專利名稱：眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療眼病的藥物遞送系統(tǒng)和方法。具體而言，本發(fā)明涉及通過(guò)給予眼睛區(qū)域或位點(diǎn)一個(gè)持續(xù)釋放的藥物遞送系統(tǒng)來(lái)治療眼病的系統(tǒng)和方法，所述藥物遞送系統(tǒng)包含治療劑和生物可蝕解聚合物。
眼病可包括影響或牽涉眼睛或眼睛的部分或區(qū)域之一的疾病、輕病(aliment)或病癥。廣泛地說(shuō)，眼睛包括眼球以及構(gòu)成眼球的組織和液體、眼周肌肉(如斜紋肌和直肌)以及眼球內(nèi)部和附近的視神經(jīng)部分。眼前部眼病(front of eye ocular condition)是影響或牽涉眼部區(qū)域或位點(diǎn)(如眼周肌肉、眼瞼或者位于晶狀體囊后壁或睫狀肌之前的眼球組織或液體)的疾病、輕病或病癥。因此，眼前部眼病主要影響或牽涉結(jié)膜、角膜、結(jié)膜、前房、虹膜、后房(虹膜之后但晶狀體囊后壁之前)、晶狀體和晶狀體囊，以及供血、供給或神經(jīng)支配前眼部區(qū)域或位點(diǎn)的血管、淋巴管和神經(jīng)。
眼前部眼病可包括疾病、輕病或病癥，例如無(wú)晶狀體、假晶狀體、散光、眼瞼痙攣、白內(nèi)障、結(jié)膜疾病、結(jié)膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚器疾病、淚道阻塞、近視、老花眼、瞳孔障礙、屈光失調(diào)和斜視。青光眼被認(rèn)為是一種眼前部眼病，因?yàn)榍喙庋壑委煹呐R床目標(biāo)是降低眼睛前房?jī)?nèi)房水的高壓(即降低眼內(nèi)壓力)。
后部(眼背部)眼病是一種主要影響或牽涉眼后部區(qū)域或位點(diǎn)如脈絡(luò)膜或鞏膜(位于穿過(guò)晶狀體囊后壁的板之后的位置)、玻璃體，玻璃體房、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視神經(jīng)盤)以及供血或神經(jīng)支配眼后部區(qū)域或位點(diǎn)的血管和神經(jīng)的疾病、輕病或病癥。
因此，眼后部眼病可包括疾病、輕病或病癥，例如黃斑變性(如非滲出性年齡相關(guān)的黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)的黃斑變性)；脈絡(luò)膜新生血管；急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變；黃斑水腫(如囊樣黃斑水腫或糖尿病黃斑水腫)；白塞氏病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變)；視網(wǎng)膜動(dòng)脈堵塞??；視網(wǎng)膜中央靜脈堵塞；葡萄膜炎視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜脫離；影響眼后部位點(diǎn)或位置的眼外傷；由眼部激光治療引起或受其影響的眼后部眼病；由光動(dòng)力學(xué)治療引起或受其影響的眼后部眼??；激光凝固治療；輻射性視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜前膜病變；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞；缺血性視神經(jīng)病變；非視網(wǎng)膜病變性糖尿病視網(wǎng)膜失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。青光眼被認(rèn)為是眼后部眼病，因?yàn)榍喙庋壑委煹闹委熌康氖欠乐挂蛞暰W(wǎng)膜細(xì)胞或是視神經(jīng)細(xì)胞的破壞或喪失導(dǎo)致的視力喪失或減少所述視力喪失的發(fā)生(即神經(jīng)保護(hù))。
黃斑變性如年齡相關(guān)性黃斑(“AMD”)在世界上是一種失明的主要原因。據(jù)估計(jì)有1300萬(wàn)美國(guó)人有患黃斑變性的跡象。黃斑變性導(dǎo)致黃斑被破壞，其是負(fù)責(zé)閱讀或駕駛所需的敏感、直接視覺(jué)的視網(wǎng)膜光敏部分。中心視覺(jué)尤其受到影響。黃斑變性被診斷為干性(萎縮性)或濕性(滲出性)。干性黃斑變性比濕性黃斑變性更普通，大約90％的AMD患者被診斷為干性AMD。濕性黃斑變性通常導(dǎo)致更嚴(yán)重的視覺(jué)喪失。黃斑變性可產(chǎn)生緩慢或突然的無(wú)痛視覺(jué)喪失。黃斑變性的原因尚不清楚。干性AMD的原因可能為黃斑組織的老化和變薄，黃斑內(nèi)的色素沉積，或者這兩種過(guò)程的結(jié)合。對(duì)于濕性AMD，新血管在視網(wǎng)膜之下生長(zhǎng)并泄漏血液和液體。這種泄漏導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡并造成中心視覺(jué)中的盲點(diǎn)。
黃斑水腫(″ME″)可導(dǎo)致黃斑的腫脹。水腫是由從視網(wǎng)膜血管中泄漏出來(lái)的液體導(dǎo)致的。血液從弱血管壁泄漏進(jìn)入一個(gè)富含視錐細(xì)胞(cone)的非常小的黃斑區(qū)域，所述視錐細(xì)胞是檢測(cè)顏色和負(fù)責(zé)晝視覺(jué)的神經(jīng)末梢。然后在中心視覺(jué)區(qū)的中部或緊靠邊緣處發(fā)生模糊。視覺(jué)喪失可進(jìn)行一個(gè)月的時(shí)間。視網(wǎng)膜血管堵塞、眼部炎癥和年齡相關(guān)的黃斑變性都與黃斑水腫有關(guān)。黃斑也可受到白內(nèi)障摘除后的腫脹的影響。ME的癥狀包括模糊的中心視覺(jué)、扭曲的視覺(jué)、粉紅色視覺(jué)和光敏感性。ME的原因可包括視網(wǎng)膜靜脈堵塞、黃斑變性、糖尿病性黃斑泄漏、眼睛炎癥、先天性中心漿液脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、前部或后部葡萄膜炎、扁平部睫狀體炎、視網(wǎng)膜色素變性、輻射視網(wǎng)膜病變、后部玻璃體脫離、視網(wǎng)膜前膜形成、先天性視網(wǎng)膜中央凹旁毛細(xì)管擴(kuò)張、Nd:YAG囊切開(kāi)術(shù)或虹膜切開(kāi)術(shù)。某些ME患者有局部使用腎上腺素或前列腺素類似物治療青光眼的病歷。對(duì)ME的首選治療方法通常是局部施加消炎滴。
