，所述療法是冠心病的預防。在某些實施方案中，包含靶向PCSK9的反義化合物的藥物組合物用于制備降低個體中LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酸酯、肝甘油三酸酯、Ox-LDL-C、小LDL顆粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂的藥物。在特定實施方案中，包含靶向PCSK9的反義化合物的藥物組合物用于制備降低冠心病風險的藥物。在某些實施方案中，靶向PCSK9的反義化合物用于制備治療高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化發(fā)病風險、冠心病、冠心病史、早發(fā)冠心病、一種或多種冠心病風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、血脂障礙、高甘油三酸酯血癥、高脂血癥、高脂肪酸血癥、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、或非酒精性脂肪肝病的藥物。某些組合療法在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種其它藥劑共施用。在某些實施方案中，所述一種或多種其它藥劑設(shè)計用于與所述一種或多種本發(fā)明的藥物組合物治療相同的疾病或疾患。在某些實施方案中，所述一種或多種其它藥劑設(shè)計用于與所述一種或多種本發(fā)明的藥物組合物治療不同的疾病或疾患。在某些實施方案中，所述一種或多種其它藥劑設(shè)計用于治療所述一種或多種本發(fā)明的藥物組合物的不良作用。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物組合物與另一種藥劑共施用來治療該另一種藥劑的不良作用。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種其它藥劑在同一時間施用。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種其它藥劑在不同時間施用。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種其它藥劑在單一配制劑中一起配制。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種其它藥劑分開配制。在某些實施方案中，可以與本發(fā)明的藥物組合物共施用的藥劑包括降脂劑或LXR激動劑。在某些這樣的實施方案中，可以與本發(fā)明的藥物組合物共施用的藥劑包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)和依澤替米貝(ezetimibe)。在某些這樣的實施方案中，在施用本發(fā)明的藥物組合物之前施用所述降脂劑。在某些這樣的實施方案中，在施用本發(fā)明的藥物組合物之后施用所述降脂劑。在某些這樣的實施方案中，降脂劑與本發(fā)明的藥物組合物在同一時間施用。在某些這樣的實施方案中，共施用的降脂劑的劑量與該降脂劑單獨施用時的施用劑量相同。在某些這樣的實施方案中，共施用的降脂劑的劑量低于該降脂劑單獨施用時的施用劑量。在某些這樣的實施方案中，共施用的降脂劑的劑量高于該降脂劑單獨施用時的施用劑量。在某些實施方案中，共施用的降脂劑是HMG-CoA還原酶抑制劑。在某些這樣的實施方案中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類藥物(statin)。在某些這樣的實施方案中，所述他汀類藥物選自，例如，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和羅蘇伐他汀。在某些實施方案中，共施用的降脂劑是膽固醇吸收抑制劑。在某些這樣的實施方案中，膽固醇吸收抑制劑是澤替米貝。在某些實施方案中，共施用的降脂劑是共配制的HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。在某些這樣的實施方案中，所述共配制的降脂劑是澤替米貝/辛伐他汀。在某些實施方案中，共施用的降脂劑是微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(MTP抑制劑)。在某些實施方案中，共施用的降脂劑是靶向ApoB的寡核苷酸。在某些實施方案中，一種共施用的藥劑是膽汁酸螯合劑(bileacidsequestrant)。在某些這樣的實施方案中，所述膽汁酸螯合劑選自考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)和考來維侖(colesevelam)。在某些實施方案中，共施用的藥劑是煙酸(nicotinicacid)。在某些這樣的實施方案中，所述煙酸選自即時釋放煙酸(immediatereleasenicotinicacid)、延長釋放煙酸(extendedreleasenicotinicacid)和持續(xù)釋放煙酸(sustainedreleasenicotinicacid)。在某些實施方案中，共施用的藥劑是纖維酸(fibricacid)。在某些這樣的實施方案中，纖維酸選自吉非貝齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)和環(huán)丙貝特(ciprofibrate)?？膳c本發(fā)明的藥物組合物共施用的藥劑的其它實例包括但不限于皮質(zhì)類固醇(corticosteroids)，包括但不限于潑尼松(prednisone)；LXR激動劑；免疫球蛋白，包括但不限于靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIg)；鎮(zhèn)痛藥(analgesics)(例如醋氨酚(acetaminophen))；抗炎劑(anti-inflammatoryagents)，包括但不限于非類固醇類抗炎藥(例如布洛芬(ibuprofen)、COX-1抑制劑、和COX-2抑制劑)；水楊酸鹽或酯(salicylates)；抗性素(antibiotics)；抗病毒藥(antivirals)；抗真菌劑(antifungalagents)；抗糖尿病藥(例如雙胍(biguanides)、葡糖苷酶抑制劑、胰島素、磺酰脲(sulfonylureas)、和噻唑烷二酮(thiazolidenediones))；腎上腺能修飾劑(adrenergicmodifiers)；利尿劑(diuretics)；激素(hormones)(例如促蛋白合成類固醇(anabolicsteroids)、雄激素(androgen)、雌激素(estrogen)、降鈣素(calcitonin)、黃體激素(progestin)、促生長素抑制素(somatostatin)、和甲狀腺激素)；免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulators)；肌肉弛緩劑(musclerelaxants)；抗組胺藥(antihistamines)；骨質(zhì)疏松藥(osteoporosisagents)(例如雙膦酸鹽(biphosphonates)、降鈣素、和雌激素)；前列腺素(prostaglandins)；抗腫瘤藥(antineoplasticagents)；精神治療藥物(psychotherapeuticagents)；鎮(zhèn)靜劑(sedatives)；毒橡樹或毒漆樹產(chǎn)物(poisonoakorpoisonsumacproducts)；抗體；和疫苗。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以與降脂療法聯(lián)合來施用。在某些這樣的實施方案中，一種降脂療法是治療性的生活方式改變。在某些這樣的實施方案中，一種降脂療法是LDL清除(LDLapheresis)。反義化合物寡聚化合物包括但不限于寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸類似物、寡核苷酸模擬物、反義化合物、反義寡核苷酸、和siRNA。寡聚化合物可以是對靶核酸而言“反義”的，意思是其能夠通過氫鍵鍵合與靶核酸發(fā)生雜交。在某些實施方案中，反義化合物具有這樣的核堿基序列當從5’到3’方向書寫時，該序列包含靶核酸中其所靶向的靶區(qū)段的反向互補序列。在某些這樣的實施方案中，反義寡核苷酸具有這樣的核堿基序列當從5’到3’方向書寫時，該序列包含靶核酸中其所靶向的靶區(qū)段的反向互補序列。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的長度為8-80個、12-50個、12-30個、或15-30個亞單位。換言之，反義化合物為8-80個、12-50個、12-30個、或15-30個相連接的亞單位。在某些這樣的實施方案中，所述反義化合物的長度為12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、或30個亞單位。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為12-30個核苷酸。在某些這樣的實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、或30個核苷酸。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的長度為15-30個亞單位。換言之，反義化合物是15-30個相連接的亞單位。在某些這樣的實施方案中，所述反義化合物的長度為15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、或30個亞單位。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為15-30個核苷酸。在某些這樣的實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、或30個核苷酸。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的長度為18-24個亞單位。換言之，反義化合物是18-24個相連接的亞單位。在一個實施方案中，所述反義化合物的長度為18個、19個、20個、21個、22個、23個、或24個亞單位。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為18-24個核苷酸。在某些這樣的實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為18個、19個、20個、21個、22個、23個、或24個核苷酸。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的長度為19-22個亞單位。換言之，反義化合物是19-22個相連接的亞單位。這代表長度為19個、20個、21個、或22個亞單位的反義化合物。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為19-22個核苷酸。在某些這樣的實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為19個、20個、21個、或22個核苷酸。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物的長度為20個亞單位。在某些這樣的實施方案中，反義化合物的長度為20個相連接的亞單位。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為20個核苷酸。在某些這樣的實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸的長度為20個相連接的核苷酸。在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一種8核苷酸的核心序列。在某些實施方案中，這些至少共享一種8核苷酸核心序列的化合物靶向本文中鑒定的區(qū)域。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物可靶向SEQIDNO1的下列核苷酸區(qū)域294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569.在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一個8核苷酸核心序列。在某些實施方案中，這些至少共享一個8核苷酸核心序列的化合物靶向SEQID1的下列核苷酸區(qū)域294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569.在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物可靶向SEQIDNO2的下列核苷酸區(qū)域2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376.在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一個8核苷酸核心序列。在某些實施方案中，這些至少共享一個8核苷酸核心序列的化合物靶向SEQID2的下列核苷酸區(qū)域2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376.在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物可靶向SEQIDNO3的下列核苷酸區(qū)域220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824.在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一個8核苷酸核心序列。在某些實施方案中，這些至少共享一個8核苷酸核心序列的化合物靶向SEQID3的下列核苷酸區(qū)域220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824.在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物可靶向SEQIDNO1的下列核苷酸區(qū)域320-405，441-445，527-544，582-590，744-781，811-820，918-922，953-959，1034-1036，1152-1153，1174-1199，1251-1272，1445-1464，1603-1604，1625-1627，1707-1734，1766-1811，1832-1848，1880-1904，1956-1961，1982-1939，2030-2039，2060-2099，2140-2149，2170-2186，2207-2304，2355-2409，2435-2503，2529-2581，2626-2648，2669-2749，2770-2827，2856-2876，2891-2899，2930-2982，3014-3226，3253-3436，3457-3471或3497-3542.在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一個8核苷酸核心序列。在某些實施方案中，這些至少共享一個8核苷酸核心序列的化合物靶向SEQID1的下列核苷酸區(qū)域320-405，441-445，527-544，582-590，744-781，811-820，918-922，953-959，1034-1036，1152-1153，1174-1199，1251-1272，1445-1464，1603-1604，1625-1627，1707-1734，1766-1811，1832-1848，1880-1904，1956-1961，1982-1939，2030-2039，2060-2099，2140-2149，2170-2186，2207-2304，2355-2409，2435-2503，2529-2581，2626-2648，2669-2749，2770-2827，2856-2876，2891-2899，2930-2982，3014-3226，3253-3436，3457-3471或3497-3542.在某些實施方案中，縮短(shortened)或截短(truncated)的靶向PCSK9核酸的反義化合物從5’末端刪除單個亞單位(5’截短)，或者從3’末端刪除單個亞單位(3’截短)刪除單個亞單位?？s短或截短的靶向PCSK9核酸的反義化合物可從該反義化合物的5’末端刪除兩個亞單位，或者從該反義化合物的3’末端刪除兩個亞單位?；蛘?，刪除的核苷可散布在整個反義化合物中，例如，在5’末端刪除一個核苷且3’末端刪除一個核苷的反義化合物中。當單個添加的亞單位存在于延長(lengthened)的反義化合物中時，該添加的亞單位可位于該反義化合物的5’或3’末端。當存在兩個或更多個添加的亞單位時，添加的亞單位可彼此鄰接，例如，在5’末端添加兩個亞單位(5’添加)或3’末端添加兩個亞單位(3’添加)的反義化合物中。或者，添加的亞單位可散布在整個反義化合物中，例如，在5’末端添加一個亞單位且3’末端添加一個亞單位的反義化合物中。可以增加或減少反義化合物(諸如反義寡核苷酸)的長度和/或引入錯配堿基而不消除活性。例如，在Woolf等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA897305-7309，1992中，測試了一系列長13-25個核堿基的反義寡核苷酸在卵母細胞注射模型中誘導靶RNA切割的能力。長25個核堿基且其末端附近有8個或11個錯配堿基的反義寡核苷酸能夠指導靶mRNA的特異性切割，盡管其程度低于不含錯配的反義寡核苷酸。類似地，使用13個核堿基的反義寡核苷酸(包括那些有1個或3個錯配的)實現(xiàn)了靶物特異性切割。Gautschi等，J.Natl.CancerInst.93463-471，March2001顯示了與bcl-2mRNA具有100％互補性且相對bcl-xLmRNA具有3個錯配的寡核苷酸在體外和在體內(nèi)降低bcl-2和bcl-xL二者之表達的能力。此外，這種寡核苷酸在體內(nèi)顯示有力的抗腫瘤活性。Maher和Dolnick，Nuc.Acid.Res.163341-3358，1988測試了一系列串聯(lián)14核堿基反義寡核苷酸以及分別由兩個或三個這樣的串聯(lián)反義寡核苷酸的序列構(gòu)成的28和42核堿基反義寡核苷酸在家兔網(wǎng)織紅細胞測定法中阻滯人DHFR翻譯的能力。三種14核堿基的反義寡核苷酸均能夠單獨地抑制翻譯，盡管其抑制水平比所述28或42核堿基的反義寡核苷酸更低。PCT/US2007/068404記載了在約8-16個核堿基長的短反義化合物中摻入經(jīng)化學修飾的高親和力核苷酸，并記載了這樣的化合物在以升高的效力和改善的治療指數(shù)降低動物中的靶RNA方面是有用的。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物是短反義化合物。在某些實施方案中，這樣的短反義化合物是寡核苷酸化合物。在某些實施方案中，這樣的短反義化合物為約8-16個、優(yōu)選9-15個、更優(yōu)選9-14個、更優(yōu)選10-14個核苷酸長，且包含缺口區(qū)，該缺口每一側(cè)側(cè)翼為翼(wing)，其中每個翼獨立地由1-3個核苷酸組成。優(yōu)選的基序包括但不限于選自下組的翼-脫氧缺口-翼基序3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1。靶向PCSK9核酸的反義化合物是體外合成的，不包括生物來源的反義組合物或設(shè)計用于指導反義分子的體內(nèi)合成的基因載體構(gòu)建體。在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸中不含單核苷酸多態(tài)性(SNP)的區(qū)域。在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸中含有單核苷酸多態(tài)性(SNP)的區(qū)域。單核苷酸多態(tài)性是指由于單個核苷酸的改變或由于存在兩種或更多種可選序列(例如，可以是一個基因的不同等位形式)而造成的多態(tài)性。多態(tài)性可包含一種或多種堿基變化，例如插入、重復，或刪除。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸在下列位置與SNP交疊428、432、449、996、1011、1044、1317、1565、1617、1618、1671、1711、1722、1836、1911。在某些實施方案中，本文提供的靶向PCSK9核酸中含有一個或多個SNP的區(qū)域的化合物將包含合適的堿基替代、插入、重復或刪除，使得該化合物與經(jīng)改變的PCSK9核酸序列完全互補。反義化合物基序在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物具有排列成樣式(pattern)或基序(motif)的化學修飾亞單位，以賦予該反義化合物以諸如增強的抑制活性、增加的對靶核酸的結(jié)合親和力、或針對體內(nèi)核酸酶降解的抗性等性質(zhì)。嵌合的反義化合物典型地含有至少一個這樣的區(qū)域，其被修飾以賦予增加的針對核酸酶降解的抗性、增加的細胞攝取、增加的對靶核酸的結(jié)合親和力、和/或增加的抑制活性。嵌合的反義化合物的另一個區(qū)域可充當細胞內(nèi)切核酸酶RNA酶H的底物，這種酶切割RNA:DNA雙鏈體的RNA鏈。具有缺口聚物(gapmer)基序的反義化合物視為嵌合的反義化合物。在缺口聚物中，內(nèi)部位置(internalposition)位于外部區(qū)域(externalregions)之間，所述內(nèi)部位置具有支持RNA酶H切割的多個核苷酸，所述外部區(qū)域具有多個在化學上異于內(nèi)部區(qū)域之核苷的核苷酸。在具有缺口聚物基序的反義寡核苷酸的情況中，通常由缺口區(qū)段充當內(nèi)切核酸酶切割的底物，而翼區(qū)段包含修飾的核苷。缺口聚物的各區(qū)域由構(gòu)成每個獨特區(qū)域的糖模塊的類型來相互區(qū)分。用于區(qū)分缺口聚物的各區(qū)域的糖模塊的類型在有些實施方案中可包括β-D-核糖核苷、β-D-脫氧核糖核苷、2′-修飾的核苷(這樣的2’-修飾的核苷可包括2’-MOE和2’-O-CH3等等)、和雙環(huán)糖修飾核苷(這樣的雙環(huán)糖修飾核苷可包括那些具有4’-(CH2)n-O-2’橋的核苷，其中n＝1或n＝2)。一般而言，每個獨特區(qū)域包含的糖模塊是一致的。翼-缺口-翼基序常被描述為“X-Y-Z”，其中“X”代表5’翼區(qū)的長度，“Y”代表缺口區(qū)的長度，而“Z”代表3’翼區(qū)的長度。在一些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物具有缺口拓寬(widened)的基序。在其它實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸具有缺口拓寬的基序。本文描述的缺口拓寬反義寡核苷酸可具有選自下列的各種翼-缺口-翼基序1-16-1，2-15-1，1-15-2，1-14-3，3-14-1，2-14-2，1-13-4，4-13-1，2-13-3，3-13-2，1-12-5，5-12-1，2-12-4，4-12-2，3-12-3，1-11-6，6-11-1，2-11-5，5-11-2，3-11-4，4-11-3，1-17-1，2-16-1，1-16-2，1-15-3，3-15-1，2-15-2，1-14-4，4-14-1，2-14-3，3-14-2，1-13-5，5-13-1，2-13-4，4-13-2，3-13-3，1-12-6，6-12-1，2-12-5，5-12-2，3-12-4，4-12-3，1-11-7，7-11-1，2-11-6，6-11-2，3-11-5，5-11-3，4-11-4，1-18-1，1-17-2，2-17-1，1-16-3，1-16-3，2-16-2，1-15-4，4-15-1，2-15-3，3-15-2，1-14-5，5-14-1，2-14-4，4-14-2，3-14-3，1-13-6，6-13-1，2-13-5，5-13-2，3-13-4，4-13-3，1-12-7，7-12-1，2-12-6，6-12-2，3-12-5，5-12-3，4-12-4，1-11-8，8-11-1，2-11-7，7-11-2，3-11-6，6-11-3，4-11-5，5-11-4，1-18-1，1-17-2，2-17-1，1-16-3，3-16-1，2-16-2，1-15-4，4-15-1，2-15-3，3-15-2，1-14-5，2-14-4，4-14-2，3-14-3，1-13-6，6-13-1，2-13-5，5-13-2，3-13-4，4-13-3，1-12-7，7-12-1，2-12-6，6-12-2，3-12-5，5-12-3，4-12-4，1-11-8，8-11-1，2-11-7，7-11-2，3-11-6，6-11-3，4-11-5，5-11-4，1-19-1，1-18-2，2-18-1，1-17-3，3-17-1，2-17-2，1-16-4，4-16-1，2-16-3，3-16-2，1-15-5，2-15-4，4-15-2，3-15-3，1-14-6，6-14-1，2-14-5，5-14-2，3-14-4，4-14-3，1-13-7，7-13-1，2-13-6，6-13-2，3-13-5，5-13-3，4-13-4，1-12-8，8-12-1，2-12-7，7-12-2，3-12-6，6-12-3，4-12-5，5-12-4，2-11-8，8-11-2，3-11-7，7-11-3，4-11-6，6-11-4，5-11-5，1-20-1，1-19-2，2-19-1，1-18-3，3-18-1，2-18-2，1-17-4，4-17-1，2-17-3，3-17-2，1-16-5，2-16-4，4-16-2，3-16-3，1-15-6，6-15-1，2-15-5，5-15-2，3-15-4，4-15-3，1-14-7，7-14-1，2-14-6，6-14-2，3-14-5，5-14-3，4-14-4，1-13-8，8-13-1，2-13-7，7-13-2，3-13-6，6-13-3，4-13-5，5-13-4，2-12-8，8-12-2，3-12-7，7-12-3，4-12-6，6-12-4，5-12-5，3-11-8，8-11-3，4-11-7，7-11-4，5-11-6，6-11-5，1-21-1，1-20-2，2-20-1，1-20-3，3-19-1，2-19-2，1-18-4，4-18-1，2-18-3，3-18-2，1-17-5，2-17-4，4-17-2，3-17-3，1-16-6，6-16-1，2-16-5，5-16-2，3-16-4，4-16-3，1-15-7，7-15-1，2-15-6，6-15-2，3-15-5，5-15-3，4-15-4，1-14-8，8-14-1，2-14-7，7-14-2，3-14-6，6-14-3，4-14-5，5-14-4，2-13-8，8-13-2，3-13-7，7-13-3，4-13-6，6-13-4，5-13-5，1-12-10，10-12-1，2-12-9，9-12-2，3-12-8，8-12-3，4-12-7，7-12-4，5-12-6，6-12-5，4-11-8，8-11-4，5-11-7，7-11-5，6-11-6，1-22-1，1-21-2，2-21-1，1-21-3，3-20-1，2-20-2，1-19-4，4-19-1，2-19-3，3-19-2，1-18-5，2-18-4，4-18-2，3-18-3，1-17-6，6-17-1，2-17-5，5-17-2，3-17-4，4-17-3，1-16-7，7-16-1，2-16-6，6-16-2，3-16-5，5-16-3，4-16-4，1-15-8，8-15-1，2-15-7，7-15-2，3-15-6，6-15-3，4-15-5，5-15-4，2-14-8，8-14-2，3-14-7，7-14-3，4-14-6，6-14-4，5-14-5，3-13-8，8-13-3，4-13-7，7-13-4，5-13-6，6-13-5，4-12-8，8-12-4，5-12-7，7-12-5，6-12-6，5-11-8，8-11-5，6-11-7或7-11-6.在某些優(yōu)選實施方案中，缺口拓寬的基序包括但不限于2-13-5、3-14-3、3-14-4缺口聚物基序。在一個實施方案中，缺口拓寬的靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸具有含14個2’-脫氧核苷酸的缺口區(qū)段，該缺口區(qū)段位于含3個化學修飾的核苷的翼區(qū)段之間。在一個實施方案中，所述化學修飾包括2’-糖修飾。在另一個實施方案中，所述化學修飾包括2’-MOE糖修飾。在一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物擁有5-10-5缺口聚物基序。靶核酸、靶區(qū)域和核苷酸序列編碼PCSK9的核苷酸序列包括但不限于下列登錄號NM_174936.2，最早于2003年6月1日保存于本文作為SEQIDNO1收入；登錄號NT_032977.8的核苷酸25475000至25504000，最早于2006年2月26日保存于本文作為SEQIDNO2收入；和登錄號AK124635.1，最早于2003年9月8日保存于本文作為SEQIDNO3收入。應(yīng)注意的是這些核苷酸序列的有些部分共享相同的序列。例如，SEQIDNO1的多個部分與SEQIDNO2的多個部分相同；SEQIDNO1的多個部分與SEQIDNO3的多個部分相同；而SEQIDNO2的多個部分與SEQIDNO3的多個部分相同。因而，靶向SEQIDNO1的反義化合物可能也靶向SEQIDNO2和/或SEQIDNO3；靶向SEQIDNO2的反義化合物可能也靶向SEQIDNO1和/或SEQIDNO3；而靶向SEQIDNO3的反義化合物可能也靶向SEQIDNO1和/或SEQIDNO2。這樣的反義化合物的例子示于下表。在某些實施方案中，反義化合物靶向具有登錄號NM_174936.2的序列(其最早于2003年6月1日保存于并作為SEQIDNO1收入本文)的PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，反義寡核苷酸靶向SEQIDNO1。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的反義寡核苷酸與SEQIDNO1至少90％互補。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的反義寡核苷酸與SEQIDNO1至少95％互補。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的反義寡核苷酸與SEQIDNO1100％互補。在某些實施方案中，靶向SEQIDNO1的反義寡核苷酸包含選自表1所列核苷酸序列的核苷酸序列。表1靶向NM_174936.2(SEQIDNO1)的核苷酸序列在某些實施方案中，缺口聚物反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口聚物反義化合物靶向SEQIDNO1。在某些這樣的實施方案中，表1中例示的核苷酸序列具有5-10-5缺口聚物基序。表2例示了靶向SEQIDNO1的缺口聚物反義化合物，其具有5-10-5基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯(phosphorthioate)，且胞苷為5-甲基胞苷。表2靶向SEQIDNO1的具有5-10-5基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口擴寬的反義化合物靶向SEQIDNO1。在某些這樣的實施方案中，表1中例示的核苷酸序列具有3-14-3缺口拓寬基序。表3例示了靶向SEQIDNO1的缺口拓寬的反義化合物，其具有3-14-3基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表3靶向SEQIDNO1的具有3-14-3基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向SEQIDNO1。在某些這樣的實施方案中，表1中例示的核苷酸序列具有2-13-5缺口拓寬基序。表4例示了靶向SEQIDNO1的缺口拓寬的反義化合物，其具有2-13-5基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表4靶向SEQIDNO1的具有2-13-5基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向SEQIDNO1。在某些這樣的實施方案中，表1中例示的核苷酸序列具有3-13-4缺口拓寬基序。表5例示了靶向SEQIDNO1的缺口拓寬的反義化合物，其具有3-13-4基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表5靶向SEQIDNO1的具有3-13-4基序的缺口聚物反義化合物下面的實施方案列出了PCSK9核酸的靶區(qū)域。還展示了靶向這些靶區(qū)域的反義化合物的實例。應(yīng)當理解，每個SEQIDNO中列出的序列獨立于任何對糖模塊、核苷間連接或核堿基的修飾。因此，由SEQIDNO所定義的反義化合物可獨立地包含對糖模塊、核苷間連接或核堿基的一種或多種修飾。由Isis編號(Isis號)描述的反義化合物表示核堿基序列和基序的組合。在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域(range)。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一個8核苷酸核心序列。在某些實施方案中，這樣的至少共享一個8核苷酸核心序列的化合物靶向SEQIDNO1的下列核苷酸區(qū)域294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569.在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸294-317。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸294-317。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO159或160的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸294-317的反義化合物選自ISISNO410742或405999。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸406-440。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸406-440。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO7、8、162、163、164、165、166、167、168、169或170的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸406-440的反義化合物選自ISISNO405861、405862、405863、405864、395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793、399949或410743。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸406-526。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸406-526。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO7、8、9、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175或176的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸406-526的反義化合物選自ISISNO405861、405862、405863、405864、395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793、399950、410743、410744、410745、395153、399875、406000、406001、406002或410746。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸410-436。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸410-436。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO7、8、166、167、168、169或169的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸410-436的反義化合物選自ISISNO395152、399874、405865、405866、405867、405868或399793。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸410-499。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸410-499。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO7、8、9、166、167、169、170、171或172的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸410-499的反義化合物選自ISISNO395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793、399949、410743、410744、410745、395153或399875。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸446-526。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸446-526。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO9、171、172、173、174、175或176的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸446-526的反義化合物選自ISISNO410744、410745、395153、399875、406000、406001、406002或410746。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸545-581。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸545-581。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO10、177、178、179、180或181的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸545-581的反義化合物選自ISISNO410747、406003、406004、406005、395154、399876或406006。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸591-619。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸591-619。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、182、183、184、185或186的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸591-619的反義化合物選自ISISNO410748、406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877或410650。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸591-704。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸591-704。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、13、14、15、16、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207或208的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸591-704的反義化合物選自ISISNO410748、406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656或410751。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸591-743。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸591-743。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、13、14、15、16、17、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸591-743的反義化合物選自ISISNO410748、406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656或410752。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸595-622。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸595-622。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、183、184、185、186、187、188或189的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸595-622的反義化合物選自ISISNO406007、410529、410574、410647、410530、410575、410648、410531、410576、410649、395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579或410653。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸600-626。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸600-626。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、87、188、189、190、191或192的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸600-626的反義化合物選自ISISNO395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸600-639。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸600-639。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、13、14、187、188、189、190、191、192、193、194、195或196的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸600-639的反義化合物選自ISISNO395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657、406010、406011、406012、399795、399951、406013、395156或399878。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸600-670。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸600-670。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、13、14、15、16、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198或199的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸600-670的反義化合物選自ISISNO395155、399877、410650、410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657、406010、406011、406012、399795、399951、406013、395156、399878或399952。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸601-628。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸601-628。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、187、188、189、190、191、192或193的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸601-628的反義化合物選自ISISNO410532、410577、410651、406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657或406010。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸602-628。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸602-628。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、188、189、190、191、192或193的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸602-628的反義化合物選自ISISNO406008、410578、410652、410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657或406010。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸603-630。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸603-630。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、189、190、191、192、193或194的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸603-630的反義化合物選自ISISNO410533、410579、410653、406009、410580、410654、410534、410581、410655、399794、399950、410656、410535、410582、410657、406010或406011。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸611-636。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸611-636。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO13、194、195或196的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸611-636的反義化合物選自ISISNO406011、406012、399795、399951或406013。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸620-647。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸620-647。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO14或197的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸620-647的反義化合物選自ISISNO395156、399878或410749。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸638-665。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸638-665。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO15或198的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸638-665的反義化合物選自ISISNO410750、395157或399879。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸648-674。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸648-674。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO16、199、200或201的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸648-674的反義化合物選自ISISNO406014、399796、399952、406015或406016。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸657-684。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸657-684。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO202、203、204、205或206的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸657-684的反義化合物選自ISISNO410730、406017、406018、406019或406020。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸705-743。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸705-743。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO17或209的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸705-743的反義化合物選自ISISNO395158、399880或410752。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸782-810。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸782-810。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO18、210、211、212、213或214的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸782-810的反義化合物選自ISISNO406021、406022、395159、399881、406023、406024或410732。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸821-859。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸821-859。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、20、215、216或217的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸821-859的反義化合物選自ISISNO410753、406025、395160、399882、406026、399797或399953。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸835-859。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸835-859。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、20或217的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸835-859的反義化合物選自ISISNO395160、399882、406026、399797或399953。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸835-917。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸835-917。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、20、21、22、23、24、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232或233的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸835-917的反義化合物選自ISISNO395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884或410754。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸835-942。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸835-942。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、20、21、22、23、24、25、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232或233的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸835-942的反義化合物選自ISISNO395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884、410754、395163或399885。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸860-887。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸860-887。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、218、219、220、221、222或223的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸860-887的反義化合物選自ISISNO395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873或405874。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸860-899。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸860-899。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、23、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227或228的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸860-899的反義化合物選自ISISNO395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799或399955。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸860-909。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸860-909。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、23、24、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231或232的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸860-909的反義化合物選自ISISNO395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162或399884。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸860-917。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸860-917。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、23、24、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232或233的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸860-917的反義化合物選自ISISNO395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884或410754。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸869-895。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸869-895。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO224、225、226或227的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸869-895的反義化合物選自ISISNO405875、405876、406027或406028。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸878-905。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸878-905。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO23、228、229、230或231的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸878-905的反義化合物選自ISISNO406029、399799、399955、406030、406031或410733。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸888-909。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸888-909。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO24或232的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸888-909的反義化合物選自ISISNO406032、395162或399884。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸923-952。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸923-952。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO25或234的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸923-952的反義化合物選自ISISNO395163、399885或410755。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸960-1034。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸960-1034。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27、28、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255或256的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸960-1034的反義化合物選自ISISNO410756、405526、405604、406033、395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880或410758。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸960-1173。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸960-1173。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27、28、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272或273的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸960-1173的反義化合物選自ISISNO410756、405526、405604、406033、395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880或410763。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸960-986。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸960-986。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO235、236或237的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸960-986的反義化合物選自ISISNO410756、405526、405604或406033。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸967-991。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸967-991。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO237或238的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸967-991的反義化合物選自ISISNO406033或406034。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸970-1023。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸970-1023。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27、28、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248或249的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸970-1023的反義化合物選自ISISNO395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887或410665。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸970-1064。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸970-1064。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27、28、29、30、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、149、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262或263的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸970-1064的反義化合物選自ISISNO395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887或399957。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸970-1117。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸970-1117。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27、28、29、30、31、32、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、149、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265或266的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸970-1117的反義化合物選自ISISNO395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887或399890。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸970-996。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸970-996。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27或238的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸970-996的反義化合物選自ISISNO395164、399886、406034、399800、399956或406035。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸977-1004。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸977-1004。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO239或240的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸977-1004的反義化合物選自ISISNO406035或410757。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸985-1011。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸985-1011。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO240、241或242的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸985-1011的反義化合物選自ISISNO410757、406036或406037。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸989-1016。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸989-1016。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO241、242或243的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸989-1016的反義化合物選自ISISNO406036、406037、410536、410583或410658。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸992-1019。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸992-1019。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO242、243、244、245或246的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸992-1019的反義化合物選自ISISNO406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586或410661。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸997-1024。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸997-1024。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO243、244、245、246、247、248、249或250的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸997-1024的反義化合物選自ISISNO410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665、405881、410590或410666。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸997-1024。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸997-1024。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO243、244、245、246、247、248、249或250的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸997-1024的反義化合物選自ISISNO410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665、405881、410590或410666。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸998-1025。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸998-1025。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、244、245、246、247、248、249、250或251的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸998-1025的反義化合物選自ISISNO410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591或410667。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸999-1026。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸999-1026。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、245、246、247、248、249、250、251或252的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸999-1026的反義化合物選自ISISNO406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592或410668。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1000-1027。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1000-1027。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、246、247、248、249、250、251、252或253的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1000-1027的反義化合物選自ISISNO405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592、410668、405884、410593或410669。