專利名稱：低骨礦質(zhì)密度的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及通過脫氫表雄酮(DHEA)和降血鈣素給藥而進(jìn)行骨丟失治療。
背景技術(shù)：
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骨質(zhì)疏松癥是一種“以低骨質(zhì)和骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)退化為特征的系統(tǒng)性骨骼疾病，其結(jié)果是增加骨脆性和容易骨折”。它是骨形成(合成代謝)和骨吸收之間失衡的結(jié)果，其中后者占優(yōu)勢。
在頭三個(gè)月的胎兒發(fā)育之后，骨生長迅速。多種因子可能調(diào)節(jié)子宮內(nèi)經(jīng)胎盤的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和子宮內(nèi)的骨形成，包括但不限于維生素D、降血鈣素、甲狀旁腺素和各種生長因子。在人類，骨質(zhì)在大約生命的第二個(gè)十年的末期達(dá)到最高峰，然后下降。造成從生命早期的骨形成占主導(dǎo)地位到生命的后期骨吸收占主導(dǎo)地位的轉(zhuǎn)變的原因尚不知道。
NIH聲稱“骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)重要和潛在增長的公眾健康問題，其中，弱化的骨容易骨折。每年1.3百萬次以上的髖骨、脊柱骨和腰骨骨折是由于骨質(zhì)疏松癥。低骨密度是骨折的主要原因。來自國家衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)，采用了世界衛(wèi)生組織提出的骨質(zhì)疏松癥的定義，確定50歲以上的白人婦女中至多20％患有骨質(zhì)疏松癥，而至多50％患有低骨質(zhì)。非白人婦女和男人具有較低的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率，但每年有至多25％的骨折(Looker)。年長者任何部立的弱外傷性骨折主要?dú)w因于低骨質(zhì)。髖骨骨折是最具破壞性和昂貴的骨質(zhì)疏松骨折?！?NIH出版社發(fā)表，1998)。
雖然骨質(zhì)稀少和骨質(zhì)疏松癥通常與年老有關(guān)，但它們還可能繼之與多種疾病和/或與這些疾病有關(guān)的治療相關(guān)。除了絕經(jīng)后和與年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥以外，骨質(zhì)疏松癥可能是可遺傳的，內(nèi)分泌物調(diào)節(jié)的，飲食相關(guān)的，藥物誘發(fā)，停用或疾病相關(guān)的，或者自發(fā)性的(沒有可辯認(rèn)的原因)。在與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的藥物類中，采用外源性糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療是最相關(guān)的，而外源性糖皮質(zhì)激素的名聲不好，因?yàn)樗词乖诘蛣┝肯乱苍斐煽焖俟莵G失發(fā)生和最終的骨質(zhì)稀少/骨質(zhì)疏松癥。
幾乎所有目前可用于預(yù)防骨質(zhì)稀少/骨質(zhì)疏松癥進(jìn)展的治療劑包含主要的抗吸收藥物，包括雄激素、雙磷酸鹽和降血鈣素(鮭魚或人)。其它的治療劑包括鈣補(bǔ)充劑、孕酮或孕酮類似物和維生素D及其類似物。
降血鈣素和降血鈣素基因相關(guān)肽特別有用。二者均為在胎兒循環(huán)中大量分泌的蛋白，并且認(rèn)為是胎兒的骨生長所必需的。二者的濃度在出生不久下降，然后保持低水平。雖然不清楚各自在成人期中的生理作用，但已知鮭魚和人降血鈣素抑制骨吸收并作為骨質(zhì)疏松癥、骨的佩吉特氏病、高血鈣和其它疾病的治療劑應(yīng)用。
雖然降血鈣素用可用于治療骨質(zhì)疏松癥已有多年，但關(guān)于其在未來骨密度研究中的療效的報(bào)告是變化的，其中，許多研究表明在用此藥物的慢性治療期間，骨密度沒有或幾乎沒有改善。在16項(xiàng)研究分析中，脊柱骨礦質(zhì)密度(BMD)的平均增長據(jù)報(bào)道為1.97％(Cardona)。
阿侖膦酸鹽，一種雙磷酸鹽，可能是目前用于治療骨丟失疾病的最常用的處方治療劑。在目前進(jìn)行評價(jià)降血鈣素與阿侖膦酸鹽的效力的大量研究中，在絕經(jīng)后婦女身上用降血鈣素進(jìn)行至多1年的治療期間，僅在整個(gè)股骨和腰椎上觀察到BMD的適當(dāng)增加(Rosen)。設(shè)計(jì)此研究以比較在阿侖膦酸鹽與降血鈣素對于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥的效力。
在此研究中，將275名低骨質(zhì)(低BMD)的絕經(jīng)后婦女(在腰椎(LS)或股骨頸(FN)為-2.0標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)，在其它部位為-1.0SD)在9個(gè)美國地方隨機(jī)分組，雙盲法接受每天10mg的阿侖膦酸鹽或配合安慰劑或200IU開放標(biāo)簽的降血鈣素。所有的患者每天接受包括飲食和補(bǔ)充劑以及每天400IU的維生素D和1000mg的鈣。在基線、6和12個(gè)月處測定LS、FN和髖轉(zhuǎn)子(HT)BMD。
作者發(fā)現(xiàn)降血鈣素在長期使用中沒有改善骨礦質(zhì)密度，并作出如下結(jié)論“在6和12個(gè)月的LS和HT處(p＜0.001)和在12個(gè)月的FN處(p＝0.003)，用阿侖膦酸鹽治療對BMD的增加明顯地大于降血鈣素對BMD的增加。采用降血鈣素的BMD變化在6或12個(gè)月的LS，HT或FN處，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并沒有不同于安慰劑組。阿侖膦酸鹽和降血鈣素之間類似的不良事件由于開放標(biāo)簽藥物而難以解釋降血鈣素。在患有低骨質(zhì)的絕經(jīng)后婦女中，在第一年的腰椎和髖部，阿侖膦酸鹽對BMD的增加明顯大于鼻降血鈣素對BMD的增長”。
在第二個(gè)大型多中心研究中，觀察到采用降血鈣素的骨質(zhì)增加是短期存在的(Downs)。Downs研究比較了目前美國處方劑量的阿侖膦酸鹽和降血鈣素的效力。將患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女(n＝299)在24個(gè)美國地方隨機(jī)分組，雙盲法接受每天10mg的阿侖膦酸鹽或相配的安慰劑或200IU開放標(biāo)簽的降血鈣素。所有的患者接受包括飲食和補(bǔ)充劑的1000mg每天的鈣和400IU每天的維生素D。在基線、第6和12個(gè)月測定腰椎(LS)、股頸(FN)和髖轉(zhuǎn)子(HT)BMD。