糖尿病性視網(wǎng)膜病是20-74歲的成人中失明的主要原因。黃斑缺血是糖尿病性視網(wǎng)膜病患者中不可逆的視覺(jué)敏銳度喪失和對(duì)比靈敏度降低的主要原因。臨床上通過(guò)熒光診斷觀察到毛細(xì)血管無(wú)灌注和造成這種缺血的毛細(xì)血管血流下降，表現(xiàn)為凹陷無(wú)血管區(qū)(FAZ)的增加或者FAZ邊界的不規(guī)則。這些發(fā)現(xiàn)是糖尿病性視網(wǎng)膜病的其他——也許更廣為人知的——威脅視力的并發(fā)癥(包括黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變)的預(yù)測(cè)器。也許更重要地，廣泛的毛細(xì)血管無(wú)灌注也是糖尿病性視網(wǎng)膜病造成的視力不良診斷的預(yù)報(bào)器。
黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變的可用治療或開(kāi)發(fā)中的治療包括如激光凝固、玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)激素和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子療法。盡管激光凝固已經(jīng)被研究用于與黃斑缺血直接相關(guān)的視力喪失，然而目前對(duì)此癥狀尚無(wú)已知的治療方法。
哺乳動(dòng)物正常眼球的外表面有一層稱為結(jié)膜上皮的組織，其下是一層稱為Tenon筋膜(也稱為結(jié)膜基質(zhì))的組織。Tenon筋膜的向后延伸穿過(guò)眼球的部分形成了稱為Tenon囊的筋膜鞘。Tenon筋膜下是鞏膜外層。所述結(jié)膜上皮和Tenon筋膜一起被稱為結(jié)膜。如注明的，Tenon筋膜下是鞏膜外層，其下有鞏膜，鞏膜下面是脈絡(luò)膜。大多數(shù)淋巴管和與它們連接的排液系統(tǒng)都位于眼睛的結(jié)膜內(nèi)，所述對(duì)排液系統(tǒng)在除去位于其附近的治療試劑方面非常有效。
治療劑可被給藥到眼睛以治療眼病。例如用于治療青光眼的特征性眼內(nèi)高壓的抗高血壓治療劑的靶組織可以是睫狀體和/或小梁網(wǎng)。
不幸的是，滴眼劑形式的眼部局部抗高血壓藥物的給藥會(huì)導(dǎo)致大部分(即使不是全部)治療劑在到達(dá)睫狀體和/或小梁網(wǎng)靶組織之前被沖出，從而需要經(jīng)常再給藥以有效地治療高血壓癥。另外，抗青光眼藥劑及其防腐劑的局部給藥對(duì)患者的副作用范圍為從眼部不適到眼部表面的威脅視力的改變，包括結(jié)膜充血(眼睛發(fā)紅)、刺痛、疼痛，淚液的產(chǎn)生量和功能下降、淚膜穩(wěn)定性下降、淺點(diǎn)狀角膜炎、鱗狀細(xì)胞化生和細(xì)胞形態(tài)的改變。這些局部用抗青光眼滴眼劑的不良反應(yīng)可通過(guò)妨礙患者用藥順從性來(lái)干擾青光眼的治療，并且用滴眼劑進(jìn)行長(zhǎng)期治療與濾過(guò)手術(shù)的更高的失敗率相關(guān)(Asbell P.A.，et al.，Effects of topical antiglaucoma medications onthe ocular surface，Ocul Surf 2005 Jan；3(1)27-40；Mueller M.，et al.，Tearfilm break up time and Schirmer test after different antiglaucomatousmedications，Invest Ophthalmol Vis Sci 2000 Mar 15；41(4)S283.)。
將長(zhǎng)效藥給藥到眼后部(即黃斑附近)筋膜下間隙是已知的。參見(jiàn)如美國(guó)專利6,413,245的第4欄。另外，將聚乳酸植入物給予到筋膜下間隙或脈絡(luò)膜部位是已知的。參見(jiàn)如公開(kāi)的美國(guó)專利5,264,188和公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)20050244463。
抗炎(即免疫抑制)劑可用于治療眼病，如包括炎癥的眼后部眼病，如葡萄膜炎或黃斑水腫。因此，局部或口服糖皮質(zhì)激素已被用于治療葡萄膜炎。局部和口服藥物給藥的主要問(wèn)題是所述藥物無(wú)法達(dá)到足夠的(即治療性)眼內(nèi)濃度。參見(jiàn)如Bloch-Michel E.(1992).Opening addressintermediate uveitis，In Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol，W.R.F.

et al.editors，BaselKarger，231-2；Pinar，V.，et al.(1997).″Intraocular inflammation and uveitis″In Basic and Clinical ScienceCourse.Section 9(1997-1998)San FranciscoAmerican Academy ofOphthalmology，pp.57-80，102-103，152-156；

W.(1992).Clinicalpicture of intermediate uveitis，In Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol.W.R.F.