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1001-1028。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1001-1028。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、247、248、249、250、251、252、253或254的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1001-1028的反義化合物選自ISISNO405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594或410670。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1002-1029。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1002-1029。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、248、249、250、251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1002-1029的反義化合物選自ISISNO405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405833、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1003-1029。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1003-1029。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、249、250、251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1003-1029的反義化合物選自ISISNO405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1004-1029。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1004-1029。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、250、251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1004-1029的反義化合物選自ISISNO395165、399887、409126、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1005-1029。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1005-1029。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO250、251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1005-1029的反義化合物選自ISISNO410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1006-1029。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1006-1029。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1006-1029的反義化合物選自ISISNO405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1007-1034。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1007-1034。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO252、253、254、255或256的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1007-1034的反義化合物選自ISISNO405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595、410671或410758。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1036-1061。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1036-1061。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO29、257、258或259的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1036-1061的反義化合物選自ISISNO406039、406040、395166、399888或406041。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1045-1072。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1045-1072。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO30、260、261或262的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1045-1072的反義化合物選自ISISNO399801、399957、406042、406043或406044。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1076-1096。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1076-1096。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO31或264的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1076-1096的反義化合物選自ISISNO408642、395167或399889。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1088-1115。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1088-1115。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO265或266的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1088-1115的反義化合物選自ISISNO410760或406045。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1098-1123。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1098-1123。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO32、267、268或269的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1098-1123的反義化合物選自ISISNO395168、399890、405909、405910或405911。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1200-1251。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1200-1251。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO33、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284或285的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1200-1251的反義化合物選自ISISNO410764、395169、399891、405913、405914、405915、405916、410734、405917、405918、405919、405920、405921或405922。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1210-1237在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1210-1237。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO33、275、276、277或278的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1210-1237的反義化合物選自ISISNO395169、399891、405913、405914、405915或405916。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1219-1245。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1219-1245SEQIDNO1.在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO279、280、281或282的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1219-1245的反義化合物選自ISISNO410734、405917、405918或405919。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1228-1251ofSEQIDNO1在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1228-1251。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO283、284或285的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1228-1251的反義化合物選自ISISNO405920、405921或405922。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1273-1444在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1273-1444。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO34、35、36、37、38、39、40、41、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、316或318的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1273-1444的反義化合物選自ISISNO410765、410766、405923、395170、399892、410767、405924、410735、405925、405926、395171、399893、405927、395172、399894、405928、399802、399958、405929、395173、399895、405930、405931、405932、405933、405934、399803、399959、405935、410736、405936、395174或410769。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1295-1316。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1295-1316。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO149或288的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1295-1316的反義化合物選自ISISNO405923、395170或399892。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1318-1345。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1318-1345。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO34、290、291、292或293的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1318-1345的反義化合物選自ISISNO405924、410735、405925、405926、395171或399893。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1328-1354。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1328-1354。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO35、128、294或295的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1328-1354的反義化合物選自ISISNO405927、395172、399894、405928、399802或399958。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1337-1361。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1337-1361。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO36、296或297的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1337-1361的反義化合物選自ISISNO405929、395173、399895或405930。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1344-1371。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1344-1371。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO37、298、299、300或301的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1344-1371的反義化合物選自ISISNO405931、405932、405933、405934、399803或399959。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1354-1377。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1354-1377。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO302、303或304的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1354-1377的反義化合物選自ISISNO405935、410736或405936。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1380-1406。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1380-1406。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO305或306的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1380-1406的反義化合物選自ISISNO410768或405937。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1389-1416在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1389-1416。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO39、307、308、309或310的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1389-1416的反義化合物選自ISISNO395175、399897、405938、405939、405940或405941。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1400-1426在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1400-1426。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO40、311、312、313或314的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1400-1426的反義化合物選自ISISNO399804、399960、405942、405943、410737或405944。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1409-1434在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1409-1434。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO41、315、316或317的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1409-1434的反義化合物選自ISISNO405945、399805、399961、405946或405947。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1465-1491在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1465-1491。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO42、101、319或320的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1465-1491的反義化合物選自ISISNO395176、399898、405948、399806、399962或405949。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1465-1602在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1465-1602。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、101、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1465-1602的反義化合物選自ISISNO395176、399898、405948、399806、399962、405949、405950、405951、399807、399963、405952、410738、405953、405954、410770、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965或399969。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1474-1499。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1474-1499。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO43、321、322或323的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1474-1499的反義化合物選自ISISNO405950、405951、399807、399963或405952。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1482-1519。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1482-1519。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO324、325、326或327的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1482-1519的反義化合物選自ISISNO410738、405953、405954或410770。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1513-1540。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1513-1540。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO328、329、330、331或332的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1513-1540的反義化合物選自ISISNO405955、405956、405957、405958或405959。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1523-1549。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1523-1549。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、333、334、335或336的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1523-1549的反義化合物選自ISISNO405960、405961、399808、399964、405962或410739。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1526-1602。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1526-1602。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、45、46、47、48、49、50、51、87、335、336、337、338、339、340、341、342、343、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1526-1602的反義化合物選自ISISNO399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674或399969。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1526-1624。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1526-1624。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、45、46、47、48、49、50、51、87、119、335、336、337、338、339、340、341、342、343、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1526-1624的反義化合物選自ISISNO399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674或399902。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1532-1558。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1532-1558。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO45、46、337或338的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1532-1558的反義化合物選自ISISNO405963、395177、399899、405964、399809或399965。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1541-1568。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1541-1568。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO47、340、341或342的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1541-1568的反義化合物選自ISISNO405965、405966、399810、399966、405967或405968。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1552-1579。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1552-1579。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO48、343、344、345或346的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1552-1579的反義化合物選自ISISNO399811、399967、405969、405970、410740或405885。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1560-1587。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1560-1587。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、346、347、348、349、350、351、352或353的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1560-1587的反義化合物選自ISISNO405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601或410678。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1561-1589。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1561-1589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、346、347、348、349、350、351、352、353或354的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1561-1589的反義化合物選自ISISNO405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602或410680。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1564-1591。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1564-1591。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、350、351、352、353、354、355或356的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1564-1591的反義化合物選自ISISNO399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604或410682。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1565-1592。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1565-1592。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO50、350、351、352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1565-1592的反義化合物選自ISISNO405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682或405972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1566-1592。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1566-1592。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO50、351、352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1566-1592的反義化合物選自ISISNO405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682或405972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1567-1592在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1567-1592。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO50、352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1567-1592的反義化合物選自ISISNO405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、405557、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682或405972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1570-1597。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1570-1597。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO354、355、356、357或358的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1570-1597的反義化合物選自ISISNO408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682、405972或405973。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1571-1599。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1571-1599。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO87、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1571-1599的反義化合物選自ISISNO405971、410603、410681、410540、410604、410682、405972、395179、399901、405973或405974。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1605-1706。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1605-1706。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO52、53、54、119、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1605-1706的反義化合物選自ISISNO395180、399902、410771、395181、399903、405975、399814、399970、405976、405977、410772、405978、395182、399904、405979、405980、405981、410741、405982或405983。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1628-1706。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1628-1706。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO52、53、54、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1628-1706的反義化合物選自ISISNO410771、395181、399903、405975、399814、399970、405976、405977、410772、405978、395182、399904、405979、405980、405981、410741、405982或405983。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1640-1666。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1640-1666。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO52、53、361或362的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1640-1666的反義化合物選自ISISNO395181、399903、405975、399814、399970或405976。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1672-1698。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1672-1698。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO54、365、366或367的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1672-1698的反義化合物選自ISISNO405978、395182、399904、405979或405980。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1681-1706。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1681-1706。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1681-1706的反義化合物選自ISISNO405981、410741、405982或405983。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1735-1761。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1735-1761。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、372、373或374的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1735-1761的反義化合物選自ISISNO405984、405564、405641、405985、399815、399971或405986。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1735-1765。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1735-1765。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、56、372、373、374或375的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1735-1765的反義化合物選自ISISNO405984、405564、405641、405985、399815、399971、405986、405987、399816或399972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1740-1765。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1740-1765。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、56、374或375的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1740-1765的反義化合物選自ISISNO399815、399971、405986、405987、399816或399972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1849-1876。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1849-1876。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO376、377、378、379、380、381、382、383或384的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1849-1876的反義化合物選自ISISNO410541、410605、410683、410542、410606、410684、410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613或410691。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1849-1879。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1849-1879。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1849-1879的反義化合物選自ISISNO410541、410605、410683、410542、410606、410684、410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614或405990。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1850-1877。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1850-1877。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、377、378、379、380、381、382、383或384的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1850-1877的反義化合物選自ISISNO410542、410606、410684、410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906或410692。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1851-1877。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1851-1877。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、378、379、380、381、382、383或384的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1851-1877的反義化合物選自ISISNO410543、410607、410685、410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906或410692。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1852-1878。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1852-1878。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、379、380、381、382、383、384或385的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1852-1878的反義化合物選自ISISNO410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614或410693。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1852-1879。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1852-1879。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、379、380、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1852-1879的反義化合物選自ISISNO410544、410608、410686、410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614、410693或405990。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1853-1879。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1853-1879。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、380、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1853-1879的反義化合物選自ISISNO410545、410609、410687、405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614、410693或405990。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1854-1879。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1854-1879。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1854-1879的反義化合物選自ISISNO405988、410610、410688、410546、410611、410689、405989、410612、410690、410547、410613、395184、410691、399906、410692、410548、410614、410693或405990。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1905-1955。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1905-1955。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405或406的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1905-1955的反義化合物選自ISISNO410773、410549、410615、410694、410550、410616、410695、410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556或410774。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1915-1942。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1915-1942。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、388、389、390、391、392、393、394或395的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1915-1942的反義化合物選自ISISNO410549、410615、410694、410550、410616、410695、410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622或410702。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1916-1943。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1916-1943。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、389、390、391、392、393、394、395或396的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1916-1943的反義化合物選自ISISNO410550、410616、410695、410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623或410703。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1917-1944。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1917-1944。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、390、391、392、393、394、395、396或397的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1917-1944的反義化合物選自ISISNO410551、410617、410696、410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624或410704。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1918-1945。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1918-1945。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、391、392、393、394、395、396、397或398的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1918-1945的反義化合物選自ISISNO410552、410618、410697、410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625或410705。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1919-1946。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1919-1946。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、392、393、394、395、396、397或399的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1919-1946的反義化合物選自ISISNO410553、410619、410698、395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626或410706。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1920-1939。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1920-1939。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1920-1939的反義化合物選自ISISNO395185、399907或410699。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1920-1947。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1920-1947。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、393、394、395、396、397、398、399或400的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1920-1947的反義化合物選自ISISNO395185、399907、410699、410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627或410707。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1921-1948。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1921-1948。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO393、394、395、396、397、398、399、400或401的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1921-1948的反義化合物選自ISISNO410554、410620、410700、405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627、410707、410558、410628或410708。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1922-1949。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1922-1949。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO394、395、396、397、398、399、400、401或402的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1922-1949的反義化合物選自ISISNO405991、410621、410701、410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629或410709。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1923-1950。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1923-1950。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO395、396、397、398、399、400、401、402或403的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1923-1950的反義化合物選自ISISNO410555、410622、410702、405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405944、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630或410710。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1924-1951。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1924-1951。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO396、397、398、399、400、401、402、403或404的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1924-1951的反義化合物選自ISISNO405992、410623、410703、410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631或410711。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1925-1952。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1925-1952。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO397、398、399、400、401、402、403、404或405的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1925-1952的反義化合物選自ISISNO410556、410624、410704、405993、410625、410705、410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632或410712。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1926-1952。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1926-1952。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO398、399、400、401、402、403、404或405的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1926-1952的反義化合物選自ISISNO405993、410625、410705、410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632或410712。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1927-1952。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1927-1952。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO399、400、401、402、403、404或405的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1927-1952的反義化合物選自ISISNO410557、410626、410706、405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632或410712。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1928-1955。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1928-1955。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO400、401、402、403、404、405或406的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1928-1955的反義化合物選自ISISNO405994、410627、410707、410558、410628、410708、405995、410629、410709、410559、410630、410710、410560、410631、410711、410561、410632、410712或410774。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸1962-2059。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸1962-2059。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO407、408、409或410的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸1962-2059的反義化合物選自ISISNO410775、410776、410777或410778。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2040-2126。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2040-2126。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、410、411、412、413、414或415。在某些這樣的實施方案中，靶向核苷酸2040-2126的反義化合物選自ISISNO410778、395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718或405997。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2100-2126。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2100-2126。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、411、412、413、414或415的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2100-2126的反義化合物選自ISISNO395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718或405997。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2100-2139。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2100-2139。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、411、412、413、414、415或416的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2100-2139的反義化合物選自ISISNO395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718、405997或410779。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2100-2206。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2100-2206。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、411、412、413、414、415、416、417或418的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2100-2206的反義化合物選自ISISNO395186、399908、410713、410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718、405997、405997、410780或410781。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2101-2126。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2101-2126。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO61、411、412、413、414或415的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2101-2126的反義化合物選自ISISNO410562、410633、410714、405996、410634、410715、410563、410635、410716、410564、410636、410717、399817、399973、410718或405997。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2305-2332。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2305-2332。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、419、420、421、422、423、424、425或426的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2305-2332的反義化合物選自ISISNO410565、410637、410719、410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644或410727。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2305-2354。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2305-2354。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429或430的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2305-2354的反義化合物選自ISISNO410565、410637、410719、410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410783。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2306-2333。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2306-2333。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、420、421、422、423、424、425、426或427的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2306-2333的反義化合物選自ISISNO410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645或410728。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2307-2334。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2307-2334。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、421、422、423、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2307-2334的反義化合物選自ISISNO410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2308-2334。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2308-2334。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、422、423、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2308-2334的反義化合物選自ISISNO410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2309-2334。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2309-2334。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、423、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2309-2334的反義化合物選自ISISNO410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2310-2334。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2310-2334。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2310-2334的反義化合物選自ISISNO395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2410-2434。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2410-2434。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO63或154的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2410-2434的反義化合物選自ISISNO395188、399910、399818或399974。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2504-2528。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2504-2528。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO64或65的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2504-2528的反義化合物選自ISISNO395189、399911、399819或399975。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2509-2528。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2509-2528。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO65的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2509-2528的反義化合物選自ISISNO399819或399975。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2582-2625。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2582-2625。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO66、67或122的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2582-2625的反義化合物選自ISISNO399820、399976、395190、399912、395191或399913。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2606-2668。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2606-2668。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO67或153的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2606-2668的反義化合物選自ISISNO395191、399913、395192或399914。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2828-2855。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2828-2855。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO69、431、432、433、434、435、436、437或438的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2828-2855的反義化合物選自ISISNO405893、405894、405895、405896、395194、399916、405897、405898、405899或405900。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2832-2851。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2832-2851。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO69的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2832-2851的反義化合物選自ISISNO395194或399916。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2900-2927。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2900-2927。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO70、71、439、440、441、442、443或444的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2900-2927的反義化合物選自ISISNO395195、399917、405901、405902、405903、405904、399821、399977、405905或405906。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2900-2929。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2900-2929。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO70、71、439、440、441、442、443、444、446或446的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2900-2929的反義化合物選自ISISNO395195、399917、405901、405902、405903、405904、399821、399977、405905、405906、405907或405908。