在6和12個(gè)月的LS和HT處(p＜0.001)和在12個(gè)月的FN處(p＝0.001)，采用阿侖膦酸鹽治療對BMD的增加明顯地大于降血鈣素對BMD的增加。在6個(gè)(p＝0.003)和12個(gè)月(p＝0.008)的FN處，采用降血鈣素治療的BMD變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不同于安慰劑組，但在6或12個(gè)月的LS或CT處沒有顯著差異。而且，可以看出，與安慰劑相比，降血鈣素對骨密度的效果只是輕微的。
DHEA(脫氫表雄酮)是由胎兒腎上腺分泌的主要類固醇，其濃度明顯高于循環(huán)類固醇。它在胎兒生理學(xué)中的作用沒有被充分認(rèn)識，但認(rèn)為它用作其它類固醇的前體，產(chǎn)生雄激素和雌激素類固醇。已報(bào)道，DHEA可以用于治療骨質(zhì)疏松癥/骨質(zhì)稀少。美國專利5,776,923表明將DHEA給予切除卵巢的大鼠導(dǎo)致骨密度增加。但是，將DHEA給予人以防止骨丟失或增加骨密度，并沒有被醫(yī)學(xué)團(tuán)體認(rèn)識到是一種用于骨質(zhì)疏松癥/骨質(zhì)稀少的治療。采用200mg日給藥劑量的DHEA治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，單獨(dú)接受DHEA，或與強(qiáng)的松聯(lián)合的患者的BMD僅有輕微的改善。
因此，不斷要求更為有效的用于以下疾病中低常BMD的治療如骨質(zhì)疏松癥，類固醇誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥、免疫抑制劑誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)稀少、佩吉特氏病、牙周病和高鈣血癥。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明包括一種治療個(gè)體以增加個(gè)體骨礦質(zhì)密度(BMD)的方法。該個(gè)體優(yōu)選為患有低常BMD的人類患者。該方法包括將降血鈣素樣試劑給予該個(gè)體，并在降血鈣素樣試劑給藥期間給予脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑。降血鈣素和DHEA樣試劑的給藥量，共同作用以有效增加BMD，其中，降血鈣素和DHEA樣試劑的共同給藥加強(qiáng)了任何由單獨(dú)的降血鈣素樣試劑給藥量實(shí)現(xiàn)的BMD的增加。優(yōu)選的治療劑用量為約50-200IU降血鈣素日平均劑量，腸道外或口服給藥；和每天約50-200mg DHEA，口服給藥。治療優(yōu)選持續(xù)至少約25周。
在用免疫抑制劑，如趨于降低BMD的物質(zhì)，例如皮質(zhì)類固醇或甲氨蝶呤對個(gè)體進(jìn)行治療時(shí)，可以在降血鈣素樣和DHEA樣試劑的給藥期間繼續(xù)免疫抑制劑治療。具體而言，當(dāng)個(gè)體患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，并用皮質(zhì)類固醇如強(qiáng)的松對其治療時(shí)，優(yōu)選在降血鈣素樣和DHEA樣試劑的給藥期間繼續(xù)該皮質(zhì)類固醇治療。
在第二方面，本發(fā)明包括加強(qiáng)降血鈣素樣試劑對個(gè)體，優(yōu)選患有低常BMD的人患者的BMD治療效果的方法。該方法包括在降血鈣素治療期間，將DHEA樣試劑以至少約50mg/天的量給予個(gè)體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中所述的個(gè)體用日平均劑量約為50-200IU的降血鈣素治療，腸道外或口服給藥；而DHEA以大約50-200mg/天的量口服給藥，優(yōu)選給藥至少約25周。
關(guān)于本發(fā)明的第一方面，在用免疫抑制劑，如趨于降低BMD的物質(zhì)，例如皮質(zhì)類固醇或甲氨蝶呤對個(gè)體進(jìn)行治療時(shí)，可以在降血鈣素樣和DHEA樣試劑給藥期間繼續(xù)該免疫抑制劑治療。具體來說，當(dāng)用皮質(zhì)類固醇如強(qiáng)的松治療患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的個(gè)體時(shí)，優(yōu)選在降血鈣素樣和DHEA樣試劑給藥期間繼續(xù)皮質(zhì)類固醇治療。
在第三方面，本發(fā)明包括一種增加接受DHEA樣試劑的日給藥來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的個(gè)體BMD的方法。該方法包括將降血鈣素樣試劑以至少約50IU每天的平均日劑量給予患者。該個(gè)體優(yōu)選為患有低常BMD的人患者。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療采用以大約50-200mg/天的日劑量口服DHEA；和以大約50-200IU降血鈣素的平均日劑量腸道外或口服給予降血鈣素，優(yōu)選持續(xù)至少25周。
在第四方面，本發(fā)明包括一種用于抑制需要治療的患者骨丟失的方法，所述方法采用將治療有效量的DHEA樣試劑和抗再吸收劑，如降血鈣素樣試劑或雙磷酸鹽給予該個(gè)體。
本發(fā)明還提供了一種用于抑制個(gè)體骨丟失的藥劑所述的藥劑包含治療有效量的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑和藥學(xué)有效量的選自降血鈣素樣試劑或雙磷酸鹽的抗再吸收劑。
本發(fā)明的方法和制劑優(yōu)選使用具有理想生物利用度的DHEA組合物。具體而言，至少約85％，優(yōu)選至少約95％的DHEA作為I型多晶型物、II型多晶型物或其組合的組合物存在。
發(fā)明詳述骨礦質(zhì)密度(BMD)丟失常見于絕經(jīng)后婦女，嚴(yán)重不活動(dòng)如臥床不起之人，和接受化合物如皮質(zhì)類固醇和甲氨蝶呤的許多免疫抑制或抗炎治療的患者。在所有這些情況下，重要的是將BMD恢復(fù)到不使患者易患低應(yīng)力骨折或其它與低BMD有關(guān)的骨病狀。具體而言，在接受導(dǎo)致骨密度丟失的化合物治療的患者中，重要的是在不削減或停止治療的情況下恢復(fù)骨密度。
本發(fā)明提供新的方法和制劑，用于BMD的增加、維持和/或抑制丟失，這些方法和制劑提供了突出于現(xiàn)有技術(shù)方法的優(yōu)點(diǎn)(i)這些新方法和制劑可以在1-2年治療期間導(dǎo)致BMD以15-30％條等級的戲劇性增長；(ii)兩種優(yōu)選的治療化合物--降血鈣素和DHEA--為天然的人激素，因此被人患者良好地耐受，和(iii)即使在接受可能導(dǎo)致骨質(zhì)減少的并行藥物治療的患者身上也可以成功地進(jìn)行治療。
I.定義除非另指，本文以下的術(shù)語具有以下含義。