et al.editors，BaselKarger，2320-7和Cheng C-K et al.(1995)，Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatmentof experimental uveitis，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53。
可單獨(dú)使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素給藥或加以局部使用糖皮質(zhì)激素以治療葡萄膜炎。然而，長(zhǎng)時(shí)間暴露于高血漿濃度(1mg/kg/天，持續(xù)2-3周)的類固醇經(jīng)常是必要的，以使得在眼中達(dá)到治療性水平。
不幸地是，這些高藥物血漿水平通常導(dǎo)致系統(tǒng)性副作用如高血壓、高血糖癥、增加的感染敏感性、消化性潰瘍、精神病和其他并發(fā)癥(ChengC-K et al.(1995)，Intravitreal sustained-release dexamethasone device in thetreatment of experimental uveitis，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53；Schwartz，B.，(1966)The response of ocular pressure to corticosteroids，Ophthalmol.Clin.North Am.6929-89；Skalka，H.W.et al.，(1980)，Effectof corticosteroids on cataract formation，Arch Ophthalmol 981773-7；和Renfro，L.et al.(1992)，Ocular effects of topical and systemic steroids，Dermatologic Clinics 10505-12.)。
另外，對(duì)于具有短血漿半衰期的藥物來(lái)說(shuō)，將治療量的活性劑遞送到眼睛即使不是不可能，也是很困難的，因?yàn)樗鏊幬锱c眼內(nèi)組織的接觸受到了限制。因此，更有效的遞送藥物治療眼后部眼病的方式為將所述藥物直接置于眼內(nèi)，如直接遞送到玻璃體內(nèi)(Maurice，D.M.(1983)Micropharmaceutics of the eve，Ocular Inflammation Ther.197-102；Lee，V.H.L.et al.(1989)，Drug delivery to the posterior segment”Chapter 25 InRetina.T.E.Ogden and AP.Schachat eds.，St.LouisCV Mosby，Vol.1，pp.483-98；和Olsen，T.W.et al.(1995)，Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diode laser，and surgical thinning，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893-1903.)。
某些技術(shù)如玻璃體內(nèi)藥物注射已經(jīng)顯示出滿意效果，但是由于活性藥劑的眼內(nèi)半衰期短(如糖皮質(zhì)激素(約3小時(shí)))，玻璃體內(nèi)注射必須經(jīng)常重復(fù)以維持治療藥物的水平。此重復(fù)過(guò)程又增加了發(fā)生副作用如視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎和白內(nèi)障的可能性(Maurice，D.M.(1983)，Micropharmaceuticsof the eye，Ocular Inflammation Ther.197-102；Olsen，T.W.et al.(1995)，Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diodelaser，and surgical thinning，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893-1903；和Kwak，H.W.and D′Amico，D.J.(1992)，Evaluation of the retinal toxicityand pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection，Arch.Ophthalmol.110259-66.)。
此外，由于與慢性系統(tǒng)藥物接觸后遺癥有關(guān)的毒性和長(zhǎng)期副作用，局部、系統(tǒng)和眼周的糖皮質(zhì)激素治療必須被緊密監(jiān)測(cè)(Rao，N.A.et al.(1997)，Intraocular inflammation and uveitis，In Basic and Clinical Science Course，Section 9(1997-1998)San FranciscoAmerican Academy ofOphthalmology，pp.57-80，102-103，152-156；Schwartz，B.(1966)，Theresponse of ocular pressure to corticosteroids，Ophthalmol Clin North Am6929-89；Skalka，H.W.and Pichal，JT.(1980)，Effect of corticosteroids oncataract formation，Arch Ophthalmol 981773-7；Renfro，L and Snow，J.S.(1992)，Ocular effects of topical and systemic steroids，Dermatologic Clinics10505-12；Bodor，N.et al.(1992)，A comparison of intraocular pressureelevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits，Current Eye Research 11525-30.)。
已知的位于玻璃體中或鞏膜上的藥物遞送系統(tǒng)通常被縫合在鞏膜的位置處，或者通過(guò)某些附著方法保持在適當(dāng)?shù)奈恢锰帍亩乐蛊溆捎谘劬φｎl繁運(yùn)動(dòng)被擠壓或從原位置移走。擠壓可導(dǎo)致藥物遞送系統(tǒng)被眼結(jié)膜磨蝕和丟失。藥物遞送系統(tǒng)從其給藥點(diǎn)移走可得到不想要的效果，不管是次優(yōu)量還是過(guò)量的治療劑到達(dá)靶組織。
眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)可用生物降解聚合物(如聚乳酸(PLA)聚合物、聚(乳酸聚乙醇酸)(PLGA)聚合物，以及PLA和PLGA聚合物的共聚物)制成。PLA和PLGA聚合物通過(guò)水解降解，降解產(chǎn)物——乳酸和乙醇酸被代謝為二氧化碳和水。某些PLA和PLGA的生物可降解聚合物的一般性質(zhì)示于表1。
表1某些生物可降解聚合物的一般性質(zhì)