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2902-2927。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2902-2927。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO71、439、440、441、442、443或444的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2902-2927的反義化合物選自ISISNO405901、405902、405903、405904、399821、399977、405905或405906。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2983-3007。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2983-3007。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO72或73的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2983-3007的反義化合物選自ISISNO395196、399918、399822或399978。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸2983-3013。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸2983-3013。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO72、73或135的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸2983-3013的反義化合物選自ISISNO395196、399918、399822、399978、399823或399979。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸3227-3252。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸3227-3252。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO74或112的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸3227-3252的反義化合物選自ISISNO395197、399919、399824或399980。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸3227-3456。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸3227-3456。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO74、75或112的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸3227-3456的反義化合物選自ISISNO395197、399919、399824、399980、395198或399920。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸3472-3496。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸3472-3496。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO76或77的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸3472-3496的反義化合物選自ISISNO395199、399921、399825或399981。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO1的核苷酸3543-3569。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO1的核苷酸3543-3569。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO78或99的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO1的核苷酸3543-3569的反義化合物選自ISISNO395200、399922、399826或399982。在某些實施方案中，反義化合物靶向具有登錄號NT_032977.8(最早于2006年2月26日保存于并作為SEQIDNO2收入本文)的核苷酸25475000-25504000之序列的PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，反義寡核苷酸靶向SEQIDNO2。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的反義寡核苷酸與SEQIDNO2至少90％互補。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的反義寡核苷酸與SEQIDNO2至少95％互補。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的反義寡核苷酸與SEQIDNO2100％互補。在某些這樣的實施方案中，反義寡核苷酸包含選自表6所列核苷酸序列的核苷酸序列。表6靶向NT_032977.8(SEQIDNO2)的反義序列在某些實施方案中，缺口聚物反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口聚物反義化合物靶向SEQIDNO2。在某些這樣的實施方案中，表6中例示的核苷酸序列具有5-10-5缺口聚物基序。表7例示了靶向SEQIDNO2的缺口聚物反義化合物，其具有5-10-5基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表7靶向SEQIDNO2的具有5-10-5基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向SEQIDNO2。在某些這樣的實施方案中，表6中例示的核苷酸序列具有3-14-3缺口拓寬基序。表8例示了靶向SEQIDNO2的缺口拓寬的反義化合物，其具有3-14-3基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表8靶向SEQIDNO2的具有3-14-3基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向SEQIDNO2。在某些這樣的實施方案中，表6中例示的核苷酸序列具有2-13-5缺口拓寬基序。表9例示了靶向SEQIDNO2的缺口拓寬的反義化合物，其具有2-13-5基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表9靶向SEQIDNO2的具有2-13-5基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向SEQIDNO2。在某些這樣的實施方案中，表6中例示的核苷酸序列具有3-13-4缺口拓寬基序。表1O例示了靶向SEQIDNO2的缺口拓寬的反義化合物，其具有3-13-4基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表10靶向SEQIDNO2的具有3-13-4基序的缺口聚物反義化合物下面的實施方案列出了PCSK9核酸的靶區(qū)域。還展示了靶向這些靶區(qū)域的反義化合物的實例。應(yīng)當理解，每個SEQIDNO中列出的序列獨立于任何對糖模塊、核苷間連接或核堿基的修飾。因此，由SEQIDNO所定義的反義化合物可獨立地包含對糖模塊、核苷間連接或核堿基的一種或多種修飾。由Isis編號(Isis號)描述的反義化合物表示核堿基序列和基序的組合。在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一個8核苷酸核心序列。在某些實施方案中，這樣的至少共享一個8核苷酸核心序列的化合物靶向SEQIDNO2的下列核苷酸區(qū)域2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376.在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2274-2400。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸2274-2400。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO4或5的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2274-2400的反義化合物選自ISISNO395149、399871、395150或399872。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2274-2575。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的2274-2575。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO4、5、6、7、8、159、160、162、163、164、165、166、167、168或169的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2274-2575的反義化合物選自ISISNO395149、399871、395150、399872、410742、405999、395151、399873、405861、405862、405863、405864、395152、399874、405865、405866、405867、405868、399793、或399949。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2433-2570。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸2433-2570。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO6、7、159、160、162、163、164、165、166、或167的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2433-2570的反義化合物選自ISISNO395151、395152、399873、399874、405861、405862、405863、405864、405865、405866、405999、或410742。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2433-2579。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸2433-2579。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO6、7、8、159、160、162、163、164、165、166、167、168、169、或170的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2433-2579的反義化合物選自ISISNO395151、395152、399793、399873、399874、399949、405861、405862、405863、405864、405865、405866、405867、405868、405999、410742、或410743。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2549-2575。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸2549-2575。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO7、8、166、167、168或169的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2549-2575的反義化合物選自ISISNO395152、399793、399874、399949、405865、405866、405867、或405868。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2552-2579。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸2552-2579。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO8、168、169或170的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2552-2579的反義化合物選自ISISNO399793、399949、405867、405868、或410743。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2585-2638。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸2585-2638。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO9、171或172的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2585-2638的反義化合物選自ISISNO395153、399875、410744、或410745。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸2605-2638。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸2605-2638。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO8、168或169的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸2605-2638的反義化合物選自ISISNO410745、395153、或399875。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸3056-3075。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸3056-3075。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO107的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸3056-3075的反義化合物選自ISISNO399837或399993。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸4150-5159。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸4150-5159。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO106的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸4150-5159的反義化合物選自ISISNO399839或399995。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸4306-4325。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸4306-4325。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO80的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸4306-4325的反義化合物選自ISISNO399838或399994。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸5590-5618。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸5590-5618。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO102或121的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸5590-5618的反義化合物選自ISISNO395221、399840、399943、或399996。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸5667-5686。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸5667-5686。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO94的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸5667-5686的反義化合物選自ISISNO399841或399997。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6444-6463。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6444-6463。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO176的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6444-6463的反義化合物選自ISISNO410746。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6482-6518。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6482-6518。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO10、177、178、179、180或181的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6482-6518的反義化合物選自ISISNO395154、399876、406003、406004、406005、406006或410747。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6492-6518。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6492-6518。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO10、178、179、180或181的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6492-6518的反義化合物選自ISISNO395154、399876、406003、406004、406005或406006。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6528-6555。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6528-6555。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO182、183、184、185或186的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6528-6555的反義化合物選自ISISNO406007、410529、410530、410531、410574、410575、410576、410647、410648、410649或410748。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6528-6623。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的6528-6623。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、13、13、14、15、16、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、或207的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6528-6623的反義化合物選自ISISNO395155、395156、395157、399794、399795、399796、399877、399878、399879、399950、399951、399952、406007、406008、406009、406010、406011、406012、406013、406014、406015、406016、406017、406018、406019、406020、410529、410530、410531、410532、410533、410534、410535、410574、410575、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410647、410648、410649、410650、410651、410652、410653、410654、410655、410656、410657、410730、410731、410748、410749、或410750。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6534-6561。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6534-6561。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、184、185、186、187、188、189、190或191的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6534-6561的反義化合物選自ISISNO395155、399877、406008、406009、410529、410530、410531、410532、410533、410534、410574、410575、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410647、410648、410649、410650、410651、410652、410653、410654、或410655。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6535-6562。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6535-6562。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、185、186、187、188、189、190或191的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6535-6562的反義化合物選自ISISNO395155、399794、399877、399950、406008、406009、410530、410531、410532、410533、410534、410575、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410648、410649、410650、410651、410652、410653、410654、410655或410656。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6536-6563。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6536-6563。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、186、187、188、189、190、191或192的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6536-6563的反義化合物選自ISISNO395155、399794、399877、399950、406008、406009、410531、410532、410533、410534、410535、410576、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410649、410650、410651、410652、410653、410654、410655、410656或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6537-6563。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6537-6563。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO11、12、187、188、189、190、191或192的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6537-6563的反義化合物選自ISISNO395155、399794、399877、399950、406008、406009、410532、410533、410534、410535、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410650、410651、410652、410653、410654、410655、410656或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6538-6565。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6538-6565。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、187、188、189、190、191、192或193的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6538-6565的反義化合物選自ISISNO399794、399950、406008、406009、406010、410532、410533、410534、410535、410577、410578、410579、410580、410581、410582、410651、410652、410653、410654、410655、410656或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6539-6565。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6539-6565。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、188、189、190、191、192或193的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6539-6565的反義化合物選自ISISNO399794、399950、406008、406009、406010、410533、410534、410535、410578、410579、410580、410581、410582、410652、410653、410654、410655、410656或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6540-6567。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6540-6567。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、189、190、191、192、193或194的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6540-6567的反義化合物選自ISISNO399794、399950、406009、406010、406011、410533、410534、410535、410579、410580、410581、410582、410653、410654、410655、410656或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6541-6567。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6541-6567。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、190、191、192、193或194的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6541-6567的反義化合物選自ISISNO399794、399950、406009、406010、406011、410534、410535、410580、410581、410582、410654、410655、410656或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6542-6569。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6542-6569。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO12、191、192、193、194或195的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6542-6569的反義化合物選自ISISNO399794、399950、406010、406011、406012、410534、410535、410581、410582、410655、410656或410657。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6546-6573。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6546-6573。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO13、193、194、195或196的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6546-6573的反義化合物選自ISISNO399795、399951、406010、406011、406012或406013。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6557-6584。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6557-6584。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO14、197或198的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6557-6584的反義化合物選自ISISNO395156、399878、410749或410750。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6575-6602。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6575-6602。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO15或198的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6575-6602的反義化合物選自ISISNO395157、399879或410750。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6585-6611。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6585-6611。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO16、199、200或201的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6585-6611的反義化合物選自ISISNO399796、399952、406014、406015或406016。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6594-6621。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6594-6621。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO202、203、204、205或206的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6594-6621的反義化合物選自ISISNO406017、406018、406019、406020或410730。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6596-6623。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6596-6623。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO203、204、205、206或207的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6596-6623的反義化合物選自ISISNO406017、406018、406019、406020或410731。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸6652-6671。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸6652-6671。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO108的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸6652-6671的反義化合物選自ISISNO399842或399998。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸7099-7118。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸7099-7118。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO114的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸7099-7118的反義化合物選自ISISNO399843或399999。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸7556-7584。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸7556-7584。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO91或131的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸7556-7584的反義化合物選自ISISNO399844、399845、400000或400001。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸8836-8855。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸8836-8855。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO145的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸8836-8855的反義化合物選自ISISNO399846或400002。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸8948-8967。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸8948-8967。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO90的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸8948-8967的反義化合物選自ISISNO399847或400003。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸9099-9118。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸9099-9118。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO125的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸9099-9118的反義化合物選自ISISNO399848或400004。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸9099-9168。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸9099-9168。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO17、125或209的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸9099-9168的反義化合物選自ISISNO395158、399848、399880、400004或410752。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸9130-9168。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸9130-9168。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO17的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸9130-9168的反義化合物選自ISISNO395158或399880。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸9207-9233。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸9207-9233。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO18、210、211、212或213的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸9207-9233的反義化合物選自ISISNO395159、399881、406021、406022、406023或406024。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸9207-9235。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸9207-9235。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO18、210、211、212、213或214的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸9207-9235的反義化合物選自ISISNO395159、399881、406021、406022、406023、406024或410732。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸9209-9235。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸9209-9235。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO18、211、212、213或214的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸9209-9235的反義化合物選自ISISNO395159、399881、406022、406023、406024或410732。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸10252-10271。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸10252-10271。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO148的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸10252-10271的反義化合物選自ISISNO399849或400005。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸10633-10652。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸10633-10652。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO127的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸10633-10652的反義化合物選自ISISNO395222或399944。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸11308-11491。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸11308-11491。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO79或84的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸11308-11491的反義化合物選自ISISNO395223、399850、399945或400006。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸12715-12734。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸12715-12734。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO88的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸12715-12734的反義化合物選自ISISNO399851或400007。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸12928-12947。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸12928-12947。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO111的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸12928-12947的反義化合物選自ISISNO399852或400008。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸13681-13700。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸13681-13700。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO85的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸13681-13700的反義化合物選自ISISNO395201或399923。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸13746-13779。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸13746-13779。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO100或116的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸13746-13779的反義化合物選自ISISNO399827、399828、399983或399984。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸13816-13847。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸13816-13847。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO117或129的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸13816-13847的反義化合物選自ISISNO395202、399829、399924或399985。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸13903-13945。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸13903-13945。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO81或110的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸13903-13945的反義化合物選自ISISNO395203、399830、399925或399986。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸13977-14141。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸13977-14141。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO83、136、137、140或152的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸13977-14141的反義化合物選自ISISNO395204、395205、395206、399831、399832、399926、399927、399928、399987或399988。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14179-14198。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14179-14198。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO132的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14179-14198的反義化合物選自ISISNO395207或399929。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14267-14286。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14267-14286。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO139的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14267-14286的反義化合物選自ISISNO395208或399930。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14397-14423。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14397-14423。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO92或142的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14397-14423的反義化合物選自ISISNO395209、399833、399931或399989。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14441-14460。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14441-14460。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO113的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14441-14460的反義化合物選自ISISNO395210或399932。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14494-14513。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14494-14513。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO138的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14494-14513的反義化合物選自ISISNO395211或399933。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14494-14543。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14494-14543。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO98或138的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14494-14543的反義化合物選自ISISNO395211、395212、399933或399934。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14524-14543。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14524-14543。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO98的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14524-14543的反義化合物選自ISISNO395212或399934。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14601-14650。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14601-14650。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO96或124的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14601-14650的反義化合物選自ISISNO395213、395214、399935或399936。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14670-14700。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14670-14700。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO82、103或133的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14670-14700的反義化合物選自ISISNO395215、395216、399834、399937、399938或399990。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14675-14700。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14675-14700。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO103或133的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14675-14700的反義化合物選自ISISNO395215、395216、399937或399938。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14801-14828。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14801-14828。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO155或156的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14801-14828的反義化合物選自ISISNO395217、399835、399939或399991。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14877-14912。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14877-14912。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、215、216或217的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14877-14912的反義化合物選自ISISNO395160、399882、406025、406026或410753。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14877-14915。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14877-14915。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、20、215、216或217的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14877-14915的反義化合物選自ISISNO395160、399797、399882、399953、406025、406026或410753。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14877-14973。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14877-14973。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、20、21、22、23、24、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、或233的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14877-14973的反義化合物選自ISISNO395160、395161、395162、399797、399798、399799、399882、399883、399884、399953、399954、399955、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、406025、406026、406027、406028、406029、406030、406031、406032、410733、410753、或410754。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14916-14943。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14916-14943。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、218、219、220、221、222或223的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14916-14943的反義化合物選自ISISNO395161、399798、399883、399954、405869、405870、405871、405872、405873或405874。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14916-14973。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的14916-14973。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、23、24、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、或223的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14916-14973的反義化合物選自ISISNO395161、395162、399798、399799、399883、399884、399954、399955、405869、405870、405871、405872、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、406030、406031、406032、410733、或410754。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14925-14951。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14925-14951。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO224、225、226或227的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14925-14951的反義化合物選自ISISNO405875、405876、406027或406028。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14934-14963。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14934-14963。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO23、228、229、230、231或232的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14934-14963的反義化合物選自ISISNO399799、399955、406029、406030、406031、406032或410733。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14946-14973。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14946-14973。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO24或233的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14946-14973的反義化合物選自ISISNO395162、399884或410754。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸14979-14998。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸14979-14998。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO25的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸14979-14998的反義化合物選自ISISNO395163或399885。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15254-15280。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15254-15280。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO235、236或237的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15254-15280的反義化合物選自ISISNO405526、405604、406033或410756。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15254-15328。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15254-15328。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27、28、235、236、237、238、239、240、241、242、243、243、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15254-15328的反義化合物選自ISISNO395164、395165、399800、399886、399887、399956、405526、405604、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、406033、406034、406035、406036、406037、406038、409126、410536、410537、410538、410539、410583、410584、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410658、410659、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670、410671、410756、410757、或410758。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15264-15290。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15264-15290。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、27、238或239的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15264-15290的反義化合物選自ISISNO395164、399800、399886、399956、406034、或406035。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15279-15305。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15279-15305。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO240、241或242的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15279-15305的反義化合物選自ISISNO406036、406037、或410757。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15291-15318。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15291-15318。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、243、244、245、246、247、248、249、250、或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15291-15318的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、406038、409126、410536、410537、410583、410584、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410658、410659、410660、410661、410662、410663、410664、410665、或410666。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15292-15319。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15292-15319。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、244、245、246、247、248、249、250或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15292-15319的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、406038、409126、410537、410584、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410659、410660、410661、410662、410663、410664、410665、或410666。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15293-15320。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15293-15320。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、245、246、247、248、249、250、251、252或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15293-15320的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、406038、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、或410668。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15294-15321。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15294-15321。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、246、247、248、249、250、251、252、253或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15294-15321的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668或410669。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15294-15321。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15294-15321。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、246、247、248、249、250、251、252、253或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15294-15321的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668或410669。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15295-15322。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15295-15322。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、247、248、249、250、250、251、252、253、254或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15295-15322的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669或410670。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15296-15323。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15296-15323。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、248、249、250、251、252、253、254、255或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15296-15323的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410539、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410663、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15297-15323。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15297-15323。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、249、250、251、252、253、254、255或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15297-15323的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410539、410589、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410664、410665、410666、410667、410668、410669、410670或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15298-15323。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15298-15323。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、250、251、252、253、254、255或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15298-15323的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405881、405882、405883、405884、409126、410538、410539、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410665、410666、410667、410668、410669、410670或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15299-15323。