患者的“低常骨礦質(zhì)密度(BMD)”指可能將患者歸類為患有骨質(zhì)稀少、骨質(zhì)疏松癥或確定性骨質(zhì)疏松癥的水平，這些水平如以下基于T分值的世界衛(wèi)生組織分類所定義正常年輕成人的平均值以下，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)不大于1的BMD值(T＞-1.0)；骨質(zhì)稀少年輕成人的平均數(shù)以下，SD在1和2.5之間的BMD(-1.0＞T＞-2.5)；骨質(zhì)疏松癥年輕成人的平均值以下，SD大于2.5的BMD值(T＜-2.5)；確定性骨質(zhì)疏松癥存在一種或多種脆性骨折，年輕成人的平均值以下，SD大于2.5的BMD值(T＜-2.5)。
BMD標(biāo)準(zhǔn)偏差一般根據(jù)人群標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，用于采用雙X射線吸收測定術(shù)(DEXA)測定與正常年齡相關(guān)股骨和脊柱的骨密度。將個(gè)體患者身上的BMD結(jié)果與得到的用于健康參照人群的值進(jìn)行比較(如在任何特定制造者的機(jī)器上測量的，通常健康受試者年齡為25-35歲，且與性別和種族相符)。將T值計(jì)算為測量的BMD減去年青成人平均BMD/年青成人標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。
術(shù)語“治療(treatment)”指治療(therapy)，它緩解了現(xiàn)存疾病的癥狀(通過影響綜合癥和/或通過影響疾病的成因)或者預(yù)防或減少疾病的發(fā)展。本文所用的術(shù)語“治療(treatment)”還包括預(yù)防，即減少疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。
如果兩種藥物的聯(lián)合治療效果大于藥物單獨(dú)給藥時(shí)的藥物的單獨(dú)效果之和，則一種藥物如降血鈣素的藥效被另一種藥物如DHEA“加強(qiáng)”。
術(shù)語“DHEA”或“脫氫表雄酮”包括藥學(xué)上的活性酸、鹽和酯形式的DHEA，如DHEA硫酸鹽(如Heinz)。
“DHEA代謝物”包括類固醇，而DHEA是它的正常人體前體，包括DHEA的中間代謝產(chǎn)物、7-α-羥基-DHEA、5-雄甾烯-3β、17β-二醇(Morfin)和4-雄甾烯二醇(Bird)，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成許多其它的C19-類固醇，包括C19-類固醇硫酸鹽(Bird)，包括多種雄性和雌性類固醇(Labrie，1991，1995，1997；Young)。
“DHEA樣試劑”包括“DHEA”和“DHEA代謝物”。
“降血鈣素”指在維護(hù)血清鈣水平方面起重要作用的32-氨基酸殘基肽激素(Epand)。此術(shù)語包括來自鮭魚(Epand)或各種哺乳動(dòng)物，如人(Katahara)、豬、鼠科動(dòng)物或大鼠的降血鈣素。術(shù)語“降血鈣素”還包括活性肽類似物(如Uda，Suva，Stroop，Cerovsky，Pozvek，和Jablonski)，和模仿物，如在美國專利5,719,122，5,175,146，和5,698,6721中所述。
“降血鈣素超家族”由降血鈣素、降血鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和糊精(Wimalawansa)組成。降血鈣素和CGRP來自人的CT/CGRP基因。任選的主要RNA轉(zhuǎn)錄的接合導(dǎo)致以組織特異性的方式翻譯CGRP和CT肽。CGRP(一種37-氨基酸神經(jīng)肽)及其受體廣泛分布在體內(nèi)。糊精(37-氨基酸肽)產(chǎn)生于位于染色體12的基因(認(rèn)為是染色體11的改進(jìn)復(fù)制)并與CGRP共享46％氨基酸序列同源性，與人降血鈣素共享20％同源性。
術(shù)語“降血鈣素基因相關(guān)肽”或“CGRP”包括天然CGRP，優(yōu)選人CGRP及其活性類似物(如Boulanger，Hakala)。已知CGRP在骨形成中具有多種作用(Ballica，Wimalawansa，Vignery)。
術(shù)語“糊精”包括一般來源于人的天然糊精，及其藥學(xué)上的活性類似物(Borm)。已知此激素通過多種機(jī)制誘導(dǎo)骨質(zhì)形成(Romero，Cornish，1995，1998)。
“降血鈣素樣試劑”包括“降血鈣素”、“CGRP”和“糊精”。
用于指示藥物的日平均劑量的“平均量”指在給定的天數(shù)內(nèi)的給藥量除以天數(shù)。
因此，在5天內(nèi)以1,000IU的總劑量給予的降血鈣素，如來自儲(chǔ)存-釋放裝置的降血鈣素代表了200IU/天的平均日劑量的化合物。
“治療有效”量是足以治療(如上述)疾病的數(shù)量。
II.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用DHEA(脫氫表雄酮，普拉睪酮)200mg/天將系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)雌性患者治療至多2年?；颊咴谶M(jìn)行此研究之前已用強(qiáng)的松(或其它糖皮質(zhì)激素)治療至少6個(gè)月，并接受基線(用DHEA治療前)和1年處的腰椎(L1-L4)和非優(yōu)勢性鄰面股骨(頸，沃德氏三角，轉(zhuǎn)子和轉(zhuǎn)子間區(qū)域))))的DEXA評價(jià)。一些患者還設(shè)計(jì)進(jìn)行到2年。用同一儀器上對基線、1和2年進(jìn)行掃描。要求中心進(jìn)行質(zhì)量控制，包括掃描幻象以檢測精密度。所有的DEXA掃描和精密度數(shù)據(jù)在中心設(shè)備監(jiān)測以進(jìn)行質(zhì)量控制。
如DEXA所測，兩名用鮭魚降血鈣素和DHEA治療的患者具有臨床意義的骨密度增加。從各種對文獻(xiàn)中報(bào)道的降血鈣素反應(yīng)，和這些患者同時(shí)用強(qiáng)的松，一種已知導(dǎo)致骨丟失的有效的類固醇治療以控制其狼瘡疾病活性的事實(shí)來看，這些發(fā)現(xiàn)是意外的。一名患者還用高劑量的甲氨蝶呤，15mg/周治療，以控制其狼瘡疾病活性。已報(bào)道甲氨蝶呤與強(qiáng)的松共同促進(jìn)了骨質(zhì)疏松癥(Buckley 1997)。
具體而言患者A用DHEA 200mg/天治療2年，還在進(jìn)入此項(xiàng)研究時(shí)接受5mg/天的強(qiáng)的松。研究期間，可以將她的強(qiáng)的松劑量減少到0mg/天?；颊連在用200mg/天的DHEA進(jìn)行一年的治療期間，用高劑量甲氨蝶呤，15mg/周，和10mg/天的強(qiáng)的松進(jìn)行治療。她接受200IU每天的降血鈣素和鈣補(bǔ)充劑。結(jié)果如下表1所示。
表1
可以看出，患者A和B在接受DHEA、降血鈣素和多種其它治療劑，包括鈣補(bǔ)充劑和維生素D的治療時(shí)，表現(xiàn)出臨床上有意義的骨密度改善?；颊逜的髖骨密度和脊柱骨密度的改善在15％-30％的范圍內(nèi)；相對于通常在單獨(dú)用降血鈣素治療，或DHEA治療的情況下可見的BMD的非常小的百分率變化而言，這是一種顯著的改善。