藥物遞送系統(tǒng)由多種活性成分制劑配制而成。例如，已知通過(guò)融熔擠壓方法制造意欲在眼內(nèi)應(yīng)用的2-甲氧雌二醇聚乳酸聚合物植入物(棒狀和圓片狀)。參見(jiàn)如公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)20050244471。此外，已知制造意欲在眼內(nèi)使用的溴莫尼定聚乳酸聚合物植入物和微球體。參見(jiàn)如公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)20050244463和20050244506，以及美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)11/395,019。此外，已知制造意欲在眼內(nèi)使用的含有比馬前列素的聚乳酸聚合物植入物和微球體。參見(jiàn)如公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)2005 0244464和2006 0182781，以及美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)11/303,462和11/371,118。
溴莫尼定是一種通過(guò)降低房水生成和增加葡萄膜鞏膜外流而用于治療開(kāi)角型青光眼的α2B-選擇性腎上腺素激動(dòng)劑。酒石酸溴莫尼定的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
酒石酸溴莫尼定的化學(xué)式為F，5-溴-6-(2-咪唑烷基亞氨基)喹喔啉酒石酸(F，5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino)quinoxaline tartrate)，C15H16N5O6Br或(C11H10BrN5.C4H6O6)。
酒石酸溴莫尼定已被用于濃度為0.2％、0.15％和0.1％的眼用溶液中。已提出溴莫尼定對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用。參見(jiàn)如美國(guó)專利5,856,329；6,194,415；6,248,741和6,465,464。
美國(guó)專利6,217,895討論了一種對(duì)眼后節(jié)給藥皮質(zhì)類固醇的方法，但未公開(kāi)生物可蝕解的植入物。美國(guó)專利5,501,856公開(kāi)了將用于眼內(nèi)植入物的控制釋放藥物制劑在視網(wǎng)膜/玻璃體障礙或青光眼的手術(shù)后施用于眼睛內(nèi)部。美國(guó)專利5,869,079公開(kāi)了生物可降解的持續(xù)釋放植物體中的親水和疏水體的組合，并描述了含有地塞米松的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物植入物。如藥物釋放動(dòng)力學(xué)體外試驗(yàn)所顯示的，除非在所述制劑中加入釋放增強(qiáng)劑如HPMC，否則所公開(kāi)的100-120μg 50/50 PLGA/地塞米松的植入物在第四周開(kāi)始前都無(wú)法達(dá)到合適的藥物釋放。
美國(guó)專利號(hào)5,824,072公開(kāi)了用于引入到眼睛的脈絡(luò)膜間隙或無(wú)血管區(qū)域內(nèi)的植入物，并描述了一種含有地塞米松的甲基纖維素(即非生物可降解的)植入物。WO 9513765公開(kāi)了含有用于引入到眼睛的脈絡(luò)膜或無(wú)血管區(qū)域內(nèi)的治療用活性劑的植入物。美國(guó)專利4,997,652和5,164,188公開(kāi)了含有微膠囊化藥物的生物可降解的眼部植入物，并描述了將含有琥珀酸氫化可的松的微膠囊植入眼睛的后節(jié)。
美國(guó)專利5,164,188公開(kāi)了用于引入到眼睛脈絡(luò)膜的膠囊化試劑，并描述了將含有氫化可的松的微膠囊和小板置入睫狀體平坦部。美國(guó)專利號(hào)5,443,505和5,766,242公開(kāi)了介入眼睛脈絡(luò)膜間隙的膠囊化試劑，并描述了將含有氫化可的松的微膠囊和小板置于睫狀環(huán)內(nèi)。
Zhou等人公開(kāi)了一種含有5-氟尿苷、去炎松和人類重組組織纖溶酶原激活劑的，用于增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)的眼內(nèi)治療的多藥植入物(Zhou，T，et al.(1998)，Development of a multiple-drug delivery implantfor intraocular management of proliferative vitreoretinopathy，Journal ofControlled Release 55281-295.)。
美國(guó)專利6,046,187討論了用于通過(guò)在患者體內(nèi)某處進(jìn)行局部麻醉之前、同時(shí)或之后給予一種或多種糖皮質(zhì)類固醇藥劑來(lái)調(diào)節(jié)局部麻醉劑的方法和組合物。美國(guó)專利3,986,510討論了含有一種或多種藥物制劑的惰性貯庫(kù)的眼部植入物，所述藥物制劑被限制在其形狀適于植入和保留在眼囊中的生物可蝕解藥物釋放速率控制材料內(nèi)，眼囊由眼球鞏膜的球根結(jié)膜和眼皮的瞼結(jié)膜的表面所界定或者適于置于眼的角膜部分上。
美國(guó)專利6,369,116討論了一種帶有插入到鞏膜瓣中的釋放調(diào)節(jié)器的植入物。EP 0 654256討論了鞏膜塞在玻璃體手術(shù)后插入切口的用途。美國(guó)專利4,863,457討論了生物可蝕解植入物防止青光眼濾過(guò)手術(shù)失敗的用途，其中將所述植入物定位在(其上的)結(jié)膜和(其下的)鞏膜之間的結(jié)膜下區(qū)域內(nèi)或者在部分厚度鞏膜瓣內(nèi)的鞏膜自身內(nèi)。
EP 488 401討論了將由某種聚乳酸制成的眼內(nèi)植入物在用于治療視網(wǎng)膜/玻璃體疾病或黃斑的手術(shù)后用于眼睛內(nèi)部。EP 430539討論了植入到脈絡(luò)膜內(nèi)的生物可蝕解植入物的應(yīng)用。
縫合或固定在適當(dāng)?shù)胤降难蹆?nèi)藥物遞送系統(tǒng)是已知的?？p合或其他固定方法要求敏感的眼部組織與藥物遞送系統(tǒng)的面接觸，這對(duì)使所述系統(tǒng)中或系統(tǒng)上含有治療劑，或使所述治療劑在體內(nèi)釋放不是必需的。由于這種縫合或眼固定只具有周圍或輔助價(jià)值，它們的應(yīng)用可增加治愈時(shí)間、患者不適以及患感染或其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)。
因此需要用于治療眼病的持續(xù)釋放眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其中所述眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)不是縫合的或者固定在適當(dāng)?shù)胤剑⑶蚁蜓蹆?nèi)靶組織提供有效劑量的治療劑，同時(shí)幾乎沒(méi)有或沒(méi)有眼部表面充血或其他不良副作用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明滿足了上述和其他需要并提供了一種可提供持續(xù)釋放治療有效量的治療劑的用于治療眼病的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述藥物遞送系統(tǒng)的眼內(nèi)給藥不導(dǎo)致或?qū)е螺p微的眼部表面充血。
定義 下述術(shù)語(yǔ)被定義為具有以下含義 “約”是指大致或接近，在上下文中本文所述的數(shù)值或范圍中是指所引用或要求保護(hù)的數(shù)值±10％。