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15299-15323。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO250、251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15299-15323的反義化合物選自ISISNO405881、405882、405883、405884、410538、410539、410590、410591、410592、410593、410594、410595、410666、410667、410668、410669、410670或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15300-15323。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15300-15323。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15300-15323的反義化合物選自ISISNO405882、405883、405884、410538、410539、410591、410592、410593、410594、410595、410667、410668、410669、410670或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15301-15328。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15301-15328。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO252、253、254、255或256的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15301-15328的反義化合物選自ISISNO405883、405884、410538、410539、410592、410593、410594、410595、410668、410669、410670、410671或410758。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15330-15355。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15330-15355。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO29、257、258或259的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15330-15355的反義化合物選自ISISNO395166、399888、406039、406040或406041。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15330-15490。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15330-15490。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO29、30、86、257、258、259、260、261、262或263的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15330-15490的反義化合物選自ISISNO395166、399801、399853、399888、399957、400009、406039、406040、406041、406042、406043、406044或410759。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15339-15366。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15339-15366。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO30、260、261或262的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15339-15366的反義化合物選自ISISNO399801、399957、406042、406043或406044。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸15358-15490。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸15358-15490。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO86或263的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸15358-15490的反義化合物選自ISISNO399853、400009或410759。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸16134-16153。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸16134-16153。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO97的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸16134-16153的反義化合物選自ISISNO399854或400010。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸16668-16687。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸16668-16687。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO120的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸16668-16687的反義化合物選自ISISNO399855或400011。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸17267-17286。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸17267-17286。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO150的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸17267-17286的反義化合物選自ISISNO399856或400012。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18377-18427。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18377-18427。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO115或134的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18377-18427的反義化合物選自ISISNO399857、399858、400013或400014。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18561-18580。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18561-18580。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO157的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18561-18580的反義化合物選自ISISNO395224或399946。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18591-18618。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18591-18618。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO32、266、267、268或269的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18591-18618的反義化合物選自ISISNO395168、399890、405909、405910、405911或406045。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18591-18646。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18591-18646。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO32、32、266、267、268、269、270、271或272的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18591-18646的反義化合物選自ISISNO395168、399890、405909、405910、405911、405912、406045、410761或410762。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18591-18668。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18591-18668。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO32、266、267、268、269、270、271、272或273的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18591-18668的反義化合物選自ISISNO395168、399890、405909、405910、405911、405912、406045、410761、410762或410763。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18695-18746。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18695-18746。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO33、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284或285的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18695-18746的反義化合物選自ISISNO395169、399891、405913、405914、405915、405916、405917、405918、405919、405920、405921、405922、410734或410764。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18705-18730。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18705-18730。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO33、275、276或277的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18705-18730的反義化合物選自ISISNO395169、399891、405913、405914或405915。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18709-18736。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18709-18736。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO276、277、278、279或280的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18709-18736的反義化合物選自ISISNO405914、405915、405916、405917或410734。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸18719-18746。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸18719-18746。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO281、282、283、284或285的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸18719-18746的反義化合物選自ISISNO405918、405919、405920、405921或405922。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸19203-20080。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸19203-20080。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO34、35、36、37、38、39、40、41、105、128、149、151、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317或318的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸19203-20080的反義化合物選自ISISNO395170、395171、395172、395173、395174、395175、399802、399803、399804、399805、399859、399860、399892、399893、399894、399895、399896、399897、399958、399959、399960、399961、400015、400016、405923、405924、405925、405926、405927、405928、405929、405930、405931、405932、405933、405934、405935、405936、405937、405938、405939、405940、405941、405942、405943、405944、405945、405946、405947、410735、410736、410737、410767、410768或410769。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸19931-19952。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸19931-19952。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO149或188的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸19931-19952的反義化合物選自ISISNO395170、399892或405923。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸19954-19981。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸19954-19981。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO34、290、291、292或293的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸19954-19981的反義化合物選自ISISNO395171、399893、405924、405925、405926或410735。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸19964-19990。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸19964-19990。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO35、128、128、294或295的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸19964-19990的反義化合物選自ISISNO395172、399802、399894、399958、405927或405928。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸19973-19999。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸19973-19999。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO36、296、297或298的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸19973-19999的反義化合物選自ISISNO395173、399895、405929、405930或405931。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸19982-20009。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸19982-20009。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO37、299、300、301或302的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸19982-20009的反義化合物選自ISISNO399803、399959、405932、405933、405934或405935。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸19992-20016。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸19992-20016。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO38、303或304的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸19992-20016的反義化合物選自ISISNO395174、399896、405936或410736。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20016-20042。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20016-20042。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO305或306的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20016-20042的反義化合物選自ISISNO405937或410768。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20025-20052。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20025-20052。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO39、307、308、309或310的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20025-20052的反義化合物選自ISISNO395175、399897、405938、405939、405940或405941。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20036-20062。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20036-20062。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO40、311、312、313或314的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20036-20062的反義化合物選自ISISNO399804、399960、405942、405943、405944或410737。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20045-20070。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20045-20070。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO41、315、316或317的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20045-20070的反義化合物選自ISISNO399805、399961、405945、405946或405947。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20100-20119。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20100-20119。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO158的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20100-20119的反義化合物選自ISISNO399861或400017。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20188-20207。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20188-20207。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO109的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20188-20207的反義化合物選自ISISNO399862或400018。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20624-20650。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20624-20650。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO141、320或321的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20624-20650的反義化合物選自ISISNO399863、400019、405949或405950。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20624-20759。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20624-20759。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、141、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20624-20759的反義化合物選自ISISNO395177、395178、395179、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399863、399899、399900、399901、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、400019、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405949、405950、405951、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740或410770。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20629-20804。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20629-20804。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、119、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、356、357、358、359或360的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20629-20804的反義化合物選自ISISNO395177、395178、395179、395180、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399899、399900、399901、399902、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405949、405950、405951、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740、410770或410771。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20633-20660。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20633-20660。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO43、322、323、324或325的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20633-20660的反義化合物選自ISISNO399807、399963、405951、405952、405953或410738。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20635-20781。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20635-20781。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、119、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20635-20781的反義化合物選自ISISNO395177、395178、395179、395180、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399899、399900、399901、399902、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740或410770。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20643-20662。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20643-20662。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO326的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20643-20662的反義化合物選自ISISNO405954。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20657-20676。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20657-20676。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO327的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20657-20676的反義化合物選自ISISNO410770。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20670-20697。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20670-20697。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO328、329、330、331或332的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20670-20697的反義化合物選自ISISNO405955、405956、405957、405958或405959。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20680-20706。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20680-20706。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、333、334、335或336的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20680-20706的反義化合物選自ISISNO399808、399964、405960、405961、405962或410739。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20683-20781。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20683-20781。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、45、46、47、48、49、50、51、87、119、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20683-20781的反義化合物選自ISISNO395177、395178、395179、395180、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399899、399900、399901、399902、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405557、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410739或410740。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20689-20715。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20689-20715。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO45、46、337或338的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20689-20715的反義化合物選自ISISNO395177、399809、399899、399965、405963或405964。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20698-20725。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20698-20725。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO47、47、339、340、341或342的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20698-20725的反義化合物選自ISISNO399810、399966、405965、405966、405967或405968。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20709-20736。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20709-20736。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO48、48、343、344、345或346的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20709-20736的反義化合物選自ISISNO399811、399967、405885、405969、405970或410740。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20717-20744。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20717-20744。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、346、347、348、349、350、351、352或353的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20717-20744的反義化合物選自ISISNO399812、399968、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410672、410673、410674、410675、410676、410677或410678。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20718-20745。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20718-20745。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、347、348、349、350、351、352或353的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20718-20745的反義化合物選自ISISNO395178、399812、399900、399968、405557、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678或410679。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20719-20746。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20719-20746。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、348、349、350、351、352、353或354的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20719-20746的反義化合物選自ISISNO395178、399812、399900、399968、405557、405887、405888、405889、405890、405891、405892、408653、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679或410680。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20720-20747。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20720-20747。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、349、350、351、352、353、354或355的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20720-20747的反義化合物選自ISISNO395178、399812、399900、399968、405557、405888、405889、405890、405891、405892、405971、408653、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680或410681。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20721-20748。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20721-20748。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、350、351、352、353、354、355或356的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20721-20748的反義化合物選自ISISNO395178、399812、399900、399968、405557、405889、405890、405891、405892、405971、408653、410540、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681或410682。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20722-20749。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20722-20749。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO50、350、351、352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20722-20749的反義化合物選自ISISNO395178、399900、405557、405889、405890、405891、405892、405971、405972、408653、410540、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681或410682。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20727-20752。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20727-20752。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO87、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20727-20752的反義化合物選自ISISNO395179、399901、405971、405972、408653、410540、410602、410603、410604、410680、410681或410682。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20735-20759。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20735-20759。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO51、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20735-20759的反義化合物選自ISISNO399813、399969、405973或405974。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20762-21014。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20762-21014。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO93、119或360的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20762-21014的反義化合物選自ISISNO395180、399864、399902、400020或410771。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸20785-21014。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸20785-21014。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO93或360的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸20785-21014的反義化合物選自ISISNO399864、400020或410771。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21082-21107。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21082-21107。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO95或361的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21082-21107的反義化合物選自ISISNO399865、400021或405975。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21082-21152。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21082-21152。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO53、54、95、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21082-21152的反義化合物選自ISISNO395182、399814、399865、399904、399970、400021、405975、405976、405977、405978、405979、405980、405981、405982、405983、410741或410772。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21091-21114。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21091-21114。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO53、362或363的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21091-21114的反義化合物選自ISISNO399814、399970、405976或405977。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21118-21144。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21118-21144。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO54、365、366或367的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21118-21144的反義化合物選自ISISNO395182、399904、405978、405979或405980。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21127-21152。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21127-21152。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21127-21152的反義化合物選自ISISNO405981、405982、405983或410741。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21181-21209。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21181-21209。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、372、373、374或375的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21181-21209的反義化合物選自ISISNO399815、399971、405564、405641、405984、405985、405986或405987。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21181-21211。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21181-21211。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、56、372、373、374或375的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21181-21211的反義化合物選自ISISNO399815、399816、399971、399972、405564、405641、405984、405985、405986或405987。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21183-21211。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21183-21211。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、56、373、374或375的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21183-21211的反義化合物選自ISISNO399815、399816、399971、399972、405564、405641、405985、405986或405987。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21481-21500。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21481-21500。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO143的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21481-21500的反義化合物選自ISISNO399866或400022。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21589-21608。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21589-21608。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO89的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21589-21608的反義化合物選自ISISNO399867或400023。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸21692-21719。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸21692-21719。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO123、448、449、450、451、452、453、454或455的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸21692-21719的反義化合物選自ISISNO399868、400024、406478、406479、406480、406481、406482、406483、406484或406485。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22000-22227。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22000-22227。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、389、390、391、392、393、394、395或396的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22000-22227的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702或410703。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22096-22115。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22096-22115。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO57的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22096-22115的反義化合物選自ISISNO395183或399905。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22096-22223。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22096-22223。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO57、58、59、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391或392的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22096-22223的反義化合物選自ISISNO395183、395184、395185、399905、399906、399907、405988、405989、405990、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410549、410550、410551、410552、410553、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410615、410616、410617、410618、410619、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692、410693、410694、410695、410696、410697、410698、410699或410773。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22096-22311。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22096-22311。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO57、58、59、126、126、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、401、401、402、402、402、403、403、403、404、404、404、405、405、405或406的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22096-22311的反義化合物選自ISISNO395183、395184、395185、395225、399905、399906、399907、399947、405988、405989、405990、405991、405992、405993、405994、405995、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410556、410557、410558、410559、410560、410561、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692、410693、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711、410712、410773或410774。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22133-22160。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22133-22160。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO376、377、378、379、380、381、382、383或384的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22133-22160的反義化合物選自ISISNO405988、405989、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690或410691。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22133-22163。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22133-22163。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22133-22163的反義化合物選自ISISNO395184、399906、405988、405989、405990、410541、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410605、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410683、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692或410693。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22134-22161。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22134-22161。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、377、378、379、380、381、382、383或384的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22134-22161的反義化合物選自ISISNO395184、399906、405988、405989、410542、410543、410544、410545、410546、410547、410606、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410684、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691或410692。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22135-22162。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22135-22162。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、378、379、380、381、382、383、384或385的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22135-22162的反義化合物選自ISISNO395184、399906、405988、405989、410543、410544、410545、410546、410547、410548、410607、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410685、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692或410693。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22136-22163。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22136-22163。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、379、380、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22136-22163的反義化合物選自ISISNO395184、399906、405988、405989、405990、410544、410545、410546、410547、410548、410608、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410686、410687、410688、410689、410690、410691、410692或410693。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22137-22163。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22137-22163。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、380、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22137-22163的反義化合物選自ISISNO395184、399906、405988、405989、405990、410545、410546、410547、410548、410609、410610、410611、410612、410613、410614、410687、410688、410689、410690、410691、410692或410693。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22138-22163。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22138-22163。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO58、381、382、383、384、385或386的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22138-22163的反義化合物選自ISISNO395184、399906、405988、405989、405990、410546、410547、410548、410610、410611、410612、410613、410614、410688、410689、410690、410691、410692或410693。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22189-22239。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22189-22239。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405或406的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22189-22239的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、405993、405994、405995、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410556、410557、410558、410559、410560、410561、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711、410712、410773或410774。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22199-22226。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22199-22226。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、388、389、390、391、392、393、394或395的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22199-22226的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701或410702。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22199-22227。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22199-22227。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、388、389、390、391、392、393、394、395或396的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22199-22227的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、410549、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410615、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410694、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702或410703。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22200-22227。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22200-22227。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、389、390、391、392、393、394、395或396的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22200-22227的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、410550、410551、410552、410553、410554、410555、410616、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410695、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702或410703。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22201-22228。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22201-22228。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、390、391、392、393、394、395、396或397的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22201-22228的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、410551、410552、410553、410554、410555、410556、410617、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410696、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703或410704。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22202-22229。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22202-22229。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、391、392、393、394、395、396、397或398的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22202-22229的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、405993、410552、410553、410554、410555、410556、410618、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410697、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704或410705。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22203-22230。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22203-22230。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、392、393、394、395、396、397、398或399的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22203-22230的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、405993、410553、410554、410555、410556、410557、410619、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410698、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705或410706。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22204-22231。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22204-22231。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO59、393、394、395、396、397、398、399或400的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22204-22231的反義化合物選自ISISNO395185、399907、405991、405992、405993、405994、410554、410555、410556、410557、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410699、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706或410707。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22205-22232。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22205-22232。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO393、394、395、396、397、398、399、400或401的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22205-22232的反義化合物選自ISISNO405991、405992、405993、405994、410554、410555、410556、410557、410558、410620、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410700、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707或410708。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22206-22233。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22206-22233。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO394、395、396、397、398、399、400、401或402的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22206-22233的反義化合物選自ISISNO405991、405992、405993、405994、405995、410555、410556、410557、410558、410621、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410701、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708或410709。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22207-22234。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22207-22234。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO395、396、397、398、399、400、401、402或403的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22207-22234的反義化合物選自ISISNO405992、405993、405994、405995、410555、410556、410557、410558、410559、410622、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410702、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709或410710。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22208-22235。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22208-22235。