雖然患者B的改善沒有A那么大，但從她在參加2年的研究時(shí)接受高劑量類固醇和高劑量甲氨蝶呤的事實(shí)來看，患者B能夠改善其骨密度的事實(shí)是明顯的。已發(fā)現(xiàn)類固醇與甲氨蝶呤的聯(lián)合特別破壞骨(Buckley 1997)，在這種情況下任何程度的改善是非常有意義的。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在患有低常BMD的患者身上，降血鈣素對BMD的治療效果，可以由于在繼續(xù)降血鈣素治療時(shí)給予患者DHEA而被加強(qiáng)。具體而言，將DHEA與降血鈣素聯(lián)合使用產(chǎn)生的BMD增加大于預(yù)期的單獨(dú)用一種藥物對患者進(jìn)行治療引起的BMD增加的總和。
III.治療方法A.一般情況本發(fā)明提供了利用降血鈣素樣試劑和脫氫表雄甾酮(DHEA)樣試劑共同給藥以強(qiáng)化由單獨(dú)降血鈣素樣試劑給藥獲得的任何骨礦質(zhì)密度(BMD)增加的方法。在一種方法中，將降血鈣素樣試劑給予個(gè)體，并在降血鈣素樣試劑給藥期間還將脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑給予該個(gè)體。降血鈣素和DHEA樣試劑的聯(lián)合給藥量有效地增加了BMD，且降血鈣素和DHEA樣試劑的共同給藥強(qiáng)化了由單獨(dú)降血鈣素樣試劑給藥量獲得的任何BMD增加。
第二種治療方法涉及強(qiáng)化降血鈣素樣試劑對個(gè)體BMD的治療效果。在該方法中，在降血鈣素樣試劑治療期間將DHEA給予該個(gè)體。在該方法的優(yōu)選的實(shí)施方案中，DHEA劑量至少約為50mg/天。
第三種治療方法涉及增加接受系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)治療的個(gè)體的BMD。該方法需要將降血鈣素樣試劑給予接受一定日劑量的DHEA樣試劑的個(gè)體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將降血鈣素樣試劑以設(shè)計(jì)提供至少約50IU每天的平均日劑量的劑量給藥。
在第四種治療方法中，將治療有效量的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑和選自降血鈣素樣試劑和雙磷酸鹽的抗再吸收劑給予個(gè)體以抑制骨丟失(即幫助維持或增加BMD)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認(rèn)識到，降血鈣素樣試劑和DHEA樣試劑的給藥期間在本發(fā)明的治療方法中無需作完全同等延長。該方法包括足以增加BMD的這些試劑共同給藥的任何期間。一般來說，共同給藥的期間至少約為4周，優(yōu)選至少約25周，更優(yōu)選至少約1或2年或更長。共同給藥通常持續(xù)至觀察到BMD的改善。
治療的個(gè)體可以是任何動(dòng)物，但通常為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人患者。在優(yōu)選的實(shí)施方案中所述的個(gè)體患有低常BMD。
B.降血鈣素樣試劑本發(fā)明的治療方法可以使用任何降血鈣素樣試劑，一般與生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑或在使用的劑量處對接受者無毒的穩(wěn)定劑結(jié)合。
降血鈣素，或其肽類物存在多種來源。一種優(yōu)選的化合物為重組鮭魚降血鈣素，例如，從Novartis得到。人降血鈣素也是合適的，多種合成類似物也如此(參見以上定義“降血鈣素”的參考資料，包括美國專利5,175,146)。
降血鈣素可以腸道外給藥，例如，通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或皮下注射；透壁、透皮、鼻腔內(nèi)給藥，或通過肺吸入。還可獲得口服形式的降血鈣素，例如美國專利5,912,014，5,726,154，和5,441,933。
例如，美國專利5,912,014描述了一種設(shè)計(jì)用于減少胃蛋白酶和腸或胰腺蛋白酶對降血鈣素蛋白水解降解的口服降血鈣素制劑。簡言之，在腸衣或其它適宜的賦形劑的保護(hù)下將降血鈣素轉(zhuǎn)運(yùn)到胃，以基本上防止降血鈣素和能降解它的胃蛋白酶發(fā)生接觸。當(dāng)該制劑到達(dá)腸區(qū)時(shí)，其中堿性至中性PH占優(yōu)勢，且其中的蛋白酶趨于具有堿性至中性PH最適條件，則腸衣和其它賦形劑釋放降血鈣素和降PH試劑(彼此緊密相鄰)。結(jié)果PH的降低減小了腸蛋白酶的蛋白水解活性，從而保護(hù)降血鈣素不被降解。該制劑還包含加速將降血鈣素從腸轉(zhuǎn)運(yùn)到血液的吸收增強(qiáng)劑，從而使基本吸收在以降低蛋白水解活性的條件為主的情況下發(fā)生。
當(dāng)該制劑的活性組分一起釋放時(shí)，這些口服降血鈣素制劑的生物利用度得到加強(qiáng)。為此目的，腸衣的容量優(yōu)選盡可能地低，以提供對抗胃蛋白酶的保護(hù)。通常，優(yōu)選加入的腸衣小于藥劑剩余物(即在腸包衣前)重量的20％。
優(yōu)選以提供約50-200IU/天的平均日劑量的數(shù)量對降血鈣素進(jìn)行給藥，即患者接受平均50-200IU/天。這可以通過每日給藥或使用延時(shí)釋放裝置，如透皮貼片或可植入釋放裝置來實(shí)現(xiàn)。
其它降血鈣素樣試劑，如CGRP和糊精，可以由已知的方法得到或合成，并如關(guān)于降血鈣素所述進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。
可以用口服釋放鈣和/或維生素D來加強(qiáng)降血鈣素治療。
C.DHEA樣試劑本發(fā)明的治療方法可以使用任何DHEA樣試劑，一般與生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑或在使用的劑量處對接受者無毒的穩(wěn)定劑結(jié)合?？梢詫HEA分成6種不同的多形態(tài)類型，如在共同所有的PCT申請PCT/US/00/06987(國際專利申請WO 00/54763)中所述。通過分析技術(shù)如X射線衍射、紅外(IR)光譜和差異掃描式量熱法(DSC)，已知DHEA存在于多種不同的水合和脫水晶體形式。脫水型包括I、II、III、IV和V型，雖然后兩種類型僅由DSC瞬間觀察到。水合物(溶劑化物)包括S1(1/4水合物)、S2(一水合物)、S3(一水合物)和S4(1/2甲醇化物)型。PCT專利申請PCT/US/00/06987描述了另外一種類型，VI型，它僅可以通過固態(tài)NMR檢測。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用的DHEA規(guī)定了生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，采用含有提供期望性質(zhì)的多晶型物的制劑獲得以上性質(zhì)。