本文中“活性劑”、“藥物”和“治療劑”是互換使用的，是指用于治療眼病的任何物質(zhì)。
與用于治療眼部高血壓病癥的藥物遞送系統(tǒng)的給藥位點(diǎn)相關(guān)的“眼前部部位”是指筋膜下、脈絡(luò)膜、內(nèi)鞏膜、外鞏膜和位于沿眼表面曲率距離角膜緣不超過(guò)約10mm(優(yōu)選地不超過(guò)約8mm)的類似眼內(nèi)部位。
與藥物遞送系統(tǒng)相關(guān)的“生物相容”是指在將藥物遞送系統(tǒng)眼內(nèi)給予到哺乳動(dòng)物眼睛時(shí)，在藥物遞送系統(tǒng)眼內(nèi)給藥后十天內(nèi)，要么在藥物遞送系統(tǒng)給藥的眼表面上或附近未觀察到充血，要么在藥物遞送系統(tǒng)給藥的眼表面上或附近觀察到的充血是正常或在hi正常眼表面充血評(píng)分以內(nèi)；并且眼表面充血在藥物遞送系統(tǒng)保持在眼內(nèi)部位原位的剩余時(shí)間內(nèi)保持在正常值或hi正常評(píng)分內(nèi)?？捎帽?OSH評(píng)分系統(tǒng)判定所觀察到的眼表面充血。
“生物可蝕解聚合物”是指可在體內(nèi)降解的聚合物。含有生物可蝕解聚合物的藥物遞送系統(tǒng)可具有三相藥物釋放模式首先，大量釋放表面結(jié)合的藥物；第二相，擴(kuò)散釋放，和；由于聚合物基質(zhì)降解而釋放。因此，需要所述聚合物隨時(shí)間而蝕解以釋放所有活性劑。因此，用于通過(guò)聚合物溶脹釋放藥物的水凝膠如甲基纖維素被特別地排除在術(shù)語(yǔ)“生物可蝕解(或可降解)聚合物”之外。詞語(yǔ)“生物蝕解的”和“生物可降解的”是同義詞，并且在本文中互換使用。
“累積釋放譜”是指隨時(shí)間從體內(nèi)眼部區(qū)域或位點(diǎn)中的或者植入體外特殊釋放媒介中的植入物釋放的活性劑的累積總百分比。
“藥物遞送系統(tǒng)”是指一個(gè)當(dāng)體內(nèi)給予所述藥物遞送系統(tǒng)時(shí)可從其上釋放治療有效量治療劑的物理設(shè)備。藥物遞送系統(tǒng)可為一個(gè)植入物(其可被設(shè)置為例如棒、圓柱、細(xì)絲、纖維、圓盤或薄片)或一群微球體。
“青光眼”是指原發(fā)、繼發(fā)和/或先天性青光眼。原發(fā)性青光眼可包括開(kāi)角和閉角青光眼。繼發(fā)性青光眼可作為多種其他病癥如損傷、炎癥、血管病和糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生。
涉及眼部病癥的“炎癥介導(dǎo)的”是指任何可從抗炎劑治療中獲益的眼病，意在包括但不限于葡萄膜炎、黃斑水腫、急性黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、眼腫瘤、真菌或病毒感染、多灶性脈絡(luò)膜炎、糖尿病性葡萄膜炎、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、交感性眼炎、Vogt小柳原田(VKH)綜合征、組織胞漿菌病和葡萄膜擴(kuò)散(uveal diffusion)。
“損傷”或“損害”是可互換的，并且均是指炎性介導(dǎo)的病癥如炎癥所導(dǎo)致的細(xì)胞和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和癥狀。
“眼內(nèi)”是指眼部組織之中或之下。藥物遞送系統(tǒng)的眼內(nèi)給藥包括將藥物遞送系統(tǒng)給藥于筋膜下、結(jié)膜下、脈絡(luò)膜下、玻璃體內(nèi)等部位。藥物遞送系統(tǒng)的眼內(nèi)給藥不包括將藥物遞送系統(tǒng)給予到局部、系統(tǒng)、肌內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)等部位。
“在體外無(wú)限匯池條件下測(cè)量”是指體外測(cè)量藥物釋放的測(cè)定法，其中所述試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要使得受體中的藥物濃度決不超過(guò)5％的飽和度。合適測(cè)定法的實(shí)例可在如USP 23；NF 18(1995)pp.1790-1798中找到。
“眼病”是指影響或牽涉所述眼睛或所述眼睛的部分或區(qū)域之一的疾病、輕病或病癥，如視網(wǎng)膜病變。眼睛包括眼球以及構(gòu)成眼球的組織和液體、眼周肌肉(如斜紋肌和直肌)以及眼球內(nèi)部和附近的視神經(jīng)部分。
“多數(shù)”是指兩個(gè)或更多。
“眼后部眼病”是指一種影響或牽涉眼后部區(qū)域或位點(diǎn)(如脈絡(luò)膜或鞏膜(位于穿過(guò)晶狀體囊后壁的板之后的位置)、玻璃體，玻璃體房、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視神經(jīng)盤)以及供血或神經(jīng)支配眼后部區(qū)域或位點(diǎn)的血管、淋巴管和神經(jīng))的疾病、輕病或病癥。
“甾體抗炎劑”和“糖皮質(zhì)激素”在本文中是互換使用的，并且包括當(dāng)以治療有效量的水平給藥時(shí)可減輕炎癥的甾體試劑、化合物或藥物。
與生物可蝕解的植入物上活性劑的釋放譜或釋放特性有關(guān)的“基本上”，如植入物上活性劑釋放速度的“基本上連續(xù)的速度”，是指所選時(shí)期(即天數(shù))內(nèi)的釋放速度(即單位時(shí)間的活性劑釋放量)的變動(dòng)不超過(guò)100％，優(yōu)選地不超過(guò)50％。對(duì)于將活性劑混雜、混合或分散在聚合物中，“基本上”，如短語(yǔ)“基本上均勻地分散”，是指在這種均勻分散相中沒(méi)有或基本沒(méi)有活性劑的顆粒(即聚集物)。
與植入物相關(guān)的“適于插入(或植入)到眼部區(qū)域或位點(diǎn)內(nèi)”是指大小(尺寸)使得可插入或植入組織而不造成過(guò)度的組織破壞且不會(huì)對(duì)植入或插入所述植入物的患者的現(xiàn)有視力產(chǎn)生不當(dāng)物理性干擾的植入物。
“持續(xù)”——如在“持續(xù)期間”或“持續(xù)釋放”中——是指在大于30天的時(shí)期內(nèi)，優(yōu)選地為至少20天(即從20天到365天的時(shí)期)，最優(yōu)選地為至少30天。持續(xù)釋放可持續(xù)一年或更長(zhǎng)時(shí)間。
“治療水平”或“治療量”是指局部給藥至眼部區(qū)域的活性劑的量或濃度，其適于安全地治療眼病以降低或防止眼病的癥狀。
本發(fā)明的生物可蝕解植入物可使用兩種或更多均具有不同釋放特性的不同生物可蝕解聚合物來(lái)制備。在一個(gè)變化方案中，將第一份藥物或活性劑與第一份多聚物混合，所得材料被擠壓然后打碎成顆粒，所述顆粒然后與更多的藥物或活性劑以及相同的或第二份多聚物混合以最終通過(guò)擠壓、注?；蛑苯訅浩纬缮锟晌g解植入物。所得到的植入物具有不同于一開(kāi)始通過(guò)與聚合物混合制備的植入物的植入譜，并提供連續(xù)或持續(xù)的適當(dāng)水平的活性劑釋放。
在另一個(gè)變型中，活性劑可單獨(dú)與第一和第二生物可降解聚合物混合以形成第一和第二藥物-聚合物混合物，所述混合物可被共擠壓以生成具有釋放特性不同的第一和第二區(qū)域的植入物。得到的植入物具有不同于最初通過(guò)混合所述兩種聚合物制備的植入物的植入譜，并提供連續(xù)或持續(xù)的藥物釋放。所述植入物可含有一種或多種活性劑。另外，所述植入物中的兩種活性劑可共價(jià)相互連接以形成前藥，其在從所述植入物上釋放時(shí)分離成兩種獨(dú)立的活性劑。而且，所述植入物可在植入物的聚合物基質(zhì)中含有快速成孔劑，如通過(guò)在所述聚合物基質(zhì)中加入在體內(nèi)植入后很快就釋放出來(lái)的甲基纖維素(一種高溶解度的聚合物)。所述成孔劑添加物可在聚合物基質(zhì)上制孔從而增加所有相的藥物釋放，并且可用于限定釋放速度。