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO396、397、398、399、400、401、402、403或404的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22208-22235的反義化合物選自ISISNO405992、405993、405994、405995、410556、410557、410558、410559、410560、410623、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410703、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710或410711。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22209-22236。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22209-22236。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO397、398、399、400、401、402、403、404或405的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22209-22236的反義化合物選自ISISNO405993、405994、405995、410556、410557、410558、410559、410560、410561、410624、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410704、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711或410712。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22210-22236。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22210-22236。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO398、399、400、401、402、403、404或405的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22210-22236的反義化合物選自ISISNO405993、405994、405995、410557、410558、410559、410560、410561、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711或410712。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22210-22239。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22210-22239。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO398、399、400、401、402、403、404、405或405的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22210-22239的反義化合物選自ISISNO405993、405994、405995、410557、410558、410559、410560、410561、410625、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410705、410706、410707、410708、410709、410710、410711、410712或410774。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22211-22236。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22211-22236。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO399、400、401、402、403、404或405的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22211-22236的反義化合物選自ISISNO405994、405995、410557、410558、410559、410560、410561、410626、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410706、410707、410708、410709、410710、410711或410712。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22212-22239。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22212-22239。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO400、401、402、403、404、405或406的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22212-22239的反義化合物選自ISISNO405994、405995、410558、410559、410560、410561、410627、410628、410629、410630、410631、410632、410707、410708、410709、410710、410711、410712或410774。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸22292-22311。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸22292-22311。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO126的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸22292-22311的反義化合物選自ISISNO395225或399947。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸23985-24054。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸23985-24054。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO408、409或410的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸23985-24054的反義化合物選自ISISNO410776、410777或410778。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸24035-24134。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸24035-24134。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、410、411、412、413、414、415或416的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸24035-24134的反義化合物選自ISISNO395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717、410718、410778或410779。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸24095-24121。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸24095-24121。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、411、412、413、414或415的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸24095-24121的反義化合物選自ISISNO395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717或410718。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸24858-24877。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸24858-24877。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO147的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸24858-24877的反義化合物選自ISISNO395226或399948。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸24907-24926。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸24907-24926。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO118的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸24907-24926的反義化合物選自ISISNO399869或400025。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸25413-25432。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸25413-25432。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO114的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸25413-25432的反義化合物選自ISISNO399870或400026。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸25994-26013。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸25994-26013。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO418的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸25994-26013的反義化合物選自ISISNO410781。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26112-26139。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26112-26139。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、419、420、421、422、423、424、425或426的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26112-26139的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726或410727。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26112-26161。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26112-26161。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429或430的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26112-26161的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728、410729、410782或410783。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26112-27303。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26112-27303。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、112、122、135、153、154、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445或446的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26112-27303的反義化合物選自ISISNO395187、395188、395189、395190、395191、395192、395193、395194、395195、395196、395197、395198、395199、399818、399819、399820、399821、399822、399823、399824、399825、399909、399910、399911、399912、399913、399914、399915、399916、399917、399918、399919、399920、399921、399974、399975、399976、399977、399978、399979、399980、399981、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899、405900、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907、405908、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728、410729、410782或410783。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26113-26140。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26113-26140。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、420、421、422、423、424、425、426或427的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26113-26140的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727或410728。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26114-26141。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26114-26141。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、421、422、423、424、425、426、427或248的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26114-26141的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26115-26141。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26115-26141。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、422、423、424、425、426、427或248的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26115-26141的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26116-26141。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26116-26141。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、423、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26116-26141的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410569、410570、410571、410572、410573、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410723、410724、410725、410726、410727或410728。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26117-26141。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26117-26141。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26117-26141的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410570、410571、410572、410573、410642、410643、410644、410645、410646、410724、410725、410726、410727、410728或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26117-26475。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26117-26475。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、63、64、65、66、67、122、153、154、424、425、426、427、428、429或430的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26117-26475的反義化合物選自ISISNO395187、395188、395189、395190、395191、395192、399818、399819、399820、399909、399910、399911、399912、399913、399914、399974、399975、399976、405998、410570、410571、410572、410573、410642、410643、410644、410645、410646、410724、410725、410726、410727、410728、410729、410782或410783。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26118-26141。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26118-26141。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26118-26141的反義化合物選自ISISNO405998、410570、410571、410572、410573、410642、410643、410644、410645、410646、410725、410726、410727、410728或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26120-26141。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26120-26141。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26120-26141的反義化合物選自ISISNO405998、410572、410573、410644、410645、410646、410727、410728或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26132-26151。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26132-26151。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO429的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26132-26151的反義化合物選自ISISNO410782。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26142-26161。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26142-26161。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO430的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26142-26161的反義化合物選自ISISNO410783。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26217-26241。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26217-26241。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO63或154的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26217-26241的反義化合物選自ISISNO395188、399818或399910。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26311-26335。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26311-26335。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO64或65的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26311-26335的反義化合物選自ISISNO395189、399819、399911或399975。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26389-26432。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26389-26432。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO66、67或122的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26389-26432的反義化合物選自ISISNO395190、395191、399820、399912、399913或399976。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26456-26576。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26456-26576。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO68或153的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26456-26576的反義化合物選自ISISNO395192、395193、399914或399915。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26635-26662。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26635-26662。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO69、431、432、433、434、435、436、437或438的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26635-26662的反義化合物選自ISISNO395194、399916、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899或405900。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26707-26734。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26707-26734。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO70、71、439、440、441、442、443或444的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26707-26734的反義化合物選自ISISNO395195、399821、399917、399977、405901、405902、405903、405904、405905或405906。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26707-26736。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26707-26736。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO70、71、439、440、441、442、443、444、445或446的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26707-26736的反義化合物選自ISISNO395195、399821、399917、399977、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907或405908。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸26790-26820。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸26790-26820。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO72、73或135的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸26790-26820的反義化合物選自ISISNO395196、399822、399823、399918、399978或399979。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸27034-27263。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸27034-27263。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO74、75或112的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸27034-27263的反義化合物選自ISISNO395197、395198、399824、399919、399920或399980。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸27279-27303。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸27279-27303。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO76或77的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸27279-27303的反義化合物選自ISISNO395199、399825、399921或399981。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO2的核苷酸27350-27376。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO2的核苷酸27350-27376。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO78或99的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO2的核苷酸27350-27376的反義化合物選自ISISNO395200、399826、399922或399982。在某些實施方案中，反義化合物靶向具有登錄號AK124635.1(最早于2003年9月8日保存于并作為SEQIDNO3收入本文)之序列的PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，反義寡核苷酸靶向SEQIDNO3。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的反義寡核苷酸與SEQIDNO3至少90％互補。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的反義寡核苷酸與SEQIDNO3至少95％互補。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的反義寡核苷酸與SEQIDNO3100％互補。在某些這樣的實施方案中，反義寡核苷酸包含選自表11所列核苷酸序列的核苷酸序列。表11靶向AK124635.1(SEQIDNO3)的核苷酸序列在某些實施方案中，缺口聚物反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口聚物反義化合物靶向SEQIDNO3。在某些這樣的實施方案中，表11中例示的核苷酸序列具有5-10-5缺口聚物基序。表12例示了靶向SEQIDNO3的缺口聚物反義化合物，其具有5-10-5基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表12靶向SEQIDNO3的具有5-10-5基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向SEQIDNO3。在某些這樣的實施方案中，表11中例示的核苷酸序列具有3-14-3缺口拓寬的基序。表13例示了靶向SEQIDNO3的缺口拓寬的反義化合物，其具有3-14-3基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表13靶向SEQIDNO3的具有3-14-3基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，缺口拓寬的反義化合靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口拓寬的反義化合物靶向SEQIDNO3。在某些這樣的實施方案中，表11中例示的核苷酸序列具有2-13-5缺口拓寬基序。表14例示了靶向SEQIDNO3的缺口拓寬的反義化合物，其具有2-13-5基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表14靶向SEQIDNO3的具有2-13-5基序的缺口聚物反義化合物下面的實施方案列出了PCSK9核酸的靶區(qū)域。還展示了靶向這些靶區(qū)域的反義化合物的實例。應(yīng)當理解，每個SEQIDNO中列出的序列獨立于任何對糖模塊、核苷間連接或核堿基的修飾。因此，由SEQIDNO所定義的反義化合物可獨立地包括對糖模塊、核苷間連接或核堿基的一種或多種修飾。由Isis編號(Isis號)描述的反義化合物表示核堿基序列和基序的組合。在某些實施方案中，反義化合物靶向PCSK9核酸的一個區(qū)域。在某些實施方案中，這樣的化合物至少共同含有一個8核苷酸核心序列。在某些實施方案中，這樣的至少共享一個8核苷酸核心序列的化合物靶向SEQIDNO3的下列核苷酸區(qū)域220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711或3727-3751或3798-3824.在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸290-321。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸290-321。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO117或129的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸290-321的反義化合物選自ISISNO395202、399924、399829或399985。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸220-253。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸220-253。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO100或116的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸220-253的反義化合物選自ISISNO399827、399983、399828或399984。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸377-419。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸377-419。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO81或110的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸377-419的反義化合物選自ISISNO399830、399986、395203或399925。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸451-615。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸451-615。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO152、140、137或136的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸451-615的反義化合物選自ISISNO395204、399926、399831、399987、395205、399927、399832、399988、395206或399928。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸653-672。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸653-672。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO132的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸653-672的反義化合物選自ISISNO395207或399929。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸741-760。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸741-760。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO139的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸741-760的反義化合物選自ISISNO395208或399930。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸871-897。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸871-897。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO92或142的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸871-897的反義化合物選自ISISNO399833、399989、395209或399931。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸915-934。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸915-934。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO113的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸915-934的反義化合物選自ISISNO395210或399932。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸968-1017。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸968-1017。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO98或138的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸968-1017的反義化合物選自ISISNO395211、399933、395212或399934。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1075-1124。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1075-1124。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO96或124的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1075-1124的反義化合物選自ISISNO395213、399935、395214或399936。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1075-1174。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1075-1174。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO82、96、103、124或133的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1075-1174的反義化合物選自ISISNO395213、399935、395214、399936、399834、399990、395215、399937、395216或399938。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1144-1174。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1144-1174。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO82、133或103的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1144-1174的反義化合物選自ISISNO399834、399990、395215、399937、395216或399938。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1275-1302。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1275-1302。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO155或156的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1275-1302的反義化合物選自ISISNO395217、399939、399835或399991。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1315-1341。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1315-1341。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO146或161的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1315-1341的反義化合物選自ISISNO395218、399940、395219或399941。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1351-1389。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1351-1389。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO215、216、19、217或20的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1351-1389的反義化合物選自ISISNO410753、406025、395160、399882、406026、399797或399953。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1351-1447。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1351-1447。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO215、216、19、217、20、21、218、219、220、221、22、222、223、224、225、226、227、228、23、229、230、231、232、24或233的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1351-1447的反義化合物選自ISISNO410753、406025、395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162、399884或410754。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1365-1439。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1365-1439。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO19、20、21、22、23、24、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231或232的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1365-1439的反義化合物選自ISISNO395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162或399884。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1390-1417。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1390-1417。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、218、219、220、221、22、222或223的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1390-1417的反義化合物選自ISISNO395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873或405874。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1390-1429。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1390-1429。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、23、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227或228的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1390-1429的反義化合物選自ISISNO395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799或399955。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1390-1439。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1390-1439。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO21、22、23、24、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231或232的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1390-1439的反義化合物選自ISISNO395160、399882、406026、399797、399953、395161、399883、405869、405870、405871、405872、399798、399954、405873、405874、405875、405876、406027、406028、406029、399799、399955、406030、406031、410733、406032、395162或399884。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1399-1425。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1399-1425。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO224、225、226或227的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1399-1425的反義化合物選自ISISNO405875、405876、406027或406028。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1408-1435。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1408-1435。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO228、23、229、230或231的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1408-1435的反義化合物選自ISISNO406029、399799、399955、406030、406031或410733。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1420-1447。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1420-1447。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO24或233的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1420-1447的反義化合物選自ISISNO395162、399884或410754。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1453-1482。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1453-1482。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO25或234的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1453-1482的反義化合物選自ISISNO395163、399885或410755。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1490-1516。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1490-1516。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO235、236或237的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1490-1516的反義化合物選自ISISNO410756、405604或406033。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1490-1564。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1490-1564。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO235、236、237、26、238、27、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、447、28、250、251、252、253、254、255或256的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1490-1564的反義化合物選自ISISNO410756、405604、406033、395164、399886、406034、399800、399956、406035、410757、406036、406037、410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589或410758。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1500-1526。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1500-1526。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO26、238、27或239的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1500-1526的反義化合物選自ISISNO395164、399886、406034、399800、399956或406035。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1515-1541。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1515-1541。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO240、241或242的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1515-1541的反義化合物選自ISISNO399886、406034、399800、399956或406035。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1527-1553。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1527-1553。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO243、244、245、246、247、248、447、28或249的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1527-1553的反義化合物選自ISISNO410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887或410665。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1527-1554。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1527-1554。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO243、244、245、246、247、248、249、447、28或250的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1527-1554的反義化合物選自ISISNO410536、410583、410658、410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、405881、410590、410666或410665。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1528-1554。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1528-1554。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO244、245、246、247、248、249、447、28或250的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1528-1554的反義化合物選自ISISNO410537、410584、410659、406038、410585、410660、405877、410586、410661、405878、410587、410662、405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、409126、410665或405881。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1529-1555。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1529-1555。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO245、246、247、248、249、447、28、250或251的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1529-1555的反義化合物選自ISISNO406038、395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667或410667。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1529-1556。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1529-1556。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO245、246、247、248、249、447、28、250、251或252的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1529-1556的反義化合物選自ISISNO406038、395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667或410668。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1530-1556。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1530-1556。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO246、247、248、249、447、28、250、251或252的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1530-1556的反義化合物選自ISISNO406038、395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、409126、410585、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410660、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、405884、410593、410669或410668。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1530-1557。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1530-1557。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、246、247、248、249、250、251、252、253或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1530-1557的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405877、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410586、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410661、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668或410669。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1531-1557。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1531-1557。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、247、248、249、250、251、252、253或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1531-1557的反義化合物選自ISISNO395165、399887、405878、405879、405880、405881、405882、405883、405884、409126、410587、410588、410589、410590、410591、410592、410593、410662、410663、410664、410665、410666、410667、410668或410669。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1532-1558。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1532-1558。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、248、249、250、251、252、253、254或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1532-1558的反義化合物選自ISISNO405879、410588、410663、405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594或410670。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1533-1559。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1533-1559。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、249、250、251、252、253、254、255或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1533-1559的反義化合物選自ISISNO405880、410589、410664、395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1534-1559。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1534-1559。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO28、250、251、252、253、254、255或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1534-1559的反義化合物選自ISISNO395165、399887、410665、405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1535-1559。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1535-1559。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO250、251、252、253、254、255或447的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1535-1559的反義化合物選自ISISNO405881、410590、410666、405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1536-1559。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1536-1559。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO251、252、253、254或255的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1536-1559的反義化合物選自ISISNO405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595或410671。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1537-1564。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1537-1564。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO251、252、253、254、255或256的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1537-1564的反義化合物選自ISISNO405882、410591、410667、405883、410592、410668、405884、410593、410669、410538、410594、410670、410539、410595、410671或410758。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1566-1602。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1566-1602。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO29、30、31、32、257、258、259、260、261或262的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1566-1602的反義化合物選自ISISNO395166、395167、395168、399801、399888、399889、399890、399957、405909、405910、405911、405912、406039、406040、406041、406042、406043或406044。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1566-1681。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1566-1681。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO29、30、31、32、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271或272的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1566-1681的反義化合物選自ISISNO395166、395167、395168、399801、399888、399889、399890、399957、405909、405910、405911、405912、406039、406040、406041、406042、406043、406044、406045、408642、410759、410760、410761或410762。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1606-1626。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1606-1626。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO264或31的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1606-1626的反義化合物選自ISISNO408642、395167或399889。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1618-1645。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1618-1645。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO265或266的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1618-1645的反義化合物選自ISISNO410760或406045。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1626-1653。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1626-1653。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO32、266、267、268或269的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1626-1653的反義化合物選自ISISNO395168、399890、405909、405910、405911或406045。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1684-1703。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1684-1703。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO273的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1684-1703的反義化合物選自ISISNO410763。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1730-1781。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1730-1781。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO33、33、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284或285的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1730-1781的反義化合物選自ISISNO395169、399891、405913、405914、405915、405916、405917、405918、405919、405920、405921、405922、410734或410764。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1740-1767。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1740-1767。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO33、275、276、277或278的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1740-1767的反義化合物選自ISISNO395169、399891、405913、405914、405915或405916。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1749-1775。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1749-1775。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO279、280、281或282的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1749-1775的反義化合物選自ISISNO410734、405917、405918或405919。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1758-1781。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1758-1781。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO283、284或285的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1758-1781的反義化合物選自ISISNO405920、405921或405922。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1820-1847。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1820-1847。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO39、306、307、308或309的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1820-1847的反義化合物選自ISISNO395175、399897、405937、405938、405939或405940。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1820-1877。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1820-1877。