一方面，本發(fā)明的治療方法使用含至少約85％，優(yōu)選至少約90％，更優(yōu)選至少約95％，和最優(yōu)選至少約99％I型的DHEA制劑。I型多晶型物具有以下特征(1)X-射線粉末衍射獨(dú)特的峰在15.0(s)，16.8(w)，18.0(m)，18.7(m)，19.1(w)，19.3(w)，20.2(w)，24.8(w)25.0(w)，25.2(w)(度數(shù)2θ給出峰位置；s＝強(qiáng)，m＝中等，w＝弱)；和(2)固態(tài)13C-NMR峰14.8，14.1ppm碳號18，120.4，118.9ppm碳號6，其中這些特征如在PCT申請PCT/US/00/06987中所述進(jìn)行測定。
含DHEA I型的制劑表現(xiàn)為在口服時(shí)被胃腸道良好地?cái)z取，表現(xiàn)出良好的治療活性，和在外周條件下的高穩(wěn)定性。
另一方面，DHEA制劑含至少約85％，優(yōu)選至少約90％，更優(yōu)選至少約95％，和最優(yōu)選至少約99％的II型。II型多晶型物具有以下特征(1)X-射線粉末衍射獨(dú)特的峰在8.6(w)，17.3(w)，20.9(m)，22.0(w)，22.2(w)，27.1(w)(度數(shù)2θ給出峰位置；s＝強(qiáng)，m＝中等，w＝弱)；和(2)固態(tài)13C-NMR峰13.1ppm碳號18，119.9ppm碳號6，其中這些特征如在PCT申請PCT/US/00/06987中所述進(jìn)行測定。
含DHEA II型的制劑表現(xiàn)為在口服時(shí)被胃腸道良好地?cái)z取，快速的吸收率(大于I型多晶型物)，和良好的治療活性，同時(shí)在外周條件下是穩(wěn)定的。
此外，用于該治療方法的DHEA制劑可以含有I型和II多晶型物的混合物。一般來說，混合的I型和II多晶型物占該制劑中的DHEA的至少約85％，優(yōu)選至少約90％，更優(yōu)選至少約95％，和最優(yōu)選至少約99％。本文所述的富含I型和/或II型的制劑比具有隨機(jī)多晶型物組成的制劑提供了更為可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。
這些制劑，包括DHEA和前體如DHEA乙酸鹽，可以從各種來源商購得到(如Sigma化學(xué)公司，St.Louis，MO；Aldrich化學(xué)有限公司；Diosynth，Inc.；Pfaltz & Bauer，Inc.；Schering AG)。
富含所選擇的多晶型物的DHEA制劑可以通過在適宜的冷卻或蒸發(fā)條件下，在所選擇的溶劑中結(jié)晶商購的DHEA而得到。
在優(yōu)選的方法中，純I型通過以下方法制備(a)在室溫的氮?dú)饬飨拢瑥臒o水2-丙醇(或可選擇的丙酮或乙腈)中結(jié)晶DHEA約2天，產(chǎn)生含有主要的I型和一定量的IV型的結(jié)晶沉淀物，然后(b)將此沉淀物懸浮在乙酸乙酯(大約100mL/30g DHEA)，并在室溫下將所得的漿攪拌大約1周，然后過濾。室溫下將濾餅干燥過夜。13C-SSNMR分析(以下討論)表明這種方法制得的產(chǎn)物由純或幾乎純的(＞99％)I型組成；通過13C-SSNMR沒有檢測到其它類型。
極富含II型的DHEA可以從四氫呋喃、二噁烷、氯仿或氯仿和THF的混合物中快速結(jié)晶得到。PCT申請PCT/US/00/06987的實(shí)施例1提供了用于從THF中結(jié)晶的特定方法，所述方法產(chǎn)生的產(chǎn)物由X射線粉末衍射表明為純II型。
可以各種方式給予DHEA，包括腸道外給藥，如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射；透壁、透皮、鼻腔內(nèi)給藥，或通過肺吸入，雖然一般優(yōu)選口服給藥。
根據(jù)加入的方式，可以多種方式制備DHEA?？梢詫HEA制成各種藥劑，如顆粒劑、片劑、膠囊、栓劑、散劑、控釋制劑、懸浮劑、乳劑、乳膏、軟膏、油膏、洗劑或氣溶膠等。
優(yōu)選地，以固體劑型使用DHEA制劑，固體劑型適于簡單，優(yōu)選口服給予精確劑量。用于口服的固體劑型優(yōu)選為片劑、膠囊等等。
用于本發(fā)明的DHEA制劑可以包括一種或多種藥學(xué)等級有機(jī)或無機(jī)載體、賦形劑和/或稀釋劑，特別是適于口服的或局部應(yīng)用的物質(zhì)。這些載體包括生育酚、二甲亞砜等等。對于口服給藥，適宜的賦形劑包括乳糖、甘露醇、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、凝膠、蔗糖、碳酸鎂等等。
為了制備口服釋放的片劑，將DHEA與至少一種藥學(xué)賦形劑混合，并根據(jù)已知方法將該固體制劑壓制成片劑，以釋放至胃腸道。一般將片劑組合物與添加劑配制，所述的添加劑例如糖類或纖維素載體，粘合劑如淀粉糊或甲基纖維素，填充劑，崩解劑，或在藥劑制備中常用的其它添加劑。為了制備口服釋放的膠囊，將DHEA與至少一種藥學(xué)賦形劑混合，并將固體制劑置于適于釋放到胃腸道的膠囊容器中。
現(xiàn)有技術(shù)中已知的稀釋劑包括例如植物和動(dòng)物油和脂肪?？梢栽贒HEA制劑中使用穩(wěn)定劑、濕潤劑和乳化劑，用于改變滲透壓的鹽、用于保證充足PH值的緩沖劑，和/或皮膚滲透增強(qiáng)劑作為輔助劑。用于制備各種常規(guī)劑型的方法是已知的，或者對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的；例如，參考Remington’s PharmaceuticalSciences(Remington藥劑學(xué))(19th Ed.，Williams & Wilkins，1995)。
藥學(xué)活性DHEA與載體和/或其它物質(zhì)的比例可以從大約0.5變化到大約100wt.％(重量百分比)。對于口服應(yīng)用所述的藥劑學(xué)配方一般含約5-100％重量的活性物質(zhì)。對于其它應(yīng)用所述的制劑一般含有約0.5-50wt.％的活性物質(zhì)。
用于本發(fā)明的DHEA制劑在對個(gè)體給藥時(shí)提供了有效量的DHEA。上下文所用的DHEA的“有效量”是有效地緩解SLE癥狀的數(shù)量。這種效果一般在開始給予有效量的DHEA后大約4-6周內(nèi)觀察到。
優(yōu)選以使DHEA的血液水平增加至少約10％，更優(yōu)選至少約25％的量對該受試制劑進(jìn)行每日給藥，但這并非必須。一般地，總?cè)談┝恐辽偌s為50mg，優(yōu)選至少約為100mg，更優(yōu)選至少約200mg，且優(yōu)選不超過500mg每天，口服給藥，例如在4粒膠囊或片劑中，每一粒含50mg DHEA。用于口服釋放的膠囊或片劑一般含有至多全日口服劑量，如200mg或更多。當(dāng)采用口服以外的途徑給藥時(shí)，可以在更長的時(shí)期，如3-10天內(nèi)釋放DHEA，給藥量有效地產(chǎn)生至少如50mg的日劑量。
D.降血鈣素和DHEA的共同給藥本發(fā)明治療方法的優(yōu)選的實(shí)施方案中，將降血鈣素與DHEA共同給藥。一般來說，以至少約50IU每天的平均量給予降血鈣素，并以至少約50mg每天的量口服給予DHEA。優(yōu)選地，以至少約100IU每天的平均量給予降血鈣素，并以至少約100mg每天的量口服給予DHEA。更優(yōu)選地，以至少約200IU每天的平均量給予降血鈣素，并以至少約200mg每天的量口服給予DHEA。