本發(fā)明包括用于治療眼病的藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)可包含(a)至少一個(gè)適于插入眼部區(qū)域或位點(diǎn)的生物可蝕解植入物，所述生物可蝕解植入物包括(i)一種活性劑和(ii)一種生物可蝕解聚合物，其中所述生物可蝕解植入物可在約30天到約1年的時(shí)期內(nèi)將治療水平的活性劑釋放到眼部區(qū)域或位點(diǎn)中。優(yōu)選地，所述生物可蝕解植入物可在體內(nèi)以基本上連續(xù)的速度將治療水平的活性劑釋放到眼部區(qū)域或位點(diǎn)中。更優(yōu)選地，玻璃體內(nèi)植入的生物可蝕解植入物可在約50天到約1年的時(shí)期內(nèi)以基本上連續(xù)的速度將治療水平的活性劑釋放到眼部區(qū)域或位點(diǎn)中。所述活性劑可以是抗炎劑。所述生物可蝕解聚合物可以是一種PLGA共聚物。
所述生物可蝕解植入物可具有約1μg到約100mg的重量且尺寸不小于0.1mm并不大于20mm。
本發(fā)明范圍內(nèi)權(quán)利要求的藥物遞送系統(tǒng)可包括多種生物可蝕解的植入物。所述活性劑可基本均勻地分散在生物可蝕解聚合物中或所述活性劑可與生物可蝕解聚合物以活性劑和生物可蝕解聚合物的顆粒形式相連。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物遞送系統(tǒng)可包括(a)基本均勻地分散在一部分生物可蝕解聚合物中的一部分活性劑；和(b)與一部分相同或不同的生物可降解聚合物以活性劑和生物可蝕解聚合物的顆粒形式相連的一部分相同或不同的活性劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物遞送系統(tǒng)可包括(a)一個(gè)適于插入眼部區(qū)域或位點(diǎn)的生物可蝕解植入物，所述生物可蝕解植入物包括(i)一種活性劑，和(ii)一種生物可蝕解聚合物，其中所述生物可蝕解植入物插入至眼后部區(qū)域或位點(diǎn)時(shí)可在至少約40天的時(shí)期內(nèi)將治療水平的活性劑釋放到眼部區(qū)域或位點(diǎn)中。
此外，所述藥物遞送系統(tǒng)可包括(a)多個(gè)可植入眼后部區(qū)域或位點(diǎn)的生物可蝕解植入物，每種植入物包括(i)一種活性劑，和(ii)一種生物可蝕解聚合物，其中所述多種生物可蝕解植入物可在約5天到約1年的時(shí)期在體內(nèi)基本連續(xù)地釋放治療水平的活性劑。此藥物遞送系統(tǒng)可包括(a)具有第一釋放特性的第一植入物，和(b)具有第二釋放特性的第二植入物，其中所述第一和第二釋放特性不同。所述藥物遞送系統(tǒng)的釋放譜符合所述第一和第二釋放譜之和。明顯地，此藥物遞送系統(tǒng)可包括(a)具有第一釋放特性的第一植入物；(b)具有第二釋放特性的第二植入物；和(c)具有第三釋放特性的第三植入物。所述藥物遞送系統(tǒng)的釋放譜符合所述第一、第二和第三釋放譜之和。所述藥物遞送系統(tǒng)可包括至少兩種包含不同生物可蝕解聚合物的不同植入物。因此，所述藥物遞送系統(tǒng)可包括第一、第二和第三生物可蝕解植入物，其中所述第一植入物包括具有第一平均分子量的第一聚合物；所述第二植入物包括具有第二平均分子量的第二聚合物；且所述第三植入物包括具有第三平均分子量的第三聚合物。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是一個(gè)用于治療眼病的藥物遞送系統(tǒng)，包括(a)多個(gè)可植入眼睛后部區(qū)域的生物可蝕解植入物，每種植入物包括(i)一種抗炎藥和(ii)一種生物可蝕解聚合物，其中所述多種生物可蝕解植入物可在約5天到約1年的時(shí)期內(nèi)基本連續(xù)地釋放藥物。
一種制造用于治療眼病的延時(shí)釋放生物可蝕解植入物的優(yōu)選方法可通過(guò)(a)將一種活性劑和第一生物可蝕解聚合物混合并擠壓以形成第一固體材料；(b)將所述第一固體材料打碎成顆粒；(c)將所述具有活性劑的顆粒與第二生物可蝕解聚合物混合并擠壓(或直接壓片)從而形成生物可蝕解植入物，其中所述生物可蝕解植入物可在約50天到約1年的時(shí)期內(nèi)以基本連續(xù)的速率釋放治療水平的活性劑。
在另一個(gè)治療眼病的生物可蝕解植入物的實(shí)施方案中，所述生物可蝕解植入物可通過(guò)下述方法制備(a)將一種甾體抗炎藥和第一生物可蝕解聚合物混合(然后擠壓、注模等)以形成第一固體材料；(b)將所述第一固體材料打碎成顆粒；(c)將所述具有所述甾體抗炎藥的顆粒與第二生物可蝕解聚合物混合(然后擠壓、注模等)以形成生物可蝕解植入物，其中所述生物可降解植入物可在約50天到約1年的時(shí)期內(nèi)以基本連續(xù)的速率釋放治療水平的活性劑。這種生物可蝕解植入物可基本連續(xù)地釋放所述藥物。
治療眼病的生物可蝕解植入物也可通過(guò)下述方法制備(a)一種包括用第一生物可蝕解聚合物分散的活性劑的分散相，(b)含有所述活性劑和第二生物可降解聚合物的顆粒，其中所述顆粒具有不同于所述分散相的活性劑釋放特性。
本發(fā)明的一種治療眼病的方法，可包括將本文所述的藥物遞送系統(tǒng)植入眼部區(qū)域或位點(diǎn)。
特別地，可在用于給藥到眼內(nèi)部位置(如前部筋膜下區(qū)域)的藥物遞送系統(tǒng)中使用的治療劑包括抗高血壓藥物，如酒石酸溴莫尼定、溴莫尼定游離堿、拉坦前列素、比馬前列素及其類似物、β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素受體激動(dòng)劑(包括EP2和EP4 E化合物和馬來(lái)酸噻嗎心安)。此外，所述藥物遞送系統(tǒng)可包括糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑(如RU-486)以幫助降低皮質(zhì)甾類誘導(dǎo)的高眼壓，以及作為促進(jìn)治療劑透過(guò)鞏膜(即通過(guò)降低治療劑的擴(kuò)散系數(shù))的賦形劑(在筋膜下植入物中尤其有利)的鞏膜滲透增強(qiáng)劑(如BAK)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種生物相容的可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其包括多個(gè)微球體以及所述微球體的水性載體。所述微球體基本上由雌二醇治療劑和一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物構(gòu)成，其中所有生物可降解聚合物都為聚乳酸(PLA)聚合物。此藥物遞送系統(tǒng)的粘度允許所述藥物遞送系統(tǒng)被通過(guò)18-30或20-28號(hào)的注射針頭注射至眼內(nèi)部位。此藥物遞送系統(tǒng)中的雌二醇可以是2-甲氧雌二醇。所述藥物遞送系統(tǒng)中的雌二醇占微球體重量的約20-約50wt％，所述PLA聚合物占微球體重量的約50-約80wt％。所述PLA聚合物可以是一種多聚(D，L)乳酸聚合物。此外，所述PLA聚合物可具有約1dL/gm和約1.4dL/gm之間的固有粘度。此外，此藥物遞送系統(tǒng)的微球體可具有約2微米到約6微米之間的平均直徑。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是一種生物相容的可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其包括多個(gè)平均直徑在約2微米到約6微米之間的微球體以及所述微球體的水性載體，其中所述微球體基本由以下成分構(gòu)成(1)2-甲氧雌二醇，其中所述2-甲氧雌二醇占所述微球體重量的約20wt％到約50wt％；和(2)一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是固有粘度在約1dL/gm和約1.4dL/gm之間的多聚(D，L)乳酸聚合物，其中所述PLA聚合物占所述微球體重量的約50wt％到約80wt％；且所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)20-26號(hào)注射針頭被注射到眼內(nèi)部位。