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO39、40、41、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317或318的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1820-1877的反義化合物選自ISISNO395175、399804、399805、399897、399960、399961、405937、405938、405939、405940、405941、405942、405943、405944、405945、405946、405947、410737或410769。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1822-2198。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1822-2198。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO39、307、308、309、310、40、311、312、313、314、315、41、41、316、317、318、101、319、42、320、321、322、43、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、3或366的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1822-2198的反義化合物選自ISISNO395175、399897、405938、405939、405940、405941、399804、399960、405942、405943、410737、405944、405945、399805、399961、405946、405947、410769、395176、399898、405948、399806、399962、405949、405950、405951、399807、399963、405952、410738、405953、405954或405979。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1830-1856。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1830-1856。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO40、310、311或312的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1830-1856的反義化合物選自ISISNO399804、399960、405941、405942或405943。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1839-1865。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1839-1865。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO41、313、314、315或316的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1839-1865的反義化合物選自ISISNO399805、399961、405944、405945、405946或410737。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1840-1867。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1840-1867。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO314、315、316或317的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1840-1867的反義化合物選自ISISNO399961、405944、405945、405946、410737或405947。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1898-1924。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1898-1924。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO42、101、319或320的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1898-1924的反義化合物選自ISISNO395176、399898、405948、399806、399962、405949或405949。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1898-2035。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1898-2035。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、87、101、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1898-2035的反義化合物選自ISISNO395176、395177、395178、395179、399806、399807、399808、399809、399810、399811、399812、399813、399898、399899、399900、399901、399962、399963、399964、399965、399966、399967、399968、399969、405885、405886、405887、405888、405889、405890、405891、405892、405948、405949、405950、405951、405952、405953、405954、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、405962、405963、405964、405965、405966、405967、405968、405969、405970、405971、405972、405973、405974、408653、410540、410596、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410604、410672、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680、410681、410682、410738、410739、410740或410770。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1903-2127。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1903-2127。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO42、320、321、322、43、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359、51、119、360或54的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1903-2127的反義化合物選自ISISNO399806、399962、405949、405950、405951、399807、399963、405952、410738、405953、405954、410770、405955、405956、405957、405958、405959、405960、405961、399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810或399967。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1907-1934。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1907-1934。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO43、321、322、323或324的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1907-1934的反義化合物選自ISISNO405950、405951、399807、399963、405952或410738。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1911-1938。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1911-1938。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO43、323、324、325或326的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1911-1938的反義化合物選自ISISNO399807、399963、405952、410738、405953或405954。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1946-1971。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1946-1971。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO328、329、330或331的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1946-1971的反義化合物選自ISISNO405955、405956、405957或405958。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1954-1980。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1954-1980。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、332、333、334或335的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1954-1980的反義化合物選自ISISNO405959、405960、405961、399808、399964或405962。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1959-2035。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1959-2035。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359或51的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1959-2035的反義化合物選自ISISNO399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674或399969。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1959-2057。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1959-2057。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO44、335、336、337、45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359、51或119的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1959-2057的反義化合物選自ISISNO399808、399964、405962、410739、405963、395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674或399902。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1963-1988。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1963-1988。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO45、336、337或338的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1963-1988的反義化合物選自ISISNO410739、405963、395177、399899或405964。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1967-2035。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1967-2035。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO45、338、46、339、340、47、341、342、48、343、344、345、346、347、348、349、49、350、351、352、353、50、354、355、356、357、87、358、359或51的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1967-2035的反義化合物選自ISISNO395177、399899、405964、399809、399965、405965、405966、399810、399966、405967、405968、399811、399967、405969、405970、410740、405885、405886、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599或399969。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1972-1999。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1972-1999。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO46、47、339、340或341的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1972-1999的反義化合物選自ISISNO399809、399965、405965、405966、399810、399966或405967。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1982-2008。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1982-2008。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO48、342、343或344的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1982-2008的反義化合物選自ISISNO405968、399811、399967、405969或405970。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1991-2018。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1991-2018。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、345、346、347、348、349、350或351的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1991-2018的反義化合物選自ISISNO399812、399968、405885、405886、405887、405888、405889、405890、410596、410597、410598、410599、410672、410673、410674、410675、410676或410740。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1993-2019。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1993-2019。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、346、347、348、349、350或354的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1993-2019的反義化合物選自ISISNO405885、405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600或410677。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1995-2022。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸1995-2022。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO348、349、350、351、352、353、50或351。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1995-2022的反義化合物選自ISISNO405887、410596、410672、405888、410597、410673、399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602或410680。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1996-2023。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1996-2023。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、349、350、351、352、353、354或355的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1996-2023的反義化合物選自ISISNO395178、399812、399900、399968、405888、405889、405890、405891、405892、405971、408653、410597、410598、410599、410600、410601、410602、410603、410673、410674、410675、410676、410677、410678、410679、410680或410681。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1997-2024。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1997-2024。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO49、50、350、351、352、353、354、355或356的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1997-2024的反義化合物選自ISISNO399812、399968、410674、405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604或410682。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1998-2025。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1998-2025。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO50、350、351、352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1998-2025的反義化合物選自ISISNO405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682或405972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸1999-2025。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸1999-2025。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO50、351、352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸1999-2025的反義化合物選自ISISNO405889、410598、410675、405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682或405972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2000-2025。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸2000-2025。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO351、352、353、354、355、356或357的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2000-2025的反義化合物選自ISISNO405890、410599、410676、405891、410600、410677、405892、410601、410678、395178、399900、410679、408653、410602、410680、405971、410603、410681、410540、410604、410682或405972。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2009-2035。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2009-2035。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO51、87、358或359的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2009-2035的反義化合物選自ISISNO395179、399813、399901、399969、405973或405974。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2038-2139。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2038-2139。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO52、53、54、104、119、130、360、361、362、363、365、366、367、368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2038-2139的反義化合物選自ISISNO395180、395181、395182、395220、399814、399836、399902、399903、399904、399942、399970、399992、405975、405976、405977、405978、405979、405980、405981、405982、405983、410741或410771。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2061-2139。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸2061-2139。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO52、53、54、104、130、360、361、362、363、365、366、367、368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2061-2139的反義化合物選自ISISNO395181、395182、395220、399814、399836、399903、399904、399942、399970、399992、405975、405976、405977、405978、405979、405980、405981、405982、405983、410741或410771。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2073-2099。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2073-2099。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO52、53、361或362的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2073-2099的反義化合物選自ISISNO395181、399814、399903、399970、405975或405976。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2078-2104。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2078-2104。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO53、104、362或363的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2078-2104的反義化合物選自ISISNO395220、399814、399942、399970、405976或405977。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2105-2131。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2105-2131。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO54、365、366或367的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2105-2131的反義化合物選自ISISNO395182、399904、405978、405979或405980。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2112-2139。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2112-2139。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO367、368、369、370或371的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2112-2139的反義化合物選自ISISNO405980、405981、410741、405982或405983。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2168-2198。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2168-2198。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、56、372、373、374或375的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2168-2198的反義化合物選自ISISNO399815、399816、399971、399972、405641、405984、405985、405986或405987。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2170-2177。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2170-2177。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO55、373、374或375的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2170-2177的反義化合物選自ISISNO399815、399971、405641、405985、405986或405987。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2245-2284。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2245-2284。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO408或409的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2245-2284的反義化合物選自ISISNO410776或410777。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2295-2394。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2295-2394。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、410、411、412、413、414、415或416的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2295-2394的反義化合物選自ISISNO395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717、410718、410778或410779。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2355-2381。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2355-2381。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、411、412、413、414或415的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2355-2381的反義化合物選自ISISNO395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717或410718。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2355-2394。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2355-2394。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO60、61、411、412、413、414、415或416的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2355-2394的反義化合物選自ISISNO395186、399817、399908、399973、405996、405997、410562、410563、410564、410633、410634、410635、410636、410713、410714、410715、410716、410717、410718或410779。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2405-2461。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2405-2461。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO417或418的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2405-2461的反義化合物選自ISISNO410780或410781。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2560-2587。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2560-2587。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、419、420、421、422、423、424、425或426的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2560-2587的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726或410727。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2560-2609。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2560-2609。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429或430的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2560-2609的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410565、410566、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410637、410638、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410719、410720、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728或410783。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2561-2588。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸2561-2588。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO420、421、422、423、424、425、426、427或62的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2561-2588的反義化合物選自ISISNO410566、410638、410720、410567、410639、410721、410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645或410728。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2562-2589。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2562-2589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO62、421、422、423、424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2562-2589的反義化合物選自ISISNO395187、399909、405998、410567、410568、410569、410570、410571、410572、410573、410639、410640、410641、410642、410643、410644、410645、410646、410721、410722、410723、410724、410725、410726、410727、410728或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2563-2589。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2563-2589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO422、423、424、425、426、427、428或62的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2563-2589的反義化合物選自ISISNO410568、410640、410722、410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2564-2589。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2564-2589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO423、424、425、426、427、428或62的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2564-2589的反義化合物選自ISISNO410569、410641、410723、395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2565-2589。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸2565-2589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO424、425、426、427、428或62的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2565-2589的反義化合物選自ISISNO395187、399909、410724、410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2566-2589。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2566-2589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO424、425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2566-2589的反義化合物選自ISISNO410570、410642、410725、410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2567-2589。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2567-2589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO425、426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2567-2589的反義化合物選自ISISNO410571、410643、410726、405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2568-2589。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2568-2589。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO426、427或428的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2568-2589的反義化合物選自ISISNO405988、405998、410644、410727、410572、410645、410728、410573、410646或410729。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2665-2689。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2665-2689。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO63或154的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2665-2689的反義化合物選自ISISNO395188、399910、399818或399974。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2759-2783。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2759-2783。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO64或65的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2759-2783的反義化合物選自ISISNO395189、399911、399819或399975。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2837-2880。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2837-2880。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO66、67或122的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2837-2880的反義化合物選自ISISNO399820、399976、395190、399912、395191或399913。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸2904-2923。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸2904-2923。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO153的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸2904-2923的反義化合物選自ISISNO395192或399914。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3005-3024。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸3005-3024。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO68的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3005-3024的反義化合物選自ISISNO395193或399915。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3005-3174。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸3005-3174。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO68、431、432、433、434、69、435、436、437、438或70的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3005-3174的反義化合物選自ISISNO395193、399915、405893、405894、405895、405896、395194、399916、405897、405898、405899、405900、395195或399917。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3083-3110。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸3083-3110。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO69、69、431、432、433、434、435、436、437或438的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3083-3110的反義化合物選自ISISNO395194、399916、405893、405894、405895、405896、405897、405898、405899或405900。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3155-3184。在某些實施方案中，反義化合物靶向核苷酸3155-3184。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO70、71、439、440、441、442、443、444、445或446的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3155-3184的反義化合物選自ISISNO395195、399821、399917、399977、405901、405902、405903、405904、405905、405906、405907或405908。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3238-3268。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸3238-3268。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO72、73或135的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3238-3268的反義化合物選自ISISNO395196、399822、399823、399918、399978或399979。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3482-3711。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸3482-3711。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO74、75或112的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3482-3711的反義化合物選自ISISNO395197、395198、399824、399919、399920或399980。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3727-3751。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸3727-3751。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO76或77的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3727-3751的反義化合物選自ISISNO395199、399921、399825或399981。在某些實施方案中，靶區(qū)域是SEQIDNO3的核苷酸3798-3824。在某些實施方案中，反義化合物靶向SEQIDNO3的核苷酸3798-3824。在某些實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含選自SEQIDNO78或99的核苷酸序列。在某些這樣的實施方案中，靶向SEQIDNO3的核苷酸3798-3824的反義化合物選自ISISNO395200、399922、399826或399982。在某些實施方案中，短缺口聚物反義化合物靶向PCSK9核酸。在某些這樣的實施方案中，缺口聚物反義化合物靶向SEQIDNO1、SEQIDNO2和/或SEQIDNO3。在某些這樣的實施方案中，表14.1中例示的核苷酸序列具有2-10-2缺口聚物基序。表14.1例示了靶向SEQIDNO1、SEQIDNO2和/或SEQIDNO3的缺口聚物反義化合物，其具有2-10-2基序，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，且每個翼區(qū)段均包含具有2’-O-甲氧乙基糖修飾的核苷酸。核苷間連接為硫代磷酸酯，且胞苷為5-甲基胞苷。表14.1靶向SEQIDNO1、SEQIDNO2和/或SEQIDNO3的具有2-10-2基序的缺口聚物反義化合物在某些實施方案中，短反義化合物具有與20個核苷酸的化合物相比增加的效力。在某些實施方案中，這樣的短反義化合物和20個核苷酸的化合物靶向相同區(qū)域。在某些實施方案中，短反義化合物具有與含有所述短反義化合物之序列的20個核苷酸的化合物相比增加的效力。在某些實施方案中，期望的效果是mRNA靶核酸水平的降低。在其它實施方案中，期望的效果是由靶核酸編碼的蛋白質(zhì)水平的降低或與該靶核酸相關(guān)的表型變化。在一個實施方案中，靶區(qū)域是核酸中在結(jié)構(gòu)上限定的區(qū)域。例如，靶區(qū)可涵蓋3’UTR、5’UTR、外顯子、內(nèi)含子、編碼區(qū)、翻譯起始區(qū)、翻譯終止區(qū)或其它限定的核酸區(qū)。在其它實施方案中，靶區(qū)域可涵蓋自該靶區(qū)域內(nèi)一個靶區(qū)段的5’靶位點至該靶區(qū)域內(nèi)另一靶區(qū)段的3’靶位點的序列。靶向過程包括確定反義化合物與其雜交(由此產(chǎn)生期望的效果)的至少一個靶區(qū)段。靶區(qū)域可含有一個或多個靶區(qū)段。靶區(qū)域內(nèi)的多個靶區(qū)段可交疊?；蛘撸鼈兛刹唤化B。在一個實施方案中，靶區(qū)域內(nèi)的各靶區(qū)段由靶核酸上不多于約10個核苷酸相分隔。在另一個實施方案中，靶區(qū)域內(nèi)的各靶區(qū)段由靶核酸上不多于約5個核苷酸相分隔。在別的實施方案中，靶區(qū)段是連續(xù)的。合適的靶區(qū)段可存在于5’UTR、編碼區(qū)、3’UTR、內(nèi)含子或外顯子內(nèi)。含有起始密碼子或終止密碼子的靶區(qū)段也是合適的靶區(qū)段。合適的靶區(qū)段的確定可包括將靶核酸的序列與整個基因組的其它序列比較。例如，可使用BLAST算法在不同核酸當中鑒定具有相似性的區(qū)域。這種比較能防止選擇出可能以非特異性方式與選定靶核酸之外的序列(即非靶或脫靶序列(non-targetoroff-targetsequences))雜交的反義化合物序列。反義化合物在活性靶區(qū)域內(nèi)的活性可存在變化(例如，如通過靶核酸水平的百分比降低來定義)。在一個實施方案中，PCSK9mRNA水平的降低表明對PCSK9表達的抑制。PCSK9蛋白水平的降低也表明對靶mRNA表達的抑制。此外，表型變化表明對PCSK9表達的抑制。例如，LDL-C水平的降低表明對PCSK9表達的抑制。雜交例如，雜交可以發(fā)生在本文公開的反義化合物和PCSK9核酸之間。最常見的雜交機制涉及核酸分子的互補核堿基之間的氫鍵鍵合(例如，Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵鍵合)。雜交能在不同的條件下發(fā)生。嚴緊條件依賴于序列，并且由待雜交的核酸分子的性質(zhì)和組成決定。測定序列是否能夠與靶核酸特異性雜交的方法是本領(lǐng)域公知的。在一個實施方案中，本文提供的反義化合物能夠與PCSK9核酸特異性地雜交。互補性當足夠數(shù)目的反義化合物的核堿基能與靶核酸中對應(yīng)的核堿基氫鍵鍵合時，所述反義化合物和所述靶核酸彼此互補，由此將產(chǎn)生期望的作用(例如，對靶核酸諸如PCSK9核酸的反義抑制)。反義化合物和PCSK9核酸之間的非互補核堿基可以被容忍，只要該反義化合物仍然能夠與靶核酸特異性地雜交。另外，反義化合物可以雜交到PCSK9核酸的一個或多個區(qū)段上，使得間插或相鄰區(qū)段不涉及在雜交事件中(例如，環(huán)結(jié)構(gòu)、錯配或發(fā)夾結(jié)構(gòu))。在一些實施方案中，本文提供的反義化合物與PCSK9核酸是至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％互補的。反義化合物與靶核酸的百分比互補性可以使用常規(guī)方法測定。在其它實施方案中，本文提供的反義化合物與靶核酸完全互補(即，100％互補)。例如，反義化合物可以是與PCSK9核酸完全互補的。如本文使用的，“完全互補”是指反義化合物的每個核堿基都能夠與靶核酸的對應(yīng)核堿基進行精確堿基配對。非互補核堿基的位置可以在反義化合物的5’端或3’端?；蛘?，一個或多個非互補核堿基可以在反義化合物的內(nèi)部位置。當存在兩個或更多個非互補核堿基時，它們可以是連續(xù)的(即相連的)或不連續(xù)的。在一個實施方案中，非互補核堿基位于缺口聚物反義寡核苷酸的翼區(qū)段。在一個實施方案中，長度多至20個核堿基的反義化合物包含不多于4個、不多于3個、不多于2個或不多于1個相對于靶核酸諸如PCSK9核酸的非互補核堿基。在另一個實施方案中，長度多至30個核堿基的反義化合物包含不多于6個、不多于5個、不多于4個、不多于3個、不多于2個或不多于1個相對于靶核酸諸如PCSK9核酸的非互補核堿基。本文提供的反義化合物還包括那些與靶核酸的一部分互補的。如本文使用的，“部分”是指靶核酸的一個區(qū)域或區(qū)段內(nèi)確定數(shù)目的連續(xù)的(即相連的)核堿基。一“部分”也可以指反義化合物的確定數(shù)目的連續(xù)核堿基。在一個實施方案中，反義化合物與靶區(qū)段的一個至少8個核堿基的部分是互補的。在另一個實施方案中，反義化合物與靶區(qū)段的一個至少12個核堿基的部分是互補的。在另一個實施方案中，反義化合物與靶區(qū)段的一個至少15個核堿基的部分是互補的。同一性本文提供的反義化合物也可以具有確定的與特定核苷酸序列、SEQIDNO或由特定Isis編號代表的化合物的百分比同一性。如本文使用的，如果反義化合物具有與本文公開的序列相同的核堿基配對能力，那么該反義化合物與本文公開的該序列是同樣的。例如，代替公開的DNA序列中的胸腺嘧啶而含有尿嘧啶的RNA可以被認為與該DNA序列是同樣的，因為尿嘧啶和胸腺嘧啶均與腺嘌呤配對。還涵蓋本文描述的反義化合物的縮短和延長形式以及具有相對于本文提供的反義化合物的非同樣堿基的化合物。非同樣的堿基可以彼此相鄰或分散在整個反義化合物中。反義化合物的百分比同一性根據(jù)相對于與它進行比較的序列具有同樣堿基配對的堿基數(shù)來計算。在一個實施方案中，反義化合物與一種或多種本文公開的反義化合物至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％是同樣的。修飾核苷是堿基-糖組合。核苷的核堿基(也稱作堿基)部分通常是雜環(huán)堿基模塊。核苷酸是進一步包括與核苷的糖部分共價連接的磷酸基團的核苷。對于那些包含呋喃戊糖(pentofuranosylsugar)的核苷，磷酸基團可以與糖的2′、3′或5′羥基模塊連接。寡核苷酸通過相鄰核苷彼此共價連接形成，從而形成線性聚合寡核苷酸。在寡核苷酸結(jié)構(gòu)內(nèi)，通常稱磷酸基團形成了寡核苷酸的核苷間連接。對反義化合物的修飾包括替代或改變核苷間連接、糖模塊或核堿基。修飾的反義化合物相對于天然形式通常是優(yōu)選的，原因是期望的性質(zhì)，諸如，例如，增強的細胞攝取、增強的對核酸靶的親和力、在核酸酶存在時增加的穩(wěn)定性、或增加的抑制活性。化學修飾的核苷也可以用于增加縮短或截短的反義寡核苷酸對其靶核酸的結(jié)合親和力。因此，使用具有這類化學修飾核苷的較短的反義化合物通常能獲得相當?shù)慕Y(jié)果。修飾的核苷間連接RNA和DNA中天然存在的核苷間連接是3′到5′的磷酸二酯連接。具有一個或多個修飾的，即非天然存在的，核苷間連接的反義化合物通常優(yōu)選于具有天然存在的核苷間連接的反義化合物，原因是期望的性質(zhì)，諸如，例如，增強的細胞攝取、增強的對靶核酸的親和力、和在核酸酶存在時增加的穩(wěn)定性。具有修飾的核苷間連接的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷間連接以及不含磷原子的核苷間連接。代表性的含磷核苷間連接包括，但不限于，磷酸二酯(phosphodiester)、磷酸三酯(phosphotriester)、甲基膦酸酯(methylphosphonate)、氨基磷酸酯(phosphoramidate)、和硫代磷酸酯(phosphorothioate)。含磷和不含磷連接的制備方法是公知的。在一個實施方案中，靶向PCSK9的反義化合物包含一個或多個修飾的核苷間連接。在一些實施方案中，修飾的核苷間連接是硫代磷酸酯連接。在其它實施方案中，反義化合物的每個核苷間連接均為硫代磷酸酯核苷間連接。修飾的糖模塊靶向PCSK9核酸的反義化合物可以含有一個或多個具有修飾的糖模塊的核苷酸。糖修飾可以賦予反義化合物以核酸酶穩(wěn)定性、結(jié)合親和力或一些其它的有益的生物學特性。核苷的呋喃糖環(huán)可以通過多種方式修飾，包括，但不限于添加取代基，特別是在2’位置；橋接兩個非成對(non-geminal)環(huán)原子以形成雙環(huán)核酸(BNA)；和用原子或基團諸如-S-、-N(R)-或-C(R1)(R2)取代4′-位置的環(huán)氧。修飾的糖包括，但不限于取代的糖，尤其是具有2′-F、2′-OCH2、(2’-OMe)或2′-O(CH2)2-OCH3(2’-O-甲氧乙基或2’-MOE)取代基的2′-取代的糖；和雙環(huán)的修飾的糖(BNA)，其具有4’-(CH2)n-O-2’橋接，其中n＝1或n＝2，包括α-L-亞甲氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、β-D-亞甲氧基(4’-CH2-O-2’)BNA和亞乙氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA。雙環(huán)的修飾的糖還包括(6’S)-6’甲基BNA、氨氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA、氧氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA，其中R獨立地為H、保護基團或C1-C12烴基。2’位置的取代基也可以選自烯丙基、氨基、疊氮基、硫代、O-烯丙基、O-C1-C10烴基、OCF3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每個Rm和Rn獨立地為H或取代或非取代的C1-C10烴基。在某些實施方案中，這樣的BNA修飾的核苷酸是高親和力的核苷酸，將它們摻入反義化合物使得效力增加并使得治療指標改進。用于制備修飾的糖的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在具有修飾的糖模塊的核苷酸中，為了與適合核酸靶的雜交保持核堿基模塊(天然的、修飾的或其組合)。在一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含一個或多個具有修飾的糖模塊的核苷酸。在一個合適的實施方案中，修飾的糖模塊是2’-MOE。在其它實施方案中，將2’-MOE修飾的核苷酸安排在缺口聚物基序中。修飾的核堿基核堿基(或堿基)修飾或取代在結(jié)構(gòu)上是可以與天然存在的或合成的未修飾核堿基區(qū)別開的，而在功能上是可以互換的。天然的和修飾的核堿基均能夠參與氫鍵鍵合。這樣的核堿基修飾可以為反義化合物賦予核酸酶穩(wěn)定性、結(jié)合親和力或一些其它的有益的生物學特性。修飾的核堿基包括合成的和天然的核堿基諸如，例如，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核堿基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，對于增加反義化合物對靶核酸的結(jié)合親和力是特別有用的。例如，已經(jīng)證明5-甲基胞嘧啶取代使核酸雙鏈體穩(wěn)定性增加了0.6-1.2℃(Sanghvi，Y.S.，Crooke，S.T.和Lebleu，B.編輯，AntisenseResearchandApplications，CRCPress，BocaRaton，1993，第276-278頁)。別的未修飾核堿基包括5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鳥嘌呤的6-甲基和其它烴基衍生物、腺嘌呤和鳥嘌呤的2-丙基和其它烴基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶和嘧啶堿基的其它炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵代、8-氨基、8-巰基、8-硫代烴基、8-羥基和其它8-取代的腺嘌呤和鳥嘌呤、5-鹵代特別是5-溴代、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮鳥嘌呤和8-氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤和7-脫氮腺嘌呤和3-脫氮鳥嘌呤和3-脫氮腺嘌呤。雜環(huán)堿基模塊也可以包括那些其中將嘌呤或嘧啶堿基用其它雜環(huán)替換的，例如7-脫氮-腺嘌呤、7-脫氮鳥苷、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。對于增加反義化合物的結(jié)合親和力特別有用的核堿基包括5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤，包括2-氨丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。在一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的反義化合物包含一個或多個修飾的核堿基。在另外的一個實施方案中，靶向PCSK9核酸的缺口拓寬的反義寡核苷酸包含一個或多個修飾的核堿基。在一些實施方案中，修飾的核堿基是5-甲基胞嘧啶。在進一步的實施方案中，每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。組合物和用于配制藥物組合物的方法可以將反義寡核苷酸與藥學可接受的活性和/或惰性物質(zhì)混合以制備藥物組合物或配制劑。組合物和用于配制藥物組合物的方法依賴于多種標準，包括，但不限于，施用途徑、疾病程度、或要施用的劑量。通過將靶向PCSK9核酸的反義化合物與合適的藥學可接受稀釋劑或載體組合，可以在藥物組合物中使用所述反義化合物。藥學可接受稀釋劑包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。PBS是適合在胃腸外遞送的組合物中使用的稀釋劑。因而，在一個實施方案中，在本文描述的方法中使用的是包含靶向PCSK9核酸的反義化合物和藥學可接受稀釋劑的藥物組合物。在一個實施方案中，藥學可接受的稀釋劑是PBS。在其它實施方案中，反義化合物是反義寡核苷酸。包含反義化合物的藥物組合物包括任何藥學可接受的鹽、酯、或這些酯的鹽，或任何其它寡核苷酸，其在向動物包括人施用時，能夠(直接或間接)提供其生物學活性代謝物或殘余物。因而，例如，本文還涉及反義化合物的藥學可接受鹽、前藥(prodrug)、這些前藥的藥學可接受鹽、和其它生物等效物。合適的藥學可接受鹽包括，但不限于，鈉鹽和鉀鹽。前藥可以包括在反義化合物的一端或兩端摻入額外的核苷，所述核苷在體內(nèi)通過內(nèi)源核酸酶切下，以形成活性反義化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種寡核苷酸和一種或多種賦形劑。在某些這樣的實施方案中，賦形劑選自水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉(amylase)、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟(viscousparaffin)、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是使用已知技術(shù)制備的，所述已知技術(shù)包括，但不限于，混合、溶解、制粒、制糖衣片(dragee-making)、研末(levigating)、乳化、包囊(encapsulating)、包裹(entrapping)或者壓片過程。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是液體(例如懸液、酏劑和/或溶液)。在某些這樣的實施方案中，液態(tài)的藥物組合物是使用本領(lǐng)域已知的成分制備的，所述成分包括，但不限于水、二醇、油、醇、芳香劑、防腐劑和著色劑。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是固體(例如粉劑、片劑和/或膠囊劑)。在某些這樣的實施方案中，包含一種或多種寡核苷酸的固態(tài)藥物組合物是使用本領(lǐng)域已知的成分制備的，所述成分包括，但不限于淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物配制為長效制劑(depotpreparation)。某些這樣的長效制劑通常比非長效試劑的作用時間長。在某些實施方案中，這樣的制劑是通過植入(例如皮下的或肌肉內(nèi)的)或肌肉內(nèi)注射來施用的。在某些實施方案中，長效制劑是使用合適的聚合材料或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂制備的，或制備為微溶性的衍生物，例如微溶性的鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含遞送系統(tǒng)。遞送系統(tǒng)的例子包括，但不限于脂質(zhì)體和乳液。某些遞送系統(tǒng)對于制備某些藥物組合物，包括那些包含疏水性化合物的藥物組合物是有用的。在某些實施方案中，使用某些有機溶劑，例如二甲亞砜。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種組織特異性遞送分子，這些分子被設(shè)計用于將一種或多種本發(fā)明的藥劑遞送到特定的組織或細胞類型。例如，在某些實施方案中，藥物組合物包括用組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含共溶劑系統(tǒng)。某些這樣的共溶劑系統(tǒng)包括，例如，苯甲醇、非極性表面活性劑、可與水混溶的有機聚合物、和水相。在某些實施方案中，將這樣的共溶劑系統(tǒng)用于疏水性化合物。這樣的共溶劑系統(tǒng)的一個非限制性實例是VPD共溶劑系統(tǒng)，其是包含3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非極性表面活性劑Polysorbate80TM和65％w/v的聚乙二醇300的無水乙醇溶液。可以對這樣的共溶劑系統(tǒng)的比例進行較大的變化而不顯著改變它們的溶解性和毒性特征。此外，可以改變共溶劑組分的身份例如，可以使用其它表面活性劑代替Polysorbate80TM；可以改變聚乙二醇的級分大小(fractionsize)；可以用其它生物相容性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮來代替聚乙二醇；還可以用其它糖或多糖來替換右旋糖。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含持續(xù)釋放系統(tǒng)。這樣的持續(xù)釋放系統(tǒng)的一個非限制性實例是固態(tài)疏水聚合物的半透性基質(zhì)。在某些實施方案中，取決于它們的化學性質(zhì)，持續(xù)釋放系統(tǒng)可以在以小時計、以日計、以周計或以月計的時間段里釋放藥劑。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物制備用于口服施用。在某些這樣的實施方案中，藥物組合物是通過將一種或多種寡核苷酸與一種或多種藥學可接受的載體混合而配制的。某些這樣的載體使得藥物組合物能夠配制為片劑、丸劑、糖衣片、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸液等等，供受試者口服攝取。在某些實施方案中，供口服使用的藥物組合物是通過將寡核苷酸和一種或多種固態(tài)賦形劑混合而獲得的。合適的賦形劑包括，但不限于填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制備物諸如，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些實施方案中，任選地將這樣的混合物磨碎并任選添加輔料(auxiliaries)。在某些實施方案中，將藥物組合物成型以獲得片劑或糖衣片核心。在某些實施方案中，添加崩解劑(例如，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉)。在某些實施方案中，將糖衣片核心與包衣一起提供。在某些這樣的實施方案中，可以使用濃縮糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆(lacquer)溶液、和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可向片劑或糖衣片包衣中添加染料或色素。在某些實施方案中，供口服施用的藥物組合物是用明膠制成的推入配合式(push-fit)膠囊。某些這樣的推入配合式膠囊包含一種或多種本發(fā)明的藥物以及與之混合的一種或多種填充劑(諸如乳糖)、粘合劑(諸如淀粉)、和/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)，以及任選的穩(wěn)定劑。在某些實施方案中，供口服施用的藥物組合物是用明膠和增塑劑(諸如甘油或山梨醇)制成的密封的軟膠囊。在某些軟膠囊中，一種或多種本發(fā)明的藥劑溶解或懸浮于合適的液體中，這些液體諸如脂肪油、液態(tài)石蠟、或液態(tài)聚乙二醇。此外，可以添加穩(wěn)定劑。在某些實施方案中，將藥物組合物制備為用于含服施用。某些這樣的藥物組合物是以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑。在某些實施方案中，將藥物組合物制備為用于注射(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)，等等)施用。在某些這樣的實施方案中，藥物組合物包含載體，并配制在水溶液中，諸如水或生理相容性緩沖液如漢克斯氏(Hanks)溶液、林格氏(Ringer)溶液、或生理鹽水緩沖液。在某些實施方案中，包含其它成分(例如，有助于溶解或充當防腐劑的成分)。在某些實施方案中，使用合適的液態(tài)載體、懸浮劑等來制備可注射懸液。某些注射用藥物組合物以單位劑量形式(unitdosageform)提供，例如，在安瓿或多劑量容器中。某些注射用藥物組合物是油性或水性媒介中的懸液、溶液或乳液，可包含配制用試劑(formulatoryagents)諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。適合在注射用藥物組合物中使用的某些溶劑包括，但不限于親脂溶劑和脂肪油，諸如芝麻油；合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酸酯；以及脂質(zhì)體。含水的注射用懸液可以包含能增加懸液粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，這樣的懸液還可包含合適的穩(wěn)定劑或能增加藥劑溶解度的作用劑，從而能夠制備高度濃縮的溶液。在某些實施方案中，將藥物組合物制備為用于經(jīng)粘膜施用。在某些這樣的實施方案中，在配制劑中使用適于要穿透的屏障的穿透劑。這樣的穿透劑在本領(lǐng)域中是公知的。在某些實施方案中，將藥物組合物制備為用于吸入施用。某些這樣的吸入用藥物組合物制備為裝在加壓包裝或霧化器中的噴霧劑的形式。某些這樣的藥物組合物包含推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在某些使用加壓氣溶膠的實施方案中，可以利用計量遞送的閥門來決定劑量單位。在某些實施方案中，可以配制用于吸入器或吹入器的膠囊或藥筒(cartridges)。某些這樣的配制劑包含本發(fā)明的藥劑與合適的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)所成的粉末混合物。在某些實施方案中，將藥物組合物制備為用于直腸施用，諸如栓劑或保留灌腸劑。某些這樣的藥物組合物包含已知的組分，諸如可可脂和/或其它甘油酯。在某些實施方案中，將藥物組合物制備為用于表面施用。某些這樣的藥物組合物包含溫和的增濕基底，諸如軟膏劑或乳膏。示例性的合適的軟膏劑基底包括但不限于礦脂、礦脂加揮發(fā)性硅酮、羊毛脂、和油包水乳液，諸如EucerinTM，可購自Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)。