E.其它藥物的給藥本發(fā)明的方法在用導(dǎo)致BMD損失的藥物治療個(gè)體的情況下特別有用。例如，使用普遍用于許多自體免疫疾病和抑制移植后排斥的皮質(zhì)類固醇(通常糖皮質(zhì)激素)，與骨丟失和骨折發(fā)病率明顯增長有關(guān)?？v向研究表明在類固醇使用期間發(fā)生早期快速骨丟失。一項(xiàng)研究報(bào)道，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并用類固醇治療6個(gè)月的患者的腰椎中，發(fā)生8％的小粱骨質(zhì)丟失(Laah)。目前據(jù)報(bào)道，即使小劑量的，認(rèn)為是“生理學(xué)替代劑量”的皮質(zhì)類固醇也與骨折發(fā)病率的顯著增加有關(guān)。發(fā)現(xiàn)低至強(qiáng)的松2.5-7.5mg/天的劑量與髖骨骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)1.77(95％置信區(qū)間1.55-2.02)有關(guān)，而7.5mg以上的劑量與髖骨骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)2.27(1.94-2.66)有關(guān)(van Staa)。已報(bào)道免疫抑制劑，如用于治療白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE和許多其它疾病的甲氨蝶呤增加骨丟失。
因此，對于接受已知造成或促進(jìn)BMD損失的強(qiáng)的松、甲氨蝶呤或其它免疫抑制劑或抗炎劑的個(gè)體而言，可以在繼續(xù)免疫抑制劑或反義炎性治療時(shí)與降血鈣素樣試劑和DHEA樣試劑的結(jié)合治療。當(dāng)患者接受DHEA治療時(shí)，例如，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療中，尤其是與已知造成或促進(jìn)骨吸收的免疫抑制劑或抗炎劑，如皮質(zhì)類固醇(如強(qiáng)的松)聯(lián)合治療時(shí)，可以將降血鈣素加到SLE治療方案中。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，還用降血鈣素和DHEA治療每天接受至少約7.5mg的皮質(zhì)類固醇以治療SLE的SLE患者，以增加BMD。
IV.藥劑本發(fā)明還提供了一種用于抑制個(gè)體骨丟失的藥劑，所述藥劑包含治療有效量的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑和治療有效量的選自降血鈣素樣試劑和雙磷酸鹽的抗吸收劑。本文將這些試劑稱為“活性試劑”。DHEA樣試劑優(yōu)選DHEA、7-α-羥基-DHEA、5-雄甾烯-3-β、17-β-二醇或4雄甾烯二醇。降血鈣素樣試劑優(yōu)選降血鈣素、降血鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和/或糊精。任何用于抑制骨丟失的雙磷酸鹽，如阿侖膦酸鹽，可以用于這種制劑的配方。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中所述的制劑包括與DHEA組合的降鈣素。
如上所述，DHEA I和II型多晶型物優(yōu)選用于本發(fā)明。因此，優(yōu)選的制劑是至少約85％，更優(yōu)選至少約95％的DHEA作為I型多晶型物、II型多晶型物或其組合而存在。
含有降血鈣素樣試劑和DHEA樣試劑的藥劑適于通過多種途徑給藥，如通過口服、腸道外例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，或皮下注射；透壁，透皮，鼻腔內(nèi)給藥，或者通過肺吸入，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制劑技術(shù)和本文的指導(dǎo)設(shè)計(jì)該制劑?？诜苿┯捎诮o藥容易而被優(yōu)選。
一般而言，本發(fā)明的藥劑提供的DHEA樣試劑的日劑量至少約為50mg，優(yōu)選至少約100mg，更優(yōu)選至少約200mg。這種制劑提供的降血鈣素樣試劑的平均數(shù)一般為至少約50IU每天，優(yōu)選至少約100IU每天，更優(yōu)選至少約200IU每天。
如上述，降血鈣素樣試劑和/或DHEA樣試劑的制劑可以包含生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑。除了上述的物質(zhì)以外，這些組分的實(shí)例包括緩沖劑(如磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸緩沖劑和由其它有機(jī)酸制得的緩沖劑)，抗氧化劑(如抗壞血酸)，低分子量(小于約10個(gè)殘基)多肽，蛋白(如血清白蛋白、明膠和免疫球蛋白)，親水聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)，氨基酸(如甘氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、精氨酸和賴氨酸)，單糖，二糖和其它糖類(包括葡萄糖、甘露糖和糊精)，螯合劑(如乙二胺甲乙酸[EDTA])，糖醇(如甘露糖醇和山梨醇)，成鹽抗衡離子(如鈉)，和/或陰離子表面活性劑(如Tween，Pluronics，和PEG)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供持續(xù)釋放的藥劑。例舉性的持續(xù)釋放制劑含有固體疏水聚合物半透基質(zhì)，本發(fā)明活性試劑結(jié)合于該基質(zhì)上，或者該活性試劑被包裹在該基質(zhì)內(nèi)。適宜聚合物的實(shí)例包括聚酯，水凝膠，聚交酯，L-谷氨酸和T-乙基-L-谷氨酸酶的共聚物，不可降解的乙烯-乙烯基乙酸酯，可降解的乳酸-糖醇酸共聚物，和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。這種基質(zhì)的形態(tài)為定形顆粒，如薄膜或微膠囊。