本發(fā)明也包括治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為(a)制備一個(gè)生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其含有多個(gè)微球體和所述微球體的水性載體，其中所述微球體基本由雌二醇治療劑和一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物組成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物；和(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)20-26號(hào)注射針頭注射到眼內(nèi)部位，從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。在此方法中所述眼內(nèi)部位可以是筋膜下、結(jié)膜下或眼球后的眼內(nèi)部位。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種生物相容的可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其包括多個(gè)微球體以及所述微球體的水性載體，其中所述微球體基本由以下成分組成(1)α2腎上腺素激動(dòng)劑治療劑；和(2)一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物，且其中所述藥物遞送系統(tǒng)在20℃下的粘度在約15,000cps到約100,000cps之間，所述粘度使得所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)24-30號(hào)注射針頭被注射至眼內(nèi)部位。所述α2腎上腺素激動(dòng)劑可為溴莫尼定(本文中所用的“溴莫尼定”在單獨(dú)使用時(shí)包括溴莫尼定游離堿和/或酒石酸溴莫尼定)。此外，α2腎上腺素激動(dòng)劑占微球體重量的約0.5-約15wt％，所述PLA聚合物占微球體重量的約85至約99.5wt％，且所述微球體可具有約8至約14微米的平均直徑。明顯地，所述微球體可在約10-約100天的時(shí)期內(nèi)釋放約0.5-約40μg/天的α2腎上腺素激動(dòng)劑。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是一種生物相容的可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其包括(a)多個(gè)平均直徑在約8微米到約14微米之間的微球體以及(b)所述微球體的水性載體，其中所述微球體基本由以下成分構(gòu)成(1)溴莫尼定，其中所述溴莫尼定占所述微球體重量的約0.5wt％到約15wt％；和(2)一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是固有粘度在約0.4dL/gm和約0.8dL/gm之間的多聚(D，L)乳酸聚合物，其中所述PLA聚合物占所述微球體重量的約85wt％到約99.5wt％；且其中所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)20-26號(hào)注射針頭被注射到眼內(nèi)部位，且所述微球體可在約10至約100天的時(shí)期內(nèi)釋放約0.5至約20μg/天的溴莫尼定。
本發(fā)明也包括治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為(a)制備一個(gè)生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其含有多個(gè)微球體和所述微球體的水性載體，其中所述微球體基本由溴莫尼定治療劑和一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物組成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物；和(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)20-26號(hào)注射針頭注射到眼內(nèi)部位，從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。
本發(fā)明范圍內(nèi)的一種優(yōu)選方法為治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為(a)制備一個(gè)生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其含有一個(gè)基本由α2腎上腺素激動(dòng)劑和一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物組成的植入體，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯；和(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)植入眼內(nèi)部位，從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。所述眼內(nèi)部位可以是筋膜下、結(jié)膜下、鞏膜內(nèi)或眼球后的眼內(nèi)部位。
本發(fā)明范圍內(nèi)的另一優(yōu)選方法是治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為(a)制備一個(gè)生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其含有一個(gè)基本由前列腺素類似物和一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物組成的植入體，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯；和(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)植入眼內(nèi)部位從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。
本發(fā)明范圍內(nèi)的另一優(yōu)選方法是治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為(a)制備一個(gè)生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其含有一個(gè)基本由α2腎上腺素激動(dòng)劑和一個(gè)或多個(gè)生物可降解的聚乳酸(PLA)聚合物組成的植入體；和(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)植入眼內(nèi)部位從而治療眼病。