示例性的合適的乳膏基底包括但不限于NiveaTM乳膏，可購自Beiersdorf(Cincinnati.Ohio)，冷霜(USP)，PurposeCreamTM，可購自Johnson&Johnson(NewBrunswick，N.J.)，親水軟膏劑(USP)和LubridermTM，可購自Pfizer(MorrisPlains，N.J.)。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的寡核苷酸。在某些實施方案中，治療有效量足以預防、減輕或改善疾病的癥狀或延長所治療的受試者的存活。治療有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。在某些實施方案中，一種或多種本發(fā)明的寡核苷酸配制為前藥。在某些實施方案中，在體內(nèi)施用時，前藥被化學轉(zhuǎn)變?yōu)樗龉押塑账岬纳飳W上、藥學上或治療上更有活性的形式。在某些實施方案中，前藥之所以有用，是因為它們比相應(yīng)的活性形式更容易施用。例如，在某些情形中，前藥可以比相應(yīng)的活性形式更易于生物利用(例如，通過口服施用)。在某些情形中，前藥與相應(yīng)的活性形式相比可以具有更好的溶解性。在某些實施方案中，前藥比相應(yīng)的活性形式的水溶性低。在某些情形中，這樣的前藥具有優(yōu)良的穿細胞膜傳遞性，此處水溶性對運動性是有害的。在某些實施方案中，前藥是酯。在某些這樣的實施方案中，所述酯在施用時被代謝水解成羧酸。在某些情況中，含有羧酸的化合物是對應(yīng)的活性形式。在某些實施方案中，前藥包含結(jié)合于酸基團的短肽(聚氨基酸)。在某些這樣的實施方案中，所述肽在施用時被切割，形成相應(yīng)的活性形式。在某些實施方案中，前藥的產(chǎn)生是通過修飾藥學活性的化合物，使得在體內(nèi)施用時該活性化合物將會再生。可以對前藥進行設(shè)計，以改變藥物的代謝穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)運特征、掩蔽副作用或毒性、改善藥物的味道或改變藥物的其它特征或性質(zhì)。借助對體內(nèi)藥物代謝和藥效學過程的知識，一旦知道了某種藥物活性化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能設(shè)計該化合物的前藥(參見例如Nogrady(1985)MedicinalChemistryABiochemicalApproach，OxfordUniversityPress，NewYork，第388-392頁)。在某些實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明藥劑的藥物組合物對于在哺乳動物受試者，特別是人受試者中治療疾患或病癥是有用的。合適的施用途徑包括，但不限于口服、直腸、經(jīng)粘膜、腸(intestinal)、腸道(enteral)、表面、栓劑、通過吸入、鞘內(nèi)、室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)和非消化道(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、髓內(nèi)和皮下)。在某些實施方案中，鞘內(nèi)施用藥物(pharmaceuticalintrathecalsareadministered)以實現(xiàn)局部而不是全身的暴露。例如，可以將藥物組合物直接注射到期待起作用的區(qū)域中(例如腎或心臟區(qū)域)。在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物以劑量單位(例如，片劑、膠囊劑、大丸劑(bolus))的形式施用。在某些實施方案中，這樣的藥物組合物包含選自下列劑量的寡核苷酸25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg和800mg。在某些這樣的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含選自下列劑量的寡核苷酸25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mg和800mg。在某些實施方案中，藥物組合物包含選自下列劑量的寡核苷酸50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg和400mg。在某些實施方案中，按照范圍為從每天多于一次、每天一次、每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每月一次至每三個月一次的間隔施用所述劑量，用以在根據(jù)需要的時間長度上維持期望的效果。在又一個方面，藥劑是無菌凍干寡核苷酸，其用合適的稀釋劑(例如無菌注射用水)加以重建。將重建的產(chǎn)物稀釋到鹽水中后，作為皮下注射或靜脈內(nèi)輸注施用。構(gòu)成所述凍干藥物產(chǎn)品的寡核苷酸已在注射用水中制備，在制備期間用酸或堿調(diào)節(jié)到pH7.0-9.0，然后凍干。凍干的寡核苷酸可以是25-800mg的寡核苷酸。應(yīng)理解這涵蓋了25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775和800mg的凍干寡核苷酸。凍干的藥物產(chǎn)品可以包裝在2mL的I型透明玻璃管形瓶(經(jīng)硫酸銨處理的)中，塞上溴化丁基橡膠塞，并用鋁制FLIP-頂封(overseal)加以密封。在一個實施方案中，凍干藥劑包含ISIS301012。本發(fā)明的組合物可額外地包含常規(guī)存在于藥物組合物中的其它輔助組分，這些組分采用它們在本領(lǐng)域確立的劑量水平。如此，例如，所述組合物可包含別的相容的藥學活性物質(zhì)，諸如，例如止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或抗炎劑，或者可包含別的對于以物理方法配制本發(fā)明組合物的各種劑量形式有用的物質(zhì)，例如染料、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑和穩(wěn)定劑。然而，這些物質(zhì)在添加時不應(yīng)給本發(fā)明組合物中各組分的生物學活性帶來不當?shù)母蓴_?？梢詫⑺雠渲苿缇⑶胰绻谕脑?，可以將它們與不會與所述配制劑的寡核苷酸發(fā)生有害相互作用的輔劑混合，所述輔劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或香料等等。綴合的反義化合物反義化合物可以與一個或多個模塊或綴合物共價連接，所述模塊或綴合物增強所得反義寡核苷酸的活性、細胞分布或細胞攝取。典型的綴合基團包括膽固醇模塊和脂質(zhì)模塊。別的綴合基團包括碳水化合物、磷脂、生物素、吩嗪、葉酸鹽、菲啶(phenanthridine)、蒽醌(anthraquinone)、吖啶(acridine)、熒光素、若丹明(rhodamine)、香豆素(coumarin)和染料。也可以修飾反義化合物以使其具有一個或多個穩(wěn)定基團，所述穩(wěn)定基團通常附著于反義化合物的一端或兩端以增強諸如例如核酸酶穩(wěn)定性等性質(zhì)。穩(wěn)定基團中包括帽結(jié)構(gòu)。這些末端修飾保護具有末端核酸的反義化合物免于被外切核酸酶降解，并且能有助于在細胞內(nèi)的遞送和/或定位。帽可以存在于5′-末端(5′-帽)，或在3′-末端(3′-帽)，或者可以同時存在于兩個末端。帽結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域公知的，并且包括，例如，反向脫氧無堿基帽(inverteddeoxyabasiccap)?？梢杂糜谠诜戳x化合物的一端或兩端加帽以賦予核酸酶穩(wěn)定性的其它3′和5′-穩(wěn)定基團包括那些在2003年1月16日公布的WO03/004602中披露的。細胞培養(yǎng)和反義化合物處理反義化合物對PCSK9核酸的水平、活性或表達的作用可以在多種細胞類型中進行體外測試。用于這類分析的細胞類型可以從商業(yè)經(jīng)銷商(例如美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)，Manassus，VA；Zen-Bio，Inc.，ResearchTrianglePark，NC；CloneticsCorporation，Walkersville，MD)獲得，并且根據(jù)經(jīng)銷商的指導使用可商購的試劑(例如InvitrogenLifeTechnologies，Carlsbad，CA)來培養(yǎng)細胞。示例性細胞類型包括，但不限于，HepG2細胞、HepB3細胞和原代肝細胞。反義寡核苷酸的體外測試本文描述的是用反義寡核苷酸處理細胞的方法，對于用其它反義化合物進行的處理可以適當?shù)匦薷乃龇椒ā８爬ǘ?，當細胞在培養(yǎng)中達到大約60-80％的匯合度時，用反義寡核苷酸處理細胞。一種常用于將反義寡核苷酸引入培養(yǎng)的細胞中的試劑包括陽離子脂質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑(Invitrogen，Carlsbad，CA)。將反義寡核苷酸與在1(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合，以實現(xiàn)期望的反義寡核苷酸終濃度以及通常范圍為每100nM反義寡核苷酸2-12ug/mL的濃度。用于將反義寡核苷酸引入培養(yǎng)的細胞中的另一種試劑包括(Invitrogen，Carlsbad，CA)。將反義寡核苷酸與在1減血清培養(yǎng)基(reducedserummedium)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合，以實現(xiàn)期望的反義寡核苷酸濃度和通常范圍為每100nM反義寡核苷酸2-12ug/mL的濃度。將細胞通過常規(guī)方法用反義寡核苷酸處理。通常在反義寡核苷酸處理之后16-24小時收獲細胞，收獲時通過本領(lǐng)域已知的方法和本文描述的方法測量靶核酸的RNA或蛋白質(zhì)水平。通常，當處理以多個重復進行時，將數(shù)據(jù)作為重復處理的平均值呈現(xiàn)。使用的反義寡核苷酸的濃度因細胞系的不同而不同。為特定細胞系測定反義寡核苷酸最佳濃度的方法是本領(lǐng)域已知的。通常使用的反義寡核苷酸的濃度范圍為1nM-300nM。RNA分離可以對總細胞RNA或聚(A)+mRNA進行RNA分析。RNA分離的方法是本領(lǐng)域公知的。使用本領(lǐng)域公知的方法制備RNA，例如，使用試劑(Invitrogen，Carlsbad，CA)根據(jù)制造商推薦的方案制備RNA。對靶物水平或表達的抑制的分析對PCSK9核酸的水平或表達的抑制可以按照本領(lǐng)域已知的多種方式來測定。例如，可以通過例如Northern印跡分析、競爭性聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)或定量實時PCR來定量靶核酸水平。可以對總細胞RNA或聚(A)+mRNA進行RNA分析。RNA分離方法是本領(lǐng)域熟知的。Northern印跡分析也是本領(lǐng)域的常規(guī)方法。定量實時PCR可以方便地完成，其中使用可商購的ABI7600、7700或7900序列檢測系統(tǒng)，其可從PE-AppliedBiosystems，F(xiàn)osterCity，CA獲得，并依照制造商的說明書使用。對靶RNA水平的定量實時PCR分析對靶RNA水平的定量可以通過定量實時PCR使用ABI7600、7700或7900序列檢測系統(tǒng)(PE-AppliedBiosystems，F(xiàn)osterCity，CA)依照制造商的說明書完成。定量實時PCR的方法是本領(lǐng)域公知的。在實時PCR之前，對分離的RNA進行反轉(zhuǎn)錄酶(RT)反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)生互補DNA(cDNA)，然后使用該互補DNA(cDNA)作為實時PCR擴增的底物。所述RT和實時PCR反應(yīng)在同一樣品孔中相繼進行。RT和實時PCR試劑從Invitrogen(Carlsbad，CA)獲得。RT、實時PCR反應(yīng)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行。將實時PCR獲得的基因(或RNA)靶的數(shù)量使用其表達恒定的基因(諸如GAPDH)的表達水平或通過使用(Invetrogen，Inc.Carlsbad，CA)定量總RNA來標準化。通過實時PCR來定量GAPDH表達，將GAPDH的定量與靶同時多路(multiplexing)進行，或分別進行。使用RNA定量試劑(Invetrogen，Inc.Eugene，OR)定量總RNA。用進行RNA定量的方法在Jones，L.J.等(AnalyticalBiochemistry，1998，265，368-374)中教導。使用4000儀器(PEAppliedBiosystems)來測量熒光。設(shè)計與PCSK9核酸雜交的探針和引物。用于設(shè)計實時PCR探針和引物的方法是本領(lǐng)域公知的，并且可以包括使用諸如PRIMER軟件(AppliedBiosystems，F(xiàn)osterCity，CA)等軟件。蛋白質(zhì)水平分析對PCSK9核酸的反義抑制可以通過測量PCSK9蛋白質(zhì)水平來評估。PCSK9的蛋白質(zhì)水平可以通過多種本領(lǐng)域公知的方式來評估或定量，所述方式諸如免疫沉淀、Western印跡分析(免疫印跡)、酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、定量蛋白質(zhì)測定法、蛋白質(zhì)活性測定法(例如，胱天蛋白酶活性測定法)、免疫組織化學、免疫細胞化學或熒光激活細胞分選術(shù)(FACS)。針對靶的抗體可以從多種來源鑒定并獲得，所述來源諸如MSRS抗體目錄(AerieCorporation，Birmingham，MI)；或者可以藉由本領(lǐng)域公知的常規(guī)單克隆抗體或多克隆抗體生成方法來制備。可用于檢測人和大鼠PCSK9的抗體是可商購的。反義化合物的體內(nèi)測試在動物中測試反義化合物(例如反義寡核苷酸)以評估它們抑制PCSK9的表達并產(chǎn)生表型變化(諸如LDL-C的減少)的能力。測試可以在正常動物中進行，或在實驗性疾病模型中進行。為了給動物施用，將反義寡核苷酸配制在藥學可接受的稀釋劑中，諸如磷酸鹽緩沖鹽水中。施用包括胃腸外路徑的施用，諸如腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下。反義寡核苷酸劑量和給藥頻率的計算在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，并且取決于多種因素諸如施用路徑和動物體重。在用反義寡核苷酸處理一段時間之后，從不同的組織分離RNA并且測量PCSK9核酸表達的變化。也可以測量PCSK9蛋白質(zhì)水平的變化。動脈粥樣硬化的動物模型非限制性公開和提述并入下文的實施例僅用于舉例說明所提供的方法、反義寡核苷酸和組合物，而非意在限制它們。本申請中記載的每個參考文獻、登錄號等均以提述方式完整并入本文。實施例實施例1對人PCSK9:A549細胞的反義抑制測試靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸在體外對PCSK9mRNA的作用。將在96孔板中密度為每孔4000個細胞的培養(yǎng)的A549細胞用60nM的反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之后，從細胞分離了RNA，并通過定量實時PCR測量了PCSK9mRNA水平，如本文所述。根據(jù)用測量的總RNA含量調(diào)整PCSK9mRNA水平。結(jié)果表示為相對于未處理對照細胞的對PCSK9的百分比抑制。對PCSK9的表達展現(xiàn)了至少30％抑制的反義寡核苷酸在表15中顯示?；驒陲@示的是每個反義寡核苷酸的翼-缺口-翼基序。將反義寡核苷酸設(shè)計為5-10-5缺口聚物，或者為3-14-3缺口聚物，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，并且每個翼區(qū)段包含2’-MOE核苷酸。如表15中所列舉，單一的核堿基序列可以由5-10-5基序以及3-14-3基序代表。“5’靶位點”表示在所示GENBANK登錄號上反義寡核苷酸所靶向的最5’的核苷酸。表15在人的細胞(細胞類型A549)中對PCSK9的反義抑制具有以下ISIS號的反義寡核苷酸展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少80％的抑制399806、399814、399817、399819、399821、399827、399836、399837、399854、399867、399889、399891、399906、399907、399908、399913、399920、399924、399935、399945、399959、399975、399977、399983、399992、400000、400013、400015、400022和400023。這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)段是活性靶區(qū)段。這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)是活性靶區(qū)。ISIS號399814、399819、399836、399891、399906、399907、399913、399935、399945、399959、399975、399977、399983、399992、400013、400015和400022各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少85％的抑制。ISIS號399836、399891、399906、399907、399913、399975、399983、399992和400022各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少90％的抑制。實施例2在HepG2細胞中對人PCSK9的反義抑制測試反義寡核苷酸在培養(yǎng)的HepG2細胞中抑制PCSK9mRNA表達的能力。將96孔板中密度為每孔10000個細胞的培養(yǎng)的HepG2細胞用1500nM的反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之后，從細胞分離了RNA，并通過定量實時PCR測量了PCSK9mRNA水平，如本文所述。根據(jù)用測量的總RNA含量調(diào)整PCSK9mRNA水平。結(jié)果表示為相對于未處理對照細胞的對PCSK9的百分比抑制。ISIS號399819，395149，395150，395151，395152，395153，395154，395155，395156，395157，395158，395161，395162，395163，395164，395165，395166，395167，395168，395172，395173，395174，395178，395179，395182，395183，395185，395186，395187，395189，395190，395191，395193，395194，395195，395198，395199，395203，395207，395210，395211，395213，395214，395221，395222，399793，399794，399795，399798，399801，399803，399804，399806，399807，399812，399813，399814，399816，399817，399820，399821，399822，399823，399827，399828，399829，399833，399834，399836，399837，399841，399844，399846，399848，399849，399851，399852，399854，399855，399856，399857，399862，399865，399867，399868，399872，399873，399874，399875，399876，399877，399879，399880，399883，399884，399885，399886，399887，399888，399889，399890，399891，399892，399894，399895，399896，399900，399901，399902，399904，399905，399906，399907，399908，399909，399911，399912，399913，399915，399916，399918，399920，399921，399924，399925，399929，399931，399935，399936，399937，399943，399944，399945，399949，399950，399954，399957，399959，399960，399962，399963，399966，399967，399968，399969，399970，399972，399973，399975，399976，399977，399978，399979，399983，399984，399985，399986，399989，399990，399992，399996，399997，399998，400000，400001，400002，400004，400005，400007，400008，400009，400010，400012，400013，400015，400018，400021，400023，400024，400025和400026在本實驗中各自都將PCSK9抑制了至少70％。這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)段是活性靶區(qū)段。這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)是活性靶區(qū)。ISIS號399819，395150，395152，395153，395154，395155，395156，395158，395163，395164，395165，395166，395167，395168，395173，395178，395183，395185，395186，395187，395189，395190，395193，395194，395199，395203，395210，395213，395214，399793，399798，399801，399804，399806，399813，399816，399820，399821，399822，399836，399849，399856，399857，399862，399868，399875，399877，399880，399885，399886，399887，399888，399889，399890，399894，399896，399900，399901，399904，399905，399906，399907，399911，399912，399916，399920，399925，399935，399936，399937，399945，399954，399957，399959，399960，399962，399968，399969，399973，399976，399977，399978，399989，399992，400002，400004，400007，400012，400013，400023和400024在本實驗中各自都將PCSK9抑制了至少80％。ISIS號399819，395152，395153，395155，395156，395158，395163，395164，395165，395166，395168，395178，395183，395185，395187，395189，395190，395194，395199，395203，395214，399793，399804，399813，399821，399822，399836，399856，399868，399877，399887，399888，399890，399900，399904，399905，399907，399911，399912，399916，399925，399936，399954，399960，399962，399969，399976，399977，399978，399989，399992，400012，400013，400023和400024在本實驗中各自都將PCSK9抑制了至少85％。ISIS號399819、395165、395183、395185、399868、399900、399907、399911、399912、399916、399936、399969和400024在本實驗中各自都將PCSK9抑制了至少90％。實施例3對人PCSK9(HepB3細胞)的反義抑制測試靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸在體外對PCSK9mRNA的作用。將96孔板中密度為每孔4000個細胞的培養(yǎng)的HepB3細胞用75nM的反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之后，從細胞分離了RNA，并通過定量實時PCR測量了PCSK9mRNA水平，如本文所述。根據(jù)用測量的總RNA含量調(diào)整PCSK9mRNA水平。結(jié)果表示為相對于未處理對照細胞的對PCSK9的百分比抑制。對PCSK9的表達展現(xiàn)了至少30％抑制的反義寡核苷酸在表16、17和18中顯示?；驒陲@示的是每個反義寡核苷酸的翼-缺口-翼基序。將反義寡核苷酸設(shè)計為5-10-5缺口聚物，或者為3-14-3缺口聚物，或者為2-13-5缺口聚物，其中缺口區(qū)段包含2’-脫氧核苷酸，并且每個翼區(qū)段包含2’-MOE核苷酸。如表16、17和18中所列舉，單一的核堿基序列可以由5-10-5基序以及3-14-3基序以及2-13-5基序代表。“5’靶位點”表示在所示GENBANK登錄號上反義寡核苷酸所靶向的最5’的核苷酸。表16在人的細胞(HepB3)中靶向SEQIDNO1的對PCSK9的反義抑制將對PCSK9mRNA水平展現(xiàn)的抑制低于30％的反義寡核苷酸用“NA”標記。具有以下ISIS號的反義寡核苷酸展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少80％的抑制395152，395153，395155，395158，395163，395165，395166，395168，395173，395181，395183，395185，395186，395187，395194，399798，399801，399804，399806，399817，399819，399821，399877，399879，399887，399888，399891，399895，399900，399904，399905，399906，399907，399912，399916，399954，399960，399962，399967，399968，399969，399973，399978，405861，405862，405863，405864，405865，405866，405869，405870，405871，405872，405873，405874，405875，405876，405877，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405889，405890，405891，405893，405894，405895，405896，405897，405898，405899，405900，405901，405902，405903，405904，405905，405906，405907，405908，405909，405910，405911，405913，405914，405915，405916，405920，405921，405922，405923，405924，405925，405926，405927，405928，405929，405930，405931，405932，405934，405935，405936，405940，405941，405943，405944，405949，405952，405953，405954，405955，405956，405958，405959，405960，405961，405973，405974，405976，405977，405978，405979，405980，405982，405984，405987，405988，405989，405990，405991，405992，405993，405994，405995，405996，405997，406002，406003，406005，406008，406009，406014，406016，406020，406023，406026，406028，406029，406030，406031，406032，406033，406035，406036，406038，406039，406040，406041，406042，406043，406044，406045，410530，410556，410558，410562，410578，410583，410589，410590，410591，410592，410593，410595，410609，410611，410616，410617，410618，410619，410624，410628，410633，410634，410647，410648，410650，410652，410658，410664，410666，410667，410668，410671，410677，410686，410688，410689，410693，410695，410696，410697，410698，410700，410701，410702，410713，410714，410715，410716，410723，410724，410730，410751，410754，410757，410759，410760，410769和410772.這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)段是活性靶區(qū)段。這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)是活性靶區(qū)。ISIS號395152，395155，395158，395165，395166，395168，395173，395181，395183，395185，395186，395187，395194，399801，399817，399819，399821，399877，399879，399887，399888，399891，399900，399904，399905，399906，399907，399916，399954，399962，399969，399978，405861，405862，405864，405869，405871，405872，405873，405874，405875，405876，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405890，405891，405893，405894，405895，405896，405897，405898，405899，405901，405902，405903，405904，405905，405906，405907，405910，405911，405913，405914，405915，405916，405920，405921，405922，405923，405924，405925，405926，405927，405928，405929，405930，405931，405932，405934，405935，405936，405941，405952，405953，405954，405955，405956，405959，405960，405961，405974，405977，405978，405979，405980，405982，405987，405988，405989，405990，405991，405992，405993，405994，405995，405996，405997，406008，406009，406014，406016，406023，406028，406029，406030，406031，406032，406033，406035，406038，406039，406040，406041，406042，406043，406044，406045，410558，410562，410583，410591，410592，410593，410611，410617，410618，410628，410647，410650，410668，410677，410688，410695，410696，410697，410698，410702，410716，410724，410730，410757，410760和410772各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少85％的抑制。ISIS號395152，395155，395158，395165，395166，395168，395173，395183，395185，395186，395187，395194，399801，399817，399819，399821，399877，399879，399887，399888，399891，399900，399904，399905，399906，399907，399916，399954，399969，399978，405861，405862，405864，405873，405874，405875，405876，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405891，405893，405894，405895，405899，405903，405904，405905，405906，405907，405910，405913，405914，405916，405923，405924，405925，405926，405927，405928，405930，405932，405934，405936，405941，405953，405955，405956，405959，405960，405978，405988，405990，405991，405994，405995，405996，405997，406008，406009，406014，406023，406028，406029，406030，406033，406035，406039，406040，406041，406042，406043，406044，410592，410647，410668，410760和410772各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少90％的抑制。ISIS號395165、395166、399801、399978、405881、405891、405959、405978、405988、405990、405994、405997、406008、406030、406040、406041、406044和410760各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少95％的抑制。表17在人的細胞(HepB3)中靶向SEQIDNO2的對PCSK9的反義抑制將對PCSK9mRNA水平展現(xiàn)的抑制低于30％的反義寡核苷酸用“NA”標記。具有以下ISIS號的反義寡核苷酸展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少80％的抑制395152，395153，395155，395158，395163，395165，395166，395168，395173，395183，395185，395186，395187，395194，399798，399801，399804，399817，399819，399821，399868，399877，399879，399887，399888，399891，399895，399900，399904，399905，399906，399907，399912，399916，399935，399936，399954，399960，399967，399968，399969，399973，399978，405861，405862，405863，405864，405865，405866，405869，405870，405871，405872，405873，405874，405875，405876，405877，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405889，405890，405891，405893，405894，405895，405896，405897，405898，405899，405900，405901，405902，405903，405904，405905，405906，405907，405908，405909，405910，405911，405913，405914，405915，405916，405920，405921，405922，405923，405924，405925，405926，405927，405928，405929，405930，405931，405932，405934，405935，405936，405940，405941，405943，405944，405949，405952，405953，405954，405955，405956，405958，405959，405960，405961，405973，405974，405976，405977，405978，405979，405980，405982，405984，405987，405988，405989，405990，405991，405992，405993，405994，405995，405996，405997，406003，406005，406008，406009，406014，406016，406020，406023，406026，406028，406029，406030，406031，406032，406033，406035，406036，406038，406039，406040，406041，406042，406043，406044，406045，410530，410556，410558，410562，410578，410583，410589，410590，410591，410592，410593，410595，410609，410611，410616，410617，410618，410619，410624，410628，410633，410634，410647，410648，410650，410652，410658，410664，410666，410667，410668，410671，410677，410686，410688，410689，410693，410695，410696，410697，410698，410700，410701，410702，410713，410714，410715，410716，410723，410724，410730，410754，410757，410759，410769和410772.這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)段是活性靶區(qū)段。這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)是活性靶區(qū)。ISIS號395152，395155，395158，395165，395166，395168，395173，395183，395185，395186，395187，395194，399801，399817，399819，399821，399868，399877，399879，399887，399888，399891，399900，399904，399905，399906，399907，399916，399936，399954，399969，399978，405861，405862，405864，405869，405871，405872，405873，405874，405875，405876，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405890，405891，405893，405894，405895，405896，405897，405898，405899，405901，405902，405903，405904，405905，405906，405907，405910，405911，405913，405914，405915，405916，405920，405921，405922，405923，405924，405925，405926，405927，405928，405929，405930，405931，405932，405934，405935，405936，405941，405952，405953，405954，405955，405956，405959，405960，405961，405974，405977，405978，405979，405980，405982，405987，405988，405989，405990，405991，405992，405993，405994，405995，405996，405997，406008，406009，406014，406016，406023，406028，406029，406030，406031，406032，406033，406035，406038，406039，406040，406041，406042，406043，406044，406045，410558，410562，410583，410591，410592，410593，410611，410617，410618，410628，410647，410650，410668，410677，410688，410695，410696，410697，410698，410702，410716，410724，410730，410757和410772各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少85％的抑制。ISIS號395152，395155，395158，395165，395166，395168，395173，395183，395185，395186，395187，399801，399817，399819，399821，399877，399879，399887，399888，399891，399900，399904，399905，399906，399907，399916，399969，399978，405862，405864，405874，405875，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405891，405893，405894，405895，405899，405903，405906，405910，405913，405916，405923，405924，405925，405926，405927，405930，405934，405936，405953，405955，405956，405959，405978，405988，405990，405991，405994，405995，405996，405997，406008，406014，406023，406028，406029，406030，406033，406035，406039，406040，406041，406042，406043，406044，410592，410647，410668和410772各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少90％的抑制。ISIS號395165、395166、399801、399978、405881、405891、405959、405978、405988、405990、405994、405997、406008、406030、406040、406041和406044各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少95％的抑制。表18在人的細胞(HepB3)中靶向SEQIDNO3的對PCSK9的反義抑制將對PCSK9mRNA水平展現(xiàn)的抑制低于30％的反義寡核苷酸用“NA”標記。具有以下ISIS號的反義寡核苷酸展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少80％的抑制395163，395165，395166，395168，395181，395186，395187，395194，399798，399801，399804，399806，399817，399819，399821，399887，399888，399891，399900，399904，399912，399916，399935，399936，399954，399960，399962，399967，399968，399969，399973，399978，399992，405869，405870，405871，405872，405873，405874，405875，405876，405877，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405889，405890，405891，405893，405894，405895，405896，405897，405898，405899，405900，405901，405902，405903，405904，405905，405906，405907，405908，405909，405910，405911，405913，405914，405915，405916，405920，405921，405922，405940，405941，405943，405944，405949，405952，405953，405954，405955，405956，405958，405959，405960，405961，405973，405974，405976，405977，405978，405979，405980，405982，405984，405987，405988，405996，405997，406026，406028，406029，406030，406031，406032，406033，406035，406036，406038，406039，406040，406041，406042，406043，406044，406045，410562，410583，410589，410590，410591，410592，410593，410595，410633，410634，410658，410664，410666，410667，410668，410671，410677，410713，410714，410715，410716，410723，410724，410754，410757，410759，410760和410769.這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)段是活性靶區(qū)段。這些反義寡核苷酸靶向的靶區(qū)是活性靶區(qū)。ISIS號395165，395166，395168，395181，395186，395187，395194，399801，399817，399819，399821，399887，399888，399891，399900，399904，399916，399936，399954，399962，399969，399978，399992，405869，405871，405872，405873，405874，405875，405876，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405890，405891，405893，405894，405895，405896，405897，405898，405899，405901，405902，405903，405904，405905，405906，405907，405910，405911，405913，405914，405915，405916，405920，405921，405922，405941，405952，405953，405954，405955，405956，405959，405960，405961，405974，405977，405978，405979，405980，405982，405987，405996，405997，406028，406029，406030，406031，406032，406033，406035，406038，406039，406040，406041，406042，406043，406044，406045，410562，410583，410591，410592，410593，410668，410677，410716，410724，410757和410760各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少85％的抑制。ISIS號395165，395166，395168，395186，395187，395194，399801，399817，399819，399821，399887，399888，399891，399900，399904，399916，399954，399969，399978，399992，405873，405874，405875，405876，405878，405879，405880，405881，405882，405883，405884，405891，405893，405894，405895，405899，405903，405904，405905，405906，405907，405910，405913，405914，405916，405941，405953，405955，405956，405959，405960，405978，405996，405997，406028，406029，406030，406033，406035，406039，406040，406041，406042，406043，406044，410592，410668和410760各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少90％的抑制。ISIS號395165、395166、399801、399978、405881、405891、405959、405978、405997、406030、406040、406041、406044和410760各自展現(xiàn)了對PCSK9mRNA水平至少95％的抑制。實施例4在HepG2細胞中對人PCSK9的反義抑制劑量響應(yīng)實驗在HepG2細胞中以不同劑量測試了靶向PCSK9的反義寡核苷酸。將細胞以每孔10,000個細胞的密度鋪板，并且用表19和20中所示的nM濃度的反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之后，從細胞分離了RNA，并通過定量實時PCR測量了PCSK9mRNA水平，如本文所述。使用了兩種不同的人PCSK9引物探針組來測量mRNA水平。使用引物探針組2740的結(jié)果示于表19，而使用引物探針組2823測量的mRNA水平示于表20。根據(jù)用測量的總RNA含量調(diào)整PCSK9mRNA水平。結(jié)果表示為相對于未處理對照細胞的對PCSK9的百分比抑制。如表19和20中所列舉，PCSK9mRNA水平以劑量依賴性方式降低。表19在HepG2細胞中對PCSK9的反義抑制，引物探針組2740表20在HepG2細胞中對PCSK9的反義抑制，引物探針組2823實施例5在HepB3細胞中對人PCSK9的反義抑制劑量響應(yīng)實驗在HepB3細胞中以不同劑量測試了靶向PCSK9的反義寡核苷酸。將細胞以每孔4,500個細胞的密度鋪板，并且用表21中所示的nM濃度的反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之后，從細胞分離了RNA，并通過定量實時PCR測量了PCSK9mRNA水平，如本文所述。使用了兩種不同的人PCSK9引物探針組來測量mRNA水平。使用引物探針組2740的結(jié)果示于表21。根據(jù)用測量的總RNA含量調(diào)整PCSK9mRNA水平。結(jié)果表示為相對于未處理對照細胞的對PCSK9的百分比抑制。如表21中所列舉，PCSK9mRNA水平以劑量依賴性方式降低。表21在HepB3細胞中對PCSK9的反義抑制，引物探針組2740實施例6在HeLa細胞中對人PCSK9的反義抑制劑量響應(yīng)實驗在HeLa細胞中以不同劑量測試了靶向PCSK9的反義寡核苷酸。將細胞以每孔5,000個細胞的密度鋪板，并且用表22中所示的nM濃度的反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之后，從細胞分離了RNA，并通過定量實時PCR測量了PCSK9mRNA水平，如本文所述。使用了兩種不同的人PCSK9引物探針組來測量mRNA水平。使用引物探針組2740的結(jié)果示于表22。根據(jù)用測量的總RNA含量調(diào)整PCSK9mRNA水平。結(jié)果表示為相對于未處理對照細胞的對PCSK9的百分比抑制。如表22中所列舉，PCSK9mRNA水平以劑量依賴性方式降低。表22在HeLa細胞中對PCSK9的反義抑制，引物探針組2740實施例7在原代肝細胞中對PCSK9的反義抑制在人的原代肝細胞中測試了靶向PCSK9的反義寡核苷酸對PCSK9的反義抑制。人的原代肝細胞購自商業(yè)供應(yīng)商，并且依照常規(guī)培養(yǎng)流程培養(yǎng)。將細胞用10、25、50、150或300nM的反義寡核苷酸處理24小時時間段，其后分離了RNA，并且通過實時PCR測量了PCSK9mRNA，如本文所述。在人的原代肝細胞中測試的反義寡核苷酸是Isis395152、395155、395165、395185、399819、399821、399916、399954、399978和399992。在人的原代肝細胞中，所述反義寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制PCSK9。用10、25、50、150或300nM濃度的靶向PCSK9的反義寡核苷酸類似地處理了猴的原代肝細胞。在猴的原代肝細胞中測試的反義寡核苷酸是Isis395152、395155、395165、395185、399819、399821、399916、399954、399978和399992。這些反義寡核苷酸中的每一個均與猴的PCSK9核酸完全互補。在猴的原代肝細胞中，所述反義寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制PCSK9。實施例8在原代肝細胞中對PCSK9的其它反義抑制在人的原代肝細胞中測試了靶向PCSK9的反義寡核苷酸對PCSK9的反義抑制。人的原代肝細胞購自商業(yè)供應(yīng)商，并且依照常規(guī)培養(yǎng)流程培養(yǎng)。將細胞用10、25、50、150或300nM的反義寡核苷酸處理24小時時間段，其后分離了RNA，并且通過實時PCR測量了PCSK9mRNA，如本文所述。在人的原代肝細胞中測試的反義寡核苷酸是Isis395165、395185、395186、395187、405879、405881、405891、405988、405994和406008。在人的原代肝細胞中，所述反義寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制PCSK9，如表23中所示。表23人的原代肝細胞中人PCSK9mRNA表達的劑量依賴性降低實施例9在Cyno原代肝細胞中對PCSK9的反義抑制在人的cyno原代肝細胞中測試了靶向PCSK9的反義寡核苷酸對PCSK9的反義抑制。人的Cyno原代肝細胞購自商業(yè)供應(yīng)商，并且依照常規(guī)培養(yǎng)流程培養(yǎng)。將細胞用10、25、50、150或300nM的反義寡核苷酸處理24小時時間段，其后分離了RNA，并且通過實時PCR測量了PCSK9mRNA，如本文所述。在人的原代肝細胞中測試的反義寡核苷酸是Isis395165、395185、395186、395187、405879、405881、405891、405988、405994和406008。在人的原代肝細胞中，所述反義寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制PCSK9，如表24中所示。表24Cyno原代肝細胞中劑量依賴性的PCSK9mRNA抑制實施例10在體外對小鼠PCSK9的反義抑制設(shè)計了靶向鼠PCSK9的反義寡核苷酸，并且評估了它們在原代小鼠肝細胞中減少PCSK9mRNA的能力。將原代小鼠肝細胞用劑量為50、150或300nM的反義寡核苷酸處理24小時時間段。使用RNeasy分離試劑盒分離了RNA，并且使用可商購的試劑(Invitrogen，Carlsbad，CA)進行了定量實時PCR。使用小鼠PCSK9引物探針組測量了PCSK9mRNA水平，并且標準化至G3PDHmRNA水平和/或水平。ISIS394814(GAGCAACTTCGGAGGCAGC，SEQIDNO456)被鑒定為小鼠PCSK9的強效抑制劑。在與原代小鼠肝細胞一起溫育24小時之后，25nM濃度的ISIS394814使PCSK9mRNA在PCSK9mRNA水平上產(chǎn)生了50％的降低(即IC50為25nM)。沒有觀察到對培養(yǎng)細胞生存力的影響。實施例11在高脂血癥動物模型高脂肪喂養(yǎng)的小鼠中，對PCSK9的反義抑制處理按常規(guī)采用以高脂肪食譜喂養(yǎng)的C57BL/6小鼠作為高脂血癥的動物模型，以及動脈粥樣硬化的動物模型。因而，為了評估PCSK9反義抑制在體內(nèi)對血清脂質(zhì)水平的作用，在用高脂肪食譜喂養(yǎng)的C57BL/6小鼠中評估了ISIS394814。4-5周齡的C57BL/6小鼠獲得自JacksonLaboratory，并且保持包含60％脂肪的飲食。每組5只小鼠的處理組如下一個用ISIS394814處理的組；一個用鹽水處理的對照組；和用不與任何已知基因序列互補的寡核苷酸(ISIS141923)處理的對照組。將寡核苷酸或鹽水腹膜內(nèi)施用，每周兩次，持續(xù)6周的時間段；寡核苷酸劑量為50mg/kg。在處理期之后，收集全血用于血清參數(shù)分析，并且收集完整的肝用于RNA分析、蛋白質(zhì)分析和組織學評估。統(tǒng)計分析包括將實驗樣品(ISIS394814)與對照樣品(鹽水或?qū)φ展押塑账?進行非參數(shù)雙尾t檢驗比較(nonparametric，two-tailedt-testcomparison)。RNA分析分離了肝RNA用于對PCSK9、LDL-受體和載脂蛋白BmRNA水平的實時PCR分析。用ISIS394814的處理導致了PCSK9mRNA水平92％的降低，而在用ISIS141923處理的小鼠或用鹽水處理的小鼠中沒有觀察到PCSK9mRNA水平的顯著降低。對PCSK9表達的反義抑制未顯著影響肝LDL-受體或肝載脂蛋白B的mRNA水平。蛋白質(zhì)分析進行了免疫印跡來評估PCSK9反義抑制對LDL受體蛋白和載脂蛋白B水平的作用。對從小鼠的肝分離的蛋白質(zhì)進行電泳，轉(zhuǎn)移至聚偏氟乙烯膜，再用抗小鼠LDL受體抗體和清除受體B1(SR-B1)抗體探查。對小鼠血漿類似地進行電泳并且使用抗小鼠載脂蛋白B抗體進行免疫印跡。使用與過氧化物酶綴合的二抗來檢測一抗。使用ECL加Western印跡檢測試劑盒(AmershamBiosciences，UK)使蛋白質(zhì)條帶顯像，并且使用ImageQuantTM分析軟件(MolecularDynamics，SantaClara，CA)定量。盡管LDL受體mRNA水平未受顯著影響，但是對PCSK9的反義抑制導致了肝LDL受體蛋白水平相對于用141923處理的對照約2倍的增加。未觀察到SR-B1蛋白的變化。此外，相對于用141923處理的對照，血清apoB-100水平顯著降低了50％。相對于用141923處理的對照，血清apoB-48水平顯著增加了大約3倍。相對于用141923處理的對照，未觀察到apoA-I蛋白的顯著變化。還測量了RNA編輯酶apobec-1的mRNA水平。Apobec-1負責在鼠的肝和腸中產(chǎn)生apoB-48的RNA編輯。人的apobec-1僅在腸細胞中表達，因此這些細胞是人類中apoB-48的來源。與用鹽水處理的對照相比，對PCSK9的反義抑制導致了鼠肝apobec-1mRNA水平增加了約2.7倍。血清脂質(zhì)分析使用自動化臨床化學分析儀(HitachiOlympusAU400e，Melville，NY)測量了總膽固醇、LDL-C、HDL-C、游離膽固醇、甘油三酸酯、葡萄糖、酮、轉(zhuǎn)氨酶和磷脂的血漿濃度。血清脂蛋白和膽固醇的分布分析(profiling)如Crooke等(＞LipidRes.，2005，46，872-884)所述，使用BeckmanSystemGold126HPLC系統(tǒng)、507e冷凍自動采樣器、126光電二極管陣列檢測儀(BeckmanInstruments，F(xiàn)ullerton，CA)和Superose6HR10/30柱(Pfizer，Chicago，IL)進行。在505nm的波長測量HDL、LDL和VLDL級分，并且用膽固醇校準試劑盒(Sigma)進行了驗證。ISIS394814的施用導致了總膽固醇降低52％(鹽水，183mg/dL±18；ISIS141923，194mg/dL±14；ISIS394814，87mg/dL±19，p＜0.005)，且LDL-C降低36％(鹽水22mg/dL±4；ISIS141923，25mg/dL±2；ISIS394814，14mg/dL±2，p＜0.005)。血清游離膽固醇降低了25％(鹽水41mg/dL±10；ISIS141923，58mg/dL±3；ISIS394814，31mg/dL±5，p＜0.005)，且磷脂降低了54％(鹽水，354mg/dL±29；ISIS141923，383mg/dL±21；ISIS394814，169mg/dL±35，p＜0.0001)。HDL-C也降低了約54％(鹽水，183mg/dL±18；ISIS141923，194mg/dL±14；ISIS394814，87mg/dL±19；p＜0.0001)。HPLC分布分析確認了LDL和HDL脂類的減少。肝甘油三酸酯分析依照常規(guī)實驗流程測量了肝甘油三酸酯含量，例如，遵照由Desai等，Diabetes，2001，502287-2295描述的流程。對PCSK9反義抑制6周使肝甘油三酸酯含量相對于鹽水對照降低了約65％(p＝0.01)。在141923處理之后未觀察到肝甘油三酸酯含量中有統(tǒng)計學顯著性的變化。因而，一個實施方案是通過施用靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸來降低LDL-C水平的方法。另一個實施方案包括通過施用靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸來降低總膽固醇的方法。另一個實施方案是通過施用靶向PCSK9靶核酸的反義寡核苷酸來降低肝甘油三酸酯。實施例12在LDL-R缺陷型/apoB-100動物中對PCSK9的反義抑制LDL受體(LDL-R)缺陷型/apoB-100動物不表達LDL-R基因，而僅表達apoB-100形式的apoB。向LDL-R缺陷型/apoB-100小鼠施用PCSK9反義寡核苷酸，從而評估在缺乏LDL-R的情況中反義抑制PCSK9的作用。使4-5周齡的小鼠保持標準小鼠食譜。每組5只小鼠的處理組如下一個用ISIS394814處理的組；一個用鹽水處理的對照組；和用不與任何已知基因序列互補的寡核苷酸(ISIS141923)處理的對照組。將寡核苷酸或鹽水腹膜內(nèi)施用，每周兩次，持續(xù)6周的時間段；寡核苷酸劑量為50mg/kg(總計100mg/kg/wk)。如有關(guān)C57B1/6研究中所述對肝mRNA進行實時PCR并進行血清分析。相對于鹽水對照，對PCSK9的反義抑制使肝的PCSK9mRNA減少了大約90％。然而，未觀察到血清膽固醇的降低。在這些小鼠中，肝甘油三酸酯水平不受反義抑制PCSK9的影響。觀察到了肝apobec1mRNA水平相對于鹽水對照增加了80％。這些數(shù)據(jù)提示，發(fā)揮功能的LDL-R是藉由PCSK9反義抑制來降低膽固醇和肝甘油三酸酯所需要的。實施例13在小鼠原代肝細胞中對PCSK9的反義抑制測試了靶向PCSK9的反義寡核苷酸在小鼠原代肝細胞中對PCSK9的反義抑制。小鼠原代肝細胞購自商業(yè)供應(yīng)商，并且依照常規(guī)培養(yǎng)流程培養(yǎng)。將細胞用6.25、12.5、25、50、100或200nM的反義寡核苷酸處理24小時時間段，其后分離了RNA，并且通過實時PCR測量了PCSK9mRNA，如本文所述。在小鼠的原代肝細胞中測試的反義寡核苷酸是Isis395165、395185、395186、395187、405879、405881、405891、405988、405994和406008。所述反義寡核苷酸在小鼠的原代肝細胞中以劑量依賴性方式抑制了PCSK9，如表25中所示。表25小鼠原代肝細胞中劑量依賴性的PCSK9mRNA抑制序列表<110>ISIS藥物公司(IsisPharmaceuticals，Inc.)<120>用于治療高膽固醇血癥的方法<130>BIOL0090US.L4<160>461<170>FastSEQforWindowsVersion4.0<210>1<211>3636<212>DNA<213>人(Homosapien)<400>1cagcgacgtcgaggcgctcatggttgcaggcgggcgccgccgttcagttcagggtctgag60cctggaggagtgagccaggcagtgagactggctcgggcgggccgggacgcgtcgttgcag120cagcggctcccagctcccagccaggattccgcgcgccccttcacgcgccctgctcctgaa180cttcagctcctgcacagtcctccccaccgcaaggctcaaggcgccgccggcgtggaccgc240gcacggcctctaggtctcctcgccaggacagcaacctctcccctggccctcatgggcacc300gtcagctccaggcggtcctggtggccgctgccactgctgctgctgctgctgctgctcctg360ggtcccgcgggcgcccgtgcgcaggaggacgaggacggcgactacgaggagctggtgcta420gccttgcgttccgaggaggacggcctggccgaagcacccgagcacggaaccacagccacc480ttccaccgctgcgccaaggatccgtggaggttgcctggcacctacgtggtggtgctgaag540gaggagacccacctctcgcagtcagagcgcactgcccgccgcctgcaggcccaggctgcc600cgccggggatacctcaccaagatcctgcatgtcttccatggccttcttcctggcttcctg660gtgaagatgagtggcgacctgctggagctggccttgaagttgccccatgtcgactacatc720gaggaggactcctctgtctttgcccagagcatcccgtggaacctggagcggattacccct780ccacggtaccgggcggatgaataccagccccccgacggaggcagcctggtggaggtgtat840ctcctagacaccagcatacagagtgaccaccgggaaatcgagggcagggtcatggtcacc900gacttcgagaatgtgcccgaggaggacgggacccgcttccacagacaggccagcaagtgt960gacagtcatggcacccacctggcaggggtggtcagcggccgggatgccggcgtggccaag1020ggtgccagcatgcgcagcctgcgcgtgctcaactgccaagggaagggcacggttagcggc1080accctcataggcctggagtttattcggaaaagccagctggtccagcctgtggggccactg1140gtggtgctgctgcccctggcgggtgggtacagccgcgtcctcaacgccgcctgccagcgc1200ctggcgagggctggggtcgtgctggtcaccgctgccggcaacttccgggacgatgcctgc1260ctctactccccagcctcagctcccgaggtcatcacagttggggccaccaatgcccaagac1320cagccggtgaccctggggactttggggaccaactttggccgctgtgtggacctctttgcc1380ccaggggaggacatcattggtgcctccagcgactgcagcacctgctttgtgtcacagagt1440gggacatcacaggctgctgcccacgtggctggcattgcagccatgatgctgtctgccgag1500ccggagctcaccctggccgagttgaggcagagactgatccacttctctgccaaagatgtc1560atcaatgaggcctggttccctgaggaccagcgggtactgacccccaacctggtggccgcc1620ctgccccccagcacccatggggcaggttggcagctgttttgcaggactgtatggtcagca1680cactcggggcctacacggatggccacagccgtcgcccgctgcgccccagatgaggagctg1740ctgagctgctccagtttctccaggagtgggaagcggcggggcgagcgcatggaggcccaa1800gggggcaagctggtctgccgggcccacaacgcttttgggggtgagggtgtctacgccatt1860gccaggtgctgcctgctaccccaggccaactgcagcgtccacacagctccaccagctgag1920gccagcatggggacccgtgtcc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<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>421agcagatggcaacggctgtc20<210>422<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>422cagcagatggcaacggctgt20<210>423<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>423gcagcagatggcaacggctg20<210>424<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>424cggcagcagatggcaacggc20<210>425<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>425ccggcagcagatggcaacgg20<210>426<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>426tccggcagcagatggcaacg20<210>427<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>427ctccggcagcagatggcaac20<210>428<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>428gctccggcagcagatggcaa20<210>429<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>429ccaggtgccggctccggcag20<210>430<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>430gaggcctgcgccaggtgccg20<210>431<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>431atgagggccatcagcacctt20<210>432<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>432gatgagggccatcagcacct20<210>433<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>433agatgagggccatcagcacc20<210>434<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>434gagatgagggccatcagcac20<210>435<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>435tggagatgagggccatcagc20<210>436<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>436ctggagatgagggccatcag20<210>437<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>437gctggagatgagggccatca20<210>438<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>438agctggagatgagggccatc20<210>439<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>439gctagatgccatccagaaag20<210>440<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>440ggctagatgccatccagaaa20<210>441<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>441tggctagatgccatccagaa20<210>442<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>442ctggctagatgccatccaga20<210>443<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>443ctctggctagatgccatcca20<210>444<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>444cctctggctagatgccatcc20<210>445<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>445gcctctggctagatgccatc20<210>446<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>446agcctctggctagatgccat20<210>447<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>447acccttggtcacgccggcat20<210>448<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>448ctgcccttccaccaaaatgc20<210>449<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>449actgcccttccaccaaaatg20<210>450<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>450cactgcccttccaccaaaat20<210>451<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>451gcactgcccttccaccaaaa20<210>452<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>452gggcactgcccttccaccaa20<210>453<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>453tgggcactgcccttccacca20<210>454<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>454ctgggcactgcccttccacc20<210>455<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>455gctgggcactgcccttccac20<210>456<211>19<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>456gagcaacttcggaggcagc19<210>457<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>457gcctcagtctgcttcgcacc20<210>458<211>14<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>458gcctatgagggtgc14<210>459<211>14<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>459tccaggcctatgag14<210>460<211>14<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>460cagctcagcagctc14<210>461<211>14<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸<400>461ttaatcagggagcc1權(quán)利要求1.