例如，持續(xù)釋放制劑的例子包括結(jié)合到聚亞烷基醇(如聚乙二醇[PEG])上的活性試劑。PEG與蛋白的結(jié)合是一種已知的減小致免疫原性和在體內(nèi)延長多肽的半衰期的方法(例如，參見Abuchowski，J.，等人(1977)J.Biol.Chem.2523582-86)。如果“pegylated”制劑保持其藥學(xué)活性，則可以使用任何常規(guī)的“pegylation”方法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，持續(xù)釋放制劑包括脂質(zhì)體捕獲的活性試劑。脂質(zhì)體是含有各種類型的脂質(zhì)、磷脂和/或表面活性劑的小載體。這些組分一般以雙層結(jié)構(gòu)排列，類似于生物膜的脂質(zhì)排列。通過已知方法制備含有活性試劑的脂質(zhì)體，例如在Epstein，等人(1985)PNAS USA 823688-92，和Hwang，等人，(1980)PNAS USA，774030-34中所述的方法。通常，這些制劑中的脂質(zhì)體為小(大約200-800埃)的單層類型，其中，脂質(zhì)含量大于約30mol％的膽固醇，調(diào)節(jié)具體的百分?jǐn)?shù)以提供最佳治療?？梢杂煞聪嗾舭l(fā)法，利用包括磷脂酰膽堿、膽固醇和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂質(zhì)體配方成產(chǎn)生有用的脂質(zhì)體。如果需要，通過規(guī)定的孔大小的過濾器擠出脂質(zhì)體，以得到特定直徑的脂質(zhì)體。
藥劑還可以包括吸附在可植入膜如硅橡膠膜上的活性試劑，如國際專利申請WO 91/04014所示。
可以任何常規(guī)形式儲(chǔ)存本發(fā)明的藥劑，包括水溶液或凍干餅狀物。這些制劑在給予受試者前一般為無菌。通過無菌過濾膜的過濾而容易地實(shí)現(xiàn)對水溶液的消毒。如以凍干形式儲(chǔ)存該制劑，則該制劑可以在凍干和重組之前和之后過濾。
本發(fā)明還提供包括這種制劑和相關(guān)的試劑盒的制品。本發(fā)明包含任何類型的包括本發(fā)明的制劑的制品，但制品一般為一個(gè)容器，優(yōu)選具有標(biāo)明其中所含制劑的標(biāo)簽。該容器可以由任何不與所包含的制劑反應(yīng)，并可能具有任何形狀或其它有利于制劑進(jìn)行目標(biāo)應(yīng)用的材料組成。
本發(fā)明的試劑盒一般包括一種或多種這樣的制品，并優(yōu)選包括使用說明?？梢詫⒄f明書固定到包裝材料或作為包裝內(nèi)插物包入。雖然說明書一般包括書寫或打印的材料，但它們并不限于這些。本發(fā)明可考慮任何能夠儲(chǔ)存這種說明并使與最終用戶交流的介質(zhì)。這些介質(zhì)包括，但不限于，電子儲(chǔ)存介質(zhì)(如磁盤、磁帶、盒式磁帶機(jī)、芯片)，光介質(zhì)(如CD ROM)等等。本發(fā)明所用的術(shù)語“說明書”包括可以提供這些說明的因特網(wǎng)站點(diǎn)的地址。
***本文引用本說明書中引述的所有出版物和專利作為參考，如同具體而分別引用各個(gè)單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾垼院喜⒆鳛閰⒖肌?br> 雖然通過例舉和實(shí)施例的方式，較詳細(xì)地描述了上述的發(fā)明以使其清楚地理解，但根據(jù)本發(fā)明的教義，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地看出在不違背所附的權(quán)利要求的保護(hù)范圍的情況下，可以作某些改動(dòng)或修正。
權(quán)利要求
1.一種治療個(gè)體以增加個(gè)體的骨礦質(zhì)密度(BMD)的方法，所述方法包括a)將降血鈣素樣試劑給予個(gè)體；和b)在降血鈣素樣試劑給藥期間，給予脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑，其中，降血鈣素和DHEA樣試劑的給藥量共同有效地增加BMD，且其中，降血鈣素和DHEA樣試劑的共同給藥強(qiáng)化了任何單獨(dú)給予該數(shù)量的降血鈣素樣試劑而獲得的BMD增加。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述所述的方法，其中所述的個(gè)體為患有低常BMD的人患者。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的降血鈣素樣試劑包括降血鈣素，而DHEA樣試劑包括DHEA。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中至少約85％的給藥DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中至少約95％的給藥DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中至少約95％的給藥DHEA作為I型多晶型物存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中至少約95％的給藥DHEA作為II型多晶型物存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的降血鈣素以至少約50IU每天的平均量給藥至少約25周的時(shí)間，而DHEA以至少約50mg每天的量口服給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，降血鈣素以至少約100IU每天的平均量給藥，而DHEA以至少約100mg每天的量口服給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，降血鈣素以至少約200IU每天的平均量給藥，而DHEA以至少約200mg每天的量口服給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的患者在降血鈣素和DHEA給藥之前用免疫抑制劑治療，且在降血鈣素和DHEA給藥期間繼續(xù)免疫抑制劑治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的免疫抑制劑包括皮質(zhì)類固醇或甲氨蝶呤。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的患者患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，用皮質(zhì)類固醇治療該患者的SLE，且在降血鈣素和DHEA給藥期繼續(xù)該皮質(zhì)類固醇治療。
14.一種強(qiáng)化降血鈣素樣試劑對個(gè)體骨礦質(zhì)密度(BMD)的治療效果的方法，它包括在降血鈣素樣試劑治療期間，將脫氫表雄酮(DHEA)以至少約50mg/天的量給予個(gè)體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的個(gè)體為患有低常BMD的人患者。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的降血鈣素樣試劑包括降血鈣素，而DHEA樣試劑包括DHEA。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中至少約85％的給藥DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中至少約95％的給藥DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，至少約95％的給藥DHEA作為I型多晶型物存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，至少約95％的給藥DHEA作為II型多晶型物存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，用降血鈣素以至少約50IU每天的平均量對所述的患者治療至少約25周，而DHEA以至少約50mg/天的量口服給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，用降血鈣素以至少約100IU每天的平均量治療該患者，且該給藥包括以至少約100mg/天的量口服給予DHEA。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，用至少約200IU每天的平均量的降血鈣素治療所述的患者，且所述的給藥包括以至少約200mg/天的量口服給予DHEA。
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，在降血鈣素和DHEA給藥之前，用免疫抑制劑治療患者，且在降血鈣素和DHEA給藥期間繼續(xù)免疫抑制劑治療。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的患者患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，用皮質(zhì)類固醇治療該患者的SLE，并在降血鈣素和DHEA給藥期間繼續(xù)該皮質(zhì)類固醇治療。
26.一種增加接受每日給予脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑而治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的個(gè)體的骨礦質(zhì)密度的方法，所述方法包括將降血鈣素樣試劑以至少約50IU每天的平均量給予個(gè)體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的個(gè)體為患有低常骨礦質(zhì)密度(BMD)的人患者。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的降血鈣素樣試劑包括降血鈣素，而DHEA樣試劑包括DHEA。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，至少約85％的給藥DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，至少約95％的給藥DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，至少約95％的給藥DHEA作為I型多晶型物存在。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，至少約95％的給藥DHEA作為II型多晶型物存在。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的患者每天接受至少約100mg DHEA，用于治療SLE，降血鈣素的平均給藥量至少約100IU每天。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的患者每天還接受至少約7.5mg皮質(zhì)類固醇，用于治療SLE。
35.一種用于抑制需要治療的個(gè)體骨丟失的方法，所述方法包括給予所述的個(gè)體治療有效量的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑，和選自降血鈣素樣試劑與雙磷酸鹽的抗再吸收試劑。
36.一種用于抑制個(gè)體骨丟失的藥劑，所述藥劑包括治療有效量的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑，和治療有效量的選自降血鈣素樣試劑與雙磷酸鹽的抗再吸收試劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥劑，其中所述的降血鈣素樣試劑包括選自降血鈣素、降血鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和糊精的試劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥劑，其中所述的DHEA樣試劑包括選自DHEA、7-α-羥基-DHEA、5-雄甾烯-3β，17-β-二醇和4-雄甾烯二醇的試劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥劑，其中所述的DHEA樣試劑包括DHEA。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥劑，其中，至少約85％的DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥劑，其中，至少約95％的DHEA作為I型多晶型物，II型多晶型物，或其組合而存在。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥劑，其中，至少約95％的DHEA作為I型多晶型物存在。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥劑，其中，至少約95％的DHEA作為II型多晶型物存在。
44.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥劑，其中所述的藥劑適于口服給藥。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥劑，其中所述的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑的所述的治療有效量約為50mg每天。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥劑，其中所述的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑的所述的治療有效量約為100mg每天。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥劑，其中所述的脫氫表雄酮(DHEA)樣試劑的所述的治療有效量約為200mg每天。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療個(gè)體以增加個(gè)體的骨礦質(zhì)密度(BMD)的方法。所述方法包括共同給予降血鈣素樣試劑和DHEA樣試劑。本發(fā)明還公開了強(qiáng)化降血鈣素樣試劑對BMD的治療效果，和增加接受DHEA治療的個(gè)體的BMD的方法，例如用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。
文檔編號A61K31/573GK1411386SQ00817384
公開日2003年4月16日 申請日期2000年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者K·E·施瓦茨 申請人:基因?qū)嶒?yàn)室技術(shù)有限公司