一種包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含由與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基組成的組分SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO1至少95％互補。3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO1100％互補。4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。5.權(quán)利要求2的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。6.權(quán)利要求3的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。7.一種包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分是與如下等長部分完全互補的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO1的核堿基294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO1至少95％互補。9.權(quán)利要求7的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO1100％互補。10.權(quán)利要求7的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，60O-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-547，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。11.權(quán)利要求8的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO1的294-317，406440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-528，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。12.權(quán)利要求9的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。13.權(quán)利要求1的化合物，其由單鏈經(jīng)修飾寡核苷酸組成。14.權(quán)利要求13的化合物，其中至少一個核苷間連接是硫代磷酸酯核苷間連接。15.權(quán)利要求1的化合物，其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。16.權(quán)利要求15的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾糖。17.權(quán)利要求16的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖是二環(huán)糖。18.權(quán)利要求17的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖包含2′-O-甲氧乙基。19.權(quán)利要求15的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾核堿基。20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述經(jīng)修飾核堿基是5-甲基胞嘧啶。21.權(quán)利要求1的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間；且其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含經(jīng)修飾糖。22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由10個相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間，其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含2′-O-甲氧乙基糖；且其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接。23.權(quán)利要求21的反義化合物，其中該反義化合物是由以下各項組成的嵌合寡核苷酸由10-18個相連接的2′-脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由1-5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由1-5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述5′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，所述3′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，且每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。24.權(quán)利要求2的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。25.一種組合物，其包含經(jīng)修飾寡核苷酸或其鹽和藥學可接受載體或稀釋劑，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含選自下組的核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496和3543-3569所示核堿基序列。26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。27.權(quán)利要求25的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。28.一種方法，其包括給動物施用經(jīng)修飾寡核苷酸，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分由與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基組成SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-1115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO1至少90％互補。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述動物是人。30.權(quán)利要求29的方法，其中施用所述化合物減緩進展和/或改善高膽固醇血癥、急性冠狀動脈綜合征、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病、早發(fā)冠心病、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化，或改善心血管結(jié)果，或其任意組合。31.權(quán)利要求28的方法，其包括共施用所述化合物和至少一種別的療法。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述化合物和別的療法是相伴施用的。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述化合物和別的療法是在同一配制劑中施用的。34.權(quán)利要求31的方法，其中所述別的療法是降脂療法。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述降脂療法是治療性生活方式改變、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、靶向ApoB的反義化合物、或其任意組合。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、或辛伐他汀。37.權(quán)利要求35的方法，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。38.權(quán)利要求35的方法，其中所述別的降脂療法包含HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀，所述膽固醇稀釋抑制劑是依澤替米貝。39.權(quán)利要求35的方法，其中所述反義化合物是ISIS301012。40.權(quán)利要求28的方法，其中所述施用是胃腸外施用。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述胃腸外施用包括皮下或靜脈內(nèi)施用。42.權(quán)利要求28的方法，其中所述施用包括口服施用。43.一種方法，其包括給患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、或非HDL膽固醇升高的人施用治療有效量的包含經(jīng)修飾寡核苷酸的組合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO1的294-317，406-440，406-526，410-436，410-499，446-526，545-581，591-619，591-704，591-743，595-622，600-626，600-639，600-670，601-628，602-628，603-630，611-636，620-647，638-665，648-674，657-684，705-743，782-810，821-859，835-859，835-917，835-942，860-887，860-899，860-909，860-917，869-895，878-905，888-909，923-952，960-1034，960-1173，960-986，967-991，970-1023，970-1064，970-1117，970-996，977-1004，985-1011，989-1016，992-1019，997-1024，997-1024，998-1025，999-1026，1000-1027，1001-1028，1002-1029，1003-1029，1004-1029，1005-1029，1006-1029，1007-1034，1036-1061，1045-1072，1076-1096，1088-115，1098-1123，1200-1251，1210-1237，1219-1245，1228-1251，1273-1444，1295-1316，1318-1345，1328-1354，1337-1361，1344-1371，1354-1377，1380-1406，1389-1416，1400-1426，1409-1434，1465-1491，1465-1602，1474-1499，1482-1519，1513-1540，1523-1549，1526-1602，1526-1624，1532-1558，1541-1568，1552-1579，1560-1587，1561-1589，1564-1591，1565-1592，1566-1592，1567-1592，1570-1597，1571-1599，1605-1706，1628-1706，1640-1666，1672-1698，1681-1706，1735-1761，1735-1765，1740-1765，1849-1876，1849-1879，1850-1877，1851-1877，1852-1878，1852-1879，1853-1879，1854-1879，1905-1955，1915-1942，1916-1943，1917-1944，1918-1945，1919-1946，1920-1939，1920-1947，1921-1948，1922-1949，1923-1950，1924-1951，1925-1952，1926-1952，1927-1952，1928-1955，1962-2059，2040-2126，2100-2126，2100-2139，2100-2206，2101-2126，2305-2332，2305-2354，2306-2333，2307-2334，2308-2334，2309-2334，2310-2334，2410-2434，2504-2528，2509-2528，2582-2625，2606-2668，2828-2855，2832-2851，2900-2927，2900-2929，2902-2927，2983-3007，2983-3013，3227-3252，3227-3456，3472-3496或3543-3569且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDN01至少90％互補。44.權(quán)利要求28的方法，其中所述動物患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病史、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、冠心病的一種或多種風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、IDL-膽固醇升高、或非HDL膽固醇升高。45.權(quán)利要求44的方法，其中所述LDL-膽固醇水平升高是高于至少約100mg/dL、130mg/dL、160mg/dL、或190mg/dL的目標水平。46.權(quán)利要求44的方法，其中給所述動物施用所述化合物降低了LDL-膽固醇水平。47.權(quán)利要求46的方法，其中施用所述化合物導致LDL-膽固醇水平低于至少約190mg/dL、160mg/dL、130mg/dL、100mg/dL、70mg/dL、或50mg/dL的目標水平。48.權(quán)利要求44的方法，其中所述一種或多種風險因子選自年齡、吸煙、高血壓、低HDL-膽固醇、和早期冠心病家族史。49.權(quán)利要求44的方法，其中所述動物未能在降脂療法后達到LDL-膽固醇目標水平，沒有遵從推薦的療法，發(fā)生了治療副作用，或其任意組合。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述降脂療法是他汀。51.權(quán)利要求49的方法，其中所述降脂療法是依澤替米貝。52.權(quán)利要求28的方法，其中施用導致ApoB、LDL-膽固醇、VLDL-膽固醇、Lp(a)、小LDL-顆粒、小VLDL-顆粒、非HDL-膽固醇、肝甘油三酸酯水平、血清甘油三酸酯、血清磷脂、或其任意組合的降低。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述ApoB降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述ApoB降低在10％和80％之間、20％和70％之間、30％和60％之間、或30％和70％之間。55.權(quán)利要求52的方法，其中所述LDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。56.權(quán)利要求52的方法，其中所述VLDL-膽固醇較低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。57.權(quán)利要求52的方法，其中所述Lp(a)降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。58.權(quán)利要求52的方法，其中所述小LDL-顆粒降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。59.權(quán)利要求52的方法，其中所述小VLDL-顆粒降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。60.權(quán)利要求52的方法，其中所述非HDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。61.權(quán)利要求52的方法，其中所述肝甘油三酸酯水平降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。62.權(quán)利要求52的方法，其中施用所述藥物組合物導致至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％的血清甘油三酸酯降低。63.權(quán)利要求52的方法，其中施用所述藥物組合物導致至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％的血清磷脂降低。64.權(quán)利要求52或53的方法，其中所述血清磷脂是血清氧化的磷脂。65.權(quán)利要求28的方法，其中施用導致冠心病風險降低，或減緩、停止或預防動脈粥樣硬化進展，或其任意組合。66.權(quán)利要求28的方法，其中施用導致人心血管結(jié)果改善。67.權(quán)利要求66的方法，其中所述心血管結(jié)果改善是頸動脈內(nèi)膜中層厚度改善、粥樣斑厚度改善、HDL-膽固醇升高、或其任意組合。68.權(quán)利要求28的方法，其中施用改善肝脂肪變性，導致脂質(zhì)降低，LDL/HDL比例改善，或其任意組合。69.一種包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分由與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基組成SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。70.權(quán)利要求69的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO2至少95％互補。71.權(quán)利要求70的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO2100％互補。72.權(quán)利要求69的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。73.權(quán)利要求70的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDN02至少90％互補。74.權(quán)利要求71的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，2219-222227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。75.一種包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分是與如下等長部分完全互補的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO2核堿基2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。76.權(quán)利要求75的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO2至少95％互補。77.權(quán)利要求75的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO2100％互補。78.權(quán)利要求75的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。79.權(quán)利要求76的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15254-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。80.權(quán)利要求77的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-5563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-5573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。81.權(quán)利要求69的化合物，其由單鏈經(jīng)修飾寡核苷酸組成。82.權(quán)利要求81的化合物，其中至少一個核苷間連接是硫代磷酸酯核苷間連接。83.權(quán)利要求69的化合物，其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。84.權(quán)利要求83的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾糖。85.權(quán)利要求84的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖是二環(huán)糖。86.權(quán)利要求85的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖包含2′-O-甲氧乙基。87.權(quán)利要求83的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾核堿基。88.權(quán)利要求87的化合物，其中所述經(jīng)修飾核堿基是5-甲基胞嘧啶。89.權(quán)利要求69的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間；且其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含經(jīng)修飾糖。90.權(quán)利要求89的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由10個相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間，其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含2′-O-甲氧乙基糖；且其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接。91.權(quán)利要求89的反義化合物，其中該反義化合物是由以下各項組成的嵌合寡核苷酸由10-18個相連接的2′-脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由1-5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由1-5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述5′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，所述3′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，且每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。92.權(quán)利要求70的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。93.一種組合物，其包含經(jīng)修飾寡核苷酸或其鹽和藥學可接受載體或稀釋劑，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含選自下組的核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303和27350-27376所示核堿基序列。94.權(quán)利要求93的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。95.權(quán)利要求93的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。96.一種方法，其包括給動物施用經(jīng)修飾寡核苷酸，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分由與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基組成SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-2222722201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。97.權(quán)利要求96的方法，其中所述動物是人。98.權(quán)利要求97的方法，其中施用所述化合物減緩進展和/或改善高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化，或改善心血管結(jié)果，或其任意組合。99.權(quán)利要求96的方法，其包括共施用所述化合物和至少一種別的療法。100.權(quán)利要求99的方法，其中所述化合物和別的療法是相伴施用的。101.權(quán)利要求99的方法，其中所述化合物和別的療法是在同一配制劑中施用的。102.權(quán)利要求99的方法，其中所述別的療法是降脂療法。103.權(quán)利要求102的方法，其中所述降脂療法是治療性生活方式改變、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、靶向ApoB的反義化合物、或其任意組合。104.權(quán)利要求103的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、或辛伐他汀。105.權(quán)利要求103的方法，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。106.權(quán)利要求103的方法，其中所述別的降脂療法包含HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀，所述膽固醇稀釋抑制劑是依澤替米貝。107.權(quán)利要求103的方法，其中所述反義化合物是ISIS301012。108.權(quán)利要求96的方法，其中所述施用是胃腸外施用。109.權(quán)利要求108的方法，其中所述胃腸外施用包括皮下或靜脈內(nèi)施用。110.權(quán)利要求96的方法，其中所述施用包括口服施用。111.一種方法，其包括給患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、或非HDL膽固醇升高的人施用治療有效量的包含經(jīng)修飾寡核苷酸的組合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO2的2274-2400，2274-2575，2433-2570，2433-2579，2549-2575，2552-2579，2585-2638，2605-2638，3056-3075，4150-5159，4306-4325，5590-5618，5667-5686，6444-6463，6482-6518，6492-6518，6528-6555，6528-6623，6534-6561，6535-6562，6536-6563，6537-6563，6538-6565，6539-6565，6540-6567，6541-6567，6542-6569，6546-6573，6557-6584，6575-6602，6585-6611，6594-6621，6596-6623，6652-6671，7099-7118，7556-7584，8836-8855，8948-8967，9099-9118，9099-9168，9130-9168，9207-9233，9207-9235，9209-9235，10252-10271，10633-10652，11308-11491，12715-12734，12928-12947，13681-13700，13746-13779，13816-13847，13903-13945，13977-14141，14179-14198，14267-14286，14397-14423，14441-14460，14494-14513，14494-14543，14524-14543，14601-14650，14670-14700，14675-14700，14801-14828，14877-14912，14877-14915，14877-14973，14916-14943，14916-14973，14925-14951，14934-14963，14946-14973，14979-14998，15254-15280，15254-15328，15264-15290，15279-15305，15291-15318，15292-15319，15293-15320，15294-15321，15294-15321，15295-15322，15296-15323，15297-15323，15298-15323，15299-15323，15300-15323，15301-15328，15330-15355，15330-15490，15339-15366，15358-15490，16134-16153，16668-16687，17267-17286，18377-18427，18561-18580，18591-18618，18591-18646，18591-18668，18695-18746，18705-18730，18709-18736，18719-18746，19203-20080，19931-19952，19954-19981，19964-19990，19973-19999，19982-20009，19992-20016，20016-20042，20025-20052，20036-20062，20045-20070，20100-20119，20188-20207，20624-20650，20624-20759，20629-20804，20633-20660，20635-20781，20643-20662，20657-20676，20670-20697，20680-20706，20683-20781，20689-20715，20698-20725，20709-20736，20717-20744，20718-20745，20719-20746，20720-20747，20721-20748，20722-20749，20727-20752，20735-20759，20762-21014，20785-21014，21082-21107，21082-21152，21091-21114，21118-21144，21127-21152，21181-21209，21181-21211，21183-21211，21481-21500，21589-21608，21692-21719，22000-22227，22096-22115，22096-22223，22096-22311，22133-22160，22133-22163，22134-22161，22135-22162，22136-22163，22137-22163，22138-22163，22189-22239，22199-22226，22199-22227，22200-22227，22201-22228，22202-22229，22203-22230，22204-22231，22205-22232，22206-22233，22207-22234，22208-22235，22209-22236，22210-22236，22210-22239，22211-22236，22212-22239，22292-22311，23985-24054，24035-24134，24095-24121，24858-24877，24907-24926，25413-25432，25994-26013，26112-26139，26112-26161，26112-27303，26113-26140，26114-26141，26115-26141，26116-26141，26117-26141，26117-26475，26118-26141，26120-26141，26132-26151，26142-26161，26217-26241，26311-26335，26389-26432，26456-26576，26635-26662，26707-26734，26707-26736，26790-26820，27034-27263，27279-27303或27350-27376且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO2至少90％互補。112.權(quán)利要求96的方法，其中所述動物患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病史、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、冠心病的一種或多種風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、IDL-膽固醇升高、或非HDL膽固醇升高。113.權(quán)利要求112的方法，其中所述LDL-膽固醇水平升高是高于至少約100mg/dL、130mg/dL、160mg/dL、或190mg/dL的目標水平。114.權(quán)利要求112的方法，其中給所述動物施用所述化合物降低了LDL-膽固醇水平。115.權(quán)利要求114的方法，其中施用所述化合物導致LDL-膽固醇水平低于至少約190mg/dL、160mg/dL、130mg/dL、100mg/dL、70mg/dL、或50mg/dL的目標水平。116.權(quán)利要求112的方法，其中所述一種或多種風險因子選自年齡、吸煙、高血壓、低HDL-膽固醇、和早期冠心病家族史。117.權(quán)利要求112的方法，其中所述動物未能在降脂療法后達到LDL-膽固醇目標水平，沒有遵從推薦的療法，發(fā)生了治療副作用，或其任意組合。118.權(quán)利要求117的方法，其中所述降脂療法是他汀。119.權(quán)利要求117的方法，其中所述降脂療法是依澤替米貝。120.權(quán)利要求96的方法，其中施用導致ApoB、LDL-膽固醇、VLDL-膽固醇、Lp(a)、小LDL-顆粒、小VLDL-顆粒、非HDL-膽固醇、肝甘油三酸酯水平、血清甘油三酸酯、血清磷脂、或其任意組合的降低。121.權(quán)利要求120的方法，其中所述ApoB降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。122.權(quán)利要求121的方法，其中所述ApoB降低在10％和80％之間、20％和70％之間、30％和60％之間、或30％和70％之間。123.權(quán)利要求120的方法，其中所述LDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。124.權(quán)利要求120的方法，其中所述VLDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。125.權(quán)利要求120的方法，其中所述Lp(a)降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。126.權(quán)利要求120的方法，其中所述小LDL-顆粒降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。127.權(quán)利要求120的方法，其中所述小VLDL-顆粒降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。128.權(quán)利要求120的方法，其中所述非HDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。129.權(quán)利要求120的方法，其中所述肝甘油三酸酯水平降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。130.權(quán)利要求120的方法，其中施用所述藥物組合物導致至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％的血清甘油三酸酯降低。131.權(quán)利要求120的方法，其中施用所述藥物組合物導致至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％的血清磷脂降低。132.權(quán)利要求120或131的方法，其中所述血清磷脂是血清氧化的磷脂。133.權(quán)利要求96的方法，其中施用導致冠心病風險降低，或減緩、停止或預防動脈粥樣硬化進展，或其任意組合。134.權(quán)利要求96的方法，其中施用導致人心血管結(jié)果改善。135.權(quán)利要求134的方法，其中所述心血管結(jié)果改善是頸動脈內(nèi)膜中層厚度改善、粥樣斑厚度改善、HDL-膽固醇升高、或其任意組合。136.權(quán)利要求96的方法，其中施用改善肝脂肪變性，導致脂質(zhì)降低，LDL/HDL比例改善，或其任意組合。137.一種包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分由與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基組成SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。138.權(quán)利要求137的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO3至少95％互補。139.權(quán)利要求138的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO3100％互補。140.權(quán)利要求137的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。141.權(quán)利要求138的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。142.權(quán)利要求139的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。143.一種包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分是與如下等長部分完全互補的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO3的核堿基220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。144.權(quán)利要求143的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO3至少95％互補。145.權(quán)利要求143的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸與SEQIDNO3100％互補。146.權(quán)利要求143的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO3的220-253，290-321，377419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，25612588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。147.權(quán)利要求144的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，114-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。148.權(quán)利要求145的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸專門在SEQIDNO3的220-253，290-321，377419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824內(nèi)發(fā)生雜交，且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。149.權(quán)利要求137的化合物，由單鏈經(jīng)修飾寡核苷酸組成。150.權(quán)利要求149的化合物，其中至少一個核苷間連接是硫代磷酸酯核苷間連接。151.權(quán)利要求137的化合物，其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。152.權(quán)利要求151的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾糖。153.權(quán)利要求152的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖是二環(huán)糖。154.權(quán)利要求153的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖包含2′-O-甲氧乙基。155.權(quán)利要求151的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾核堿基。156.權(quán)利要求155的化合物，其中所述經(jīng)修飾核堿基是5-甲基胞嘧啶。157.權(quán)利要求137的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間；且其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含經(jīng)修飾糖。158.權(quán)利要求157的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由10個相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間，其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含2′-O-甲氧乙基糖；且其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接。159.權(quán)利要求157的反義化合物，其中該反義化合物是由以下各項組成的嵌合寡核苷酸由10-18個相連接的2′-脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由1-5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由1-5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述5′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，所述3′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，且每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。160.權(quán)利要求137的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。161.一種組合物，其包含經(jīng)修飾寡核苷酸或其鹽和藥學可接受載體或稀釋劑，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含選自下組的核堿基序列的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824162.權(quán)利要求161的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。163.權(quán)利要求161的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。164.一種方法，其包括給動物施用經(jīng)修飾寡核苷酸，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有包含如下部分的核堿基序列，所述部分由與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基組成SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。165.權(quán)利要求164的方法，其中所述動物是人。166.權(quán)利要求165的方法，其中施用所述化合物減緩進展和/或改善高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化，或改善心血管結(jié)果，或其任意組合。167.權(quán)利要求164的方法，其包括共施用所述化合物和至少一種別的療法。168.權(quán)利要求167的方法，其中所述化合物和別的療法是相伴施用的。169.權(quán)利要求167的方法，其中所述化合物和別的療法是在同一配制劑中施用的。170.權(quán)利要求167的方法，其中所述別的療法是降脂療法。171.權(quán)利要求170的方法，其中所述降脂療法是治療性生活方式改變、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、靶向ApoB的反義化合物、或其任意組合。172.權(quán)利要求171的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、或辛伐他汀。173.權(quán)利要求171的方法，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。174.權(quán)利要求171的方法，其中所述別的降脂療法包含HMG-CoA還原酶抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀，所述膽固醇稀釋抑制劑是依澤替米貝。175.權(quán)利要求171的方法，其中所述反義化合物是ISIS301012。176.權(quán)利要求164的方法，其中所述施用是胃腸外施用。177.權(quán)利要求176的方法，其中所述胃腸外施用包括皮下或靜脈內(nèi)施用。178.權(quán)利要求164的方法，其中所述施用包括口服施用。179.一種方法，其包括給患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病、早發(fā)冠心病、急性冠狀動脈綜合征、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、或非HDL膽固醇升高的人施用治療有效量的包含經(jīng)修飾寡核苷酸的組合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含與如下等長部分互補的至少8個連續(xù)核堿基SEQIDNO3的220-253，290-321，377-419，451-615，653-672，741-760，871-897，915-934，968-1017，1075-1124，1075-1174，1144-1174，1275-1302，1315-1341，1351-1389，1351-1447，1365-1439，1390-1417，1390-1429，1390-1439，1399-1425，1408-1435，1420-1447，1453-1482，1490-1516，1490-1564，1500-1526，1515-1541，1527-1553，1527-1554，1528-1554，1529-1555，1529-1556，1530-1556，1530-1557，1531-1557，1532-1558，1533-1559，1534-1559，1535-1559，1536-1559，1537-1564，1566-1602，1566-1681，1606-1626，1618-1645，1626-1653，1684-1703，1730-1781，1740-1767，1749-1775，1758-1781，1820-1847，1820-1877，1822-2198，1830-1856，1839-1865，1840-1867，1898-1924，1898-2035，1903-2127，1907-1934，1911-1938，1946-1971，1954-1980，1959-2035，1959-2057，1963-1988，1967-2035，1972-1999，1982-2008，1991-2018，1993-2019，1995-2022，1996-2023，1997-2024，1998-2025，1999-2025，2000-2025，2009-2035，2038-2139，2061-2139，2073-2099，2078-2104，2105-2131，2112-2139，2168-2198，2170-2177，2245-2284，2295-2394，2355-2381，2355-2394，2405-2461，2560-2587，2560-2609，2561-2588，2562-2589，2563-2589，2564-2589，2565-2589，2566-2589，2567-2589，2568-2589，2665-2689，2759-2783，2837-2880，2904-2923，3005-3024，3005-3174，3083-3110，3155-3184，3238-3268，3482-3711，3727-3751或3798-3824且其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與SEQIDNO3至少90％互補。180.權(quán)利要求164的方法，其中所述動物患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病史、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、冠心病的一種或多種風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、IDL-膽固醇升高、或非HDL膽固醇升高。181.權(quán)利要求180的方法，其中所述LDL-膽固醇水平升高是高于至少約100mg/dL、130mg/dL、160mg/dL、或190mg/dL的目標水平。182.權(quán)利要求180的方法，其中給所述動物施用所述化合物降低了LDL-膽固醇水平。183.權(quán)利要求182的方法，其中施用所述化合物導致LDL-膽固醇水平低于至少約190mg/dL、160mg/dL、130mg/dL、100mg/dL、70mg/dL、或50mg/dL的目標水平。184.權(quán)利要求180的方法，其中所述一種或多種風險因子選自年齡、吸煙、高血壓、低HDL-膽固醇、和早期冠心病家族史。185.權(quán)利要求180的方法，其中所述動物未能在降脂療法后達到LDL-膽固醇目標水平，沒有遵從推薦的療法，發(fā)生了治療副作用，或其任意組合。186.權(quán)利要求185的方法，其中所述降脂療法是他汀。187.權(quán)利要求185的方法，其中所述降脂療法是依澤替米貝。188.權(quán)利要求164的方法，其中施用導致ApoB、LDL-膽固醇、VLDL-膽固醇、Lp(a)、小LDL-顆粒、小VLDL-顆粒、非HDL-膽固醇、肝甘油三酸酯水平、血清甘油三酸酯、血清磷脂、或其任意組合的降低。189.權(quán)利要求188的方法，其中所述ApoB降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。190.權(quán)利要求189的方法，其中所述ApoB降低在10％和80％之間、20％和70％之間、30％和60％之間、或30％和70％之間。191.權(quán)利要求188的方法，其中所述LDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。192.權(quán)利要求188的方法，其中所述VLDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。193.權(quán)利要求188的方法，其中所述Lp(a)降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。194.權(quán)利要求188的方法，其中所述小LDL-顆粒降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。195.權(quán)利要求188的方法，其中所述小VLDL-顆粒降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。196.權(quán)利要求188的方法，其中所述非HDL-膽固醇降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。197.權(quán)利要求188的方法，其中所述肝甘油三酸酯水平降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。198.權(quán)利要求188的方法，其中施用所述藥物組合物導致至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％的血清甘油三酸酯降低。199.權(quán)利要求188的方法，其中施用所述藥物組合物導致至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％的血清磷脂降低。200.權(quán)利要求188或199的方法，其中所述血清磷脂是血清氧化的磷脂。201.權(quán)利要求164的方法，其中施用導致冠心病風險降低，或減緩、停止或預防動脈粥樣硬化進展，或其任意組合。202.權(quán)利要求164的方法，其中施用導致人心血管結(jié)果改善。203.權(quán)利要求202的方法，其中所述心血管結(jié)果改善是頸動脈內(nèi)膜中層厚度改善、粥樣斑厚度改善、HDL-膽固醇升高、或其任意組合。204.權(quán)利要求164的方法，其中施用改善肝脂肪變性，導致脂質(zhì)降低，LDL/HDL比例改善，或其任意組合。205.一種包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含選自SEQIDNO4-457所示核堿基序列的核堿基序列的至少12個連續(xù)核堿基。206.權(quán)利要求205的化合物，其由單鏈經(jīng)修飾寡核苷酸組成。207.權(quán)利要求206的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列80％互補。208.權(quán)利要求206的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列85％互補。209.權(quán)利要求206的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列90％互補。210.權(quán)利要求206的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列95％互補。211.權(quán)利要求206的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列99％互補。212.權(quán)利要求206的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸的核堿基序列與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列100％互補。213.權(quán)利要求206的化合物，其中至少一個核苷間連接是硫代磷酸酯核苷間連接。214.權(quán)利要求213的化合物，其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。215.權(quán)利要求206的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾糖。216.權(quán)利要求215的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖是二環(huán)糖。217.權(quán)利要求215的化合物，其中至少一個經(jīng)修飾糖包含2′-O-甲氧乙基。218.權(quán)利要求206的化合物，其中至少一個核苷包含經(jīng)修飾核堿基。219.權(quán)利要求218的化合物，其中所述經(jīng)修飾核堿基是5-甲基胞嘧啶。220.權(quán)利要求205的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間；且其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含經(jīng)修飾糖。221.權(quán)利要求220的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由10個相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間，其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含2′-O-甲氧乙基糖；且其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接。222.權(quán)利要求220的反義化合物，其中該反義化合物是由以下各項組成的嵌合寡核苷酸由10-18個相連接的2′-脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由1-5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由1-5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述5′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，所述3′翼區(qū)段的每個核苷都是糖修飾的核苷，且每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。223.權(quán)利要求206的化合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。224.一種組合物，其包含經(jīng)修飾寡核苷酸的或其鹽和藥學可接受載體或稀釋劑，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含選自SEQIDNO4-457所示核堿基序列的核堿基序列的至少12個連續(xù)核堿基。225.權(quán)利要求224的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。226.權(quán)利要求224的組合物，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。227.一種方法，其包括給動物施用包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由12-30個相連接的核苷組成且具有如下核堿基序列，所述核堿基序列包含選自SEQIDNO4-457所示核堿基序列的核堿基序列的至少12個連續(xù)核堿基。228.權(quán)利要求227的方法，其中所述動物是人。229.權(quán)利要求228的方法，其中施用所述化合物減緩進展和/或改善高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化，或改善心血管結(jié)果，或其任意組合。230.權(quán)利要求228的方法，其包括共施用所述化合物和至少一種別的療法。231.權(quán)利要求230的方法，其中所述化合物和別的療法是相伴施用的。232.權(quán)利要求230的方法，其中所述化合物和別的療法是在同一配制劑中施用的。233.權(quán)利要求230的方法，其中所述別的療法是降脂療法。234.權(quán)利要求233的方法，其中所述降脂療法是治療性生活方式改變、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、靶向ApoB的反義化合物、或其任意組合。235.權(quán)利要求234的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、或辛伐他汀。236.權(quán)利要求234的方法，其中所述膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。237.權(quán)利要求234的方法，其中所述反義化合物是ISIS301012。238.權(quán)利要求227的方法，其中所述施用是胃腸外施用。239.權(quán)利要求228的方法，其中所述胃腸外施用包括皮下或靜脈內(nèi)施用。240.權(quán)利要求227的方法，其中所述施用包括口服施用。241.權(quán)利要求227的方法，其中所述動物患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病史、冠心病、急性冠狀動脈綜合征、早發(fā)冠心病、冠心病的一種或多種風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、非HDL膽固醇升高、或其任意組合。242.權(quán)利要求241的方法，其中所述LDL-膽固醇水平升高是高于至少約100mg/dL、130mg/dL、160mg/dL、或190mg/dL的目標水平。243.權(quán)利要求241的方法，其中所述一種或多種風險因子選自年齡、吸煙、高血壓、低HDL-膽固醇、和早期冠心病家族史。244.權(quán)利要求227的方法，其中所述動物未能在降脂療法后達到LDL-膽固醇目標水平，沒有遵從推薦的療法，發(fā)生了治療副作用，或其任意組合。245.權(quán)利要求244的方法，其中所述降脂療法是他汀或依澤替米貝。246.權(quán)利要求227的方法，其中施用導致ApoB、LDL-膽固醇、VLDL-膽固醇、Lp(a)、小LDL-顆粒、小VLDL-顆粒、非HDL-膽固醇、肝甘油三酸酯水平、血清甘油三酸酯、血清磷脂、或其任意組合的降低。247.權(quán)利要求246的方法，其中施用所述化合物導致LDL-膽固醇水平低于至少約190mg/dL、至少160mg/dL、至少130mg/dL、至少100mg/dL、70mg/dL、或50mg/dL的目標水平。248.權(quán)利要求247的方法，其中所述降低是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。249.權(quán)利要求248的方法，其中所述降低在10％和80％之間、20％和70％之間、30％和60％之間、或30％和70％之間。250.權(quán)利要求246的方法，其中所述血清磷脂是血清氧化的磷脂。251.權(quán)利要求229的方法，其中所述心血管結(jié)果改善是頸動脈內(nèi)膜中層厚度改善、粥樣斑厚度改善、HDL-膽固醇升高、或其任意組合。252.權(quán)利要求227-251任一項的方法，其包括每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、或每七天施用所述藥物組合物。253.權(quán)利要求227-251任一項的方法，其包括每周、每兩周、每三周、或每四周施用所述藥物組合物。254.權(quán)利要求227-251任一項的方法，其包括每月、每兩個月、每三個月、每四個月、每五個月、或每六個月施用所述藥物組合物。255.權(quán)利要求227-251任一項的方法，其中劑量是25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195，200，205，210，215，220，225，230，235，240，245，250，255，260，265，270，270，280，285，290，295，300，305，310，315，320，325，330，335，340，345，350，355，360，365，370，375，380，385，390，395，400，405，410，415，420，425，430，435，440，445，450，455，460，465，470，475，480，485，490，495，500，505，510，515，520，525，530，535，540，545，550，555，560，565，570，575，580，585，590，595，600，605，610，615，620，625，630，635，640，645，650，655，660，665，670，675，680，685，690，695，700，705，710，715，720，725，730，735，740，745，750，755，760，765，770，775，780，785，790，795，或800mg。256.權(quán)利要求227-251任一項的方法，其中劑量是100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195，200，205，210，215，220，225，230，235，240，245，250，255，260，265，270，270，280，285，290，295，或300mg。257.權(quán)利要求227-251任一項的方法，其中劑量是100，125，150，175，200，225，250，275，300，325，350，375，或400mg。258.權(quán)利要求227-251任一項的方法，其中所述藥物組合物包含濃度為約50mg/ml、約75mg/ml、約100mg/ml、約125mg/ml、約150mg/ml、約175mg/ml、約200mg/ml、約225mg/ml、或約250mg/ml的反義寡核苷酸。259.一種抑制人細胞或組織中PCSK9表達的方法，其包括使所述細胞或組織接觸包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由靶向編碼人PCSK9的核酸分子的、12-30個相連接的核苷組成。260.一種治療高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病史、冠心病、早發(fā)冠心病、急性冠狀動脈綜合征、冠心病的一種或多種風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、動脈粥樣硬化、非HDL膽固醇升高、或其任意組合的方法，其通過給患有高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病史、冠心病、早發(fā)冠心病、冠心病的一種或多種風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、ILDL-膽固醇升高、非HDL膽固醇升高、或其任意組合的人施用包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，該經(jīng)修飾寡核苷酸由靶向編碼人PCSK9的核酸分子的、12-30個相連接的核苷組成。261.權(quán)利要求259的方法，其中治療導致減緩進展和/或改善高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、混合型血脂障礙、冠心病史、急性冠狀動脈綜合征、冠心病、早發(fā)冠心病、冠心病的一種或多種風險因子、II型糖尿病、伴有血脂障礙的II型糖尿病、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高甘油三酸酯血癥、高脂肪酸血癥、高脂血癥、代謝綜合征、ApoB升高、膽固醇升高、LDL-膽固醇升高、VLDL-膽固醇升高、IDL-膽固醇升高、動脈粥樣硬化、非HDL膽固醇升高、或其任意組合。262.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列80％互補。263.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列85％互補。264.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列90％互補。265.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列95％互補。266.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼PCSK9的核酸序列99％互補。267.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物與選自SEQIDNO1-3所示核酸序列的、編碼人PCSK9的核酸序列100％互補。268.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物由單鏈經(jīng)修飾寡核苷酸組成。269.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物包含至少一個硫代磷酸酯核苷間連接。270.權(quán)利要求269的方法，其中所述化合物中的每個核苷間連接都是硫代磷酸酯核苷間連接。271.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物包含包含經(jīng)修飾糖。272.權(quán)利要求271的方法，其中所述經(jīng)修飾糖是二環(huán)糖。273.權(quán)利要求272的方法，其中所述經(jīng)修飾糖是2′-O-甲氧乙基。274.權(quán)利要求259的方法，其中所述化合物的至少一個核苷包含經(jīng)修飾核堿基。275.權(quán)利要求274的方法，其中所述經(jīng)修飾核堿基是5-甲基胞嘧啶。276.權(quán)利要求259的方法，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間；且其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含經(jīng)修飾糖。277.權(quán)利要求259的方法，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸包含由10個相連接的脫氧核苷組成的缺口區(qū)段；由5個相連接的核苷組成的5′翼區(qū)段；和由5個相連接的核苷組成的3′翼區(qū)段；其中所述缺口區(qū)段位于所述5′翼區(qū)段和所述3′翼區(qū)段之間，其中每個翼區(qū)段的每個核苷都包含2′-O-甲氧乙基糖；且其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接。278.權(quán)利要求259的方法，其中所述經(jīng)修飾寡核苷酸由20個相連接的核苷組成。279.權(quán)利要求259的方法，其中所述施用是胃腸外施用。280.權(quán)利要求259的方法，其中所述胃腸外施用包括皮下或靜脈內(nèi)施用。281.權(quán)利要求259的方法，其中所述施用包括口服施用。全文摘要本文中公開了用于降低LDL-C升高的個體中的LDL-C的反義化合物和方法。還公開了用于治療高膽固醇血癥或者用于治療或預防動脈粥樣硬化的反義化合物和方法。進一步公開了用于降低冠心病風險的反義化合物和方法。此類方法包括對需要治療的個體施用靶向PCSK9核酸的反義化合物。所施用的反義化合物包括缺口聚物反義寡核苷酸。文檔編號C12N15/11GK101589143SQ200780050325公開日2009年11月25日申請日期2007年11月27日優(yōu)先權(quán)日2006年11月27日發(fā)明者蘇珊·M·弗賴爾,羅桑尼·M·克魯克,馬克·J·格雷厄姆,克里斯蒂娜·L·塔貝特,桑杰·巴諾特,黛安娜·特里布爾,安德魯·T·沃茨申請人:Isis藥物公司