下列附圖闡釋了本發(fā)明的方面和特征。
圖1是示出了Y軸為以mm Hg為單位的野兔IOP(眼內(nèi)壓力)，而X軸為以天數(shù)為單位的時(shí)間的圖，所述野兔具有三或六個(gè)400μg的給藥于筋膜下眼內(nèi)部位的溴莫尼定DDS(藥物遞送系統(tǒng))棒狀植入物。圖1最左邊的第一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)取自第0天(將所述DDS給予到所述野兔眼睛的當(dāng)天)。圖1的三個(gè)圖顯示筋膜下置入隨時(shí)間對(duì)IOP的作用，分別為(a)六個(gè)總共提供2400μg溴莫尼定的植入物；(b)三個(gè)總共提供1200μg溴莫尼定的植入物；和(c)置入安慰植入物。圖1左下角的插圖是第21天的野兔眼睛，顯示無(wú)眼部表面充血和存在三個(gè)筋膜下置入的400μg溴莫尼定植入物。
圖2是示出了Y軸為(以mm Hg為單位)在狗的眼睛接受前部筋膜下插入三個(gè)150μg溴莫尼定PLA植入物后測(cè)得的IOP(以mm Hg為單位)的圖。以零或基線IOP為基礎(chǔ)測(cè)量IOP?；€IOP是在將三個(gè)植入物制備給予到狗的眼睛之前測(cè)量的IOP。植入物插入(在第1天)后的天數(shù)顯示在X軸上。
圖3是示出了Y軸為在狗的眼睛接受前部筋膜下注射含有600μg比馬前列素的微球體懸浮液后測(cè)得的IOP(以mm Hg為單位)的圖。以零或基線IOP為基礎(chǔ)測(cè)量IOP。植入物插入(在第1天)后的天數(shù)顯示在X軸上。
圖4是示出了Y軸為以mm Hg為單位的血壓正常野兔的IOP，而X軸為以天數(shù)為單位的時(shí)間的圖，所述野兔在前部鞏膜內(nèi)部位植入兩個(gè)200μg溴莫尼定棒狀植入體或植入安慰(“對(duì)側(cè)眼”)植入體。
圖5是示出了Y軸為以mm Hg為單位的血壓正常野兔的IOP，而X軸為以天數(shù)為單位的時(shí)間的圖，所述野兔在前部脈絡(luò)膜部位植入兩個(gè)200μg溴莫尼定棒狀植入體。
圖6是示出了Y軸為以mm Hg為單位的狗的IOP，而X軸為以天數(shù)為單位的時(shí)間的圖，所述狗在前部鞏膜內(nèi)部位置入含200μg親脂性前列腺酰胺(20wt％)的盤狀(壓片)植入體(“DDS”)或在狗的另一只(對(duì)側(cè))眼中置入安慰(“對(duì)側(cè)眼”)植入體。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)特定藥物遞送系統(tǒng)制劑和用于給予這些治療多種眼病的藥物遞送系統(tǒng)的方法，如本文中所述在眼內(nèi)給予所述藥物遞送系統(tǒng)后很少或沒(méi)有發(fā)生眼睛表面充血。本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)和形狀只適用于眼內(nèi)而不適用于局部或系統(tǒng)給藥的藥物遞送系統(tǒng)。所述眼內(nèi)給藥可以為通過(guò)植入或注射。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)可以是生物可降解植入物和微球體。所述藥物遞送系統(tǒng)可以是整體的，即活性劑均勻分布或分散在整個(gè)生物可降解聚合物基質(zhì)中。治療劑可在約20天到12個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)從根據(jù)本發(fā)明制造的藥物遞送系統(tǒng)中釋放。本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)重要特征是它們不包括任何用于將所述藥物遞送系統(tǒng)固定在給藥的眼內(nèi)部位的方法。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)保持固定在合適的位置，發(fā)生擠壓或移動(dòng)的可能性很小，因?yàn)樗鼈兊男螤罘辖o藥部位處的眼球曲率(即以棒、薄片或盤的形式)，并且尺寸足夠小從而使得它們可被置于眼內(nèi)(如在筋膜下間隙或在鞏膜內(nèi))被周圍眼組織限制。
因此，本文公開(kāi)的藥物遞送系統(tǒng)未被縫合在合適的位置并且沒(méi)有用于確保所述藥物遞送系統(tǒng)剛性固定在給藥位置的帽、突出或其他構(gòu)造。縫合或其他固定方法要求敏感的眼部組織與藥物遞送系統(tǒng)接觸，這對(duì)使所述系統(tǒng)中或系統(tǒng)上含有治療劑或者使所述治療劑可在體內(nèi)釋放來(lái)說(shuō)不是必需的。由于這種縫合或眼睛固定只具有較不重要或輔助價(jià)值，它們的應(yīng)用可以增加治愈時(shí)間、患者不適以及感染或患其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)。此外，縫合會(huì)造成炎癥，并且那些不是生物可蝕解的縫合材料通常需要額外步驟來(lái)除去。
前部Tenon筋膜下、前部脈絡(luò)膜間隙和前部鞏膜內(nèi)部位從角膜緣(角膜和鞏膜相接的部位)沿著人類眼睛表面向后延伸出大約2-10mm的距離。從角膜緣向后約10mm以上會(huì)遇到后部Tenon筋膜下、后部脈絡(luò)膜間隙和后部鞏膜內(nèi)部位。
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不縫合在適當(dāng)位置并且不包含任何特定的固定結(jié)構(gòu)的藥物遞送系統(tǒng)在眼前部眼內(nèi)部位的給藥，可有利地將所述藥物遞送系統(tǒng)置于所述藥物遞送系統(tǒng)不會(huì)被擠壓或移動(dòng)的部位處，并且由于所述前部部位也使得可有效地將升血壓劑給藥至睫狀體和小梁網(wǎng)。明顯地，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用合適的敷抹器(applicator)將具有合適形狀的藥物遞送系統(tǒng)給予到眼前部眼內(nèi)部位提供了一種自愈方法，所述方法不僅不需要縫合以將所述藥物遞送系統(tǒng)保持在原處，而且也不總是需要在眼內(nèi)給藥位點(diǎn)的進(jìn)口處縫合(壓合)以使傷口痊愈。自愈是通過(guò)使用生物相容的植入物(長(zhǎng)度不超過(guò)12mm)完成的，所述植入物被制成形狀適于通過(guò)18-30號(hào)針頭的導(dǎo)管給藥。
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)給予到前部筋膜下部位以遞送X劑量的治療劑以便達(dá)到抗高血壓的治療效果Y時(shí)，將相同的藥物遞送系統(tǒng)置于前部鞏膜內(nèi)部位處將僅需要約0.5X的所述治療劑以達(dá)到相同的治療效果Y，將相同的藥物遞送系統(tǒng)置于脈絡(luò)膜部位處將只需約0.3X至不到約0.5X的所述治療劑以達(dá)到相同的治療效果Y。
因此，為將抗血壓劑遞送到眼內(nèi)結(jié)構(gòu)如睫狀體和/或小梁網(wǎng)，將藥物遞送系統(tǒng)給予到眼內(nèi)(前部筋膜下、鞏膜內(nèi)和脈絡(luò)膜給藥位點(diǎn)之一)越深，用相同治療劑達(dá)到相同抗高血壓效果所需的治療劑的量就越低。
本發(fā)明需要理解眼部形態(tài)學(xué)和結(jié)構(gòu)。哺乳動(dòng)物眼球的外表面具有一層名為Tenon鞘的組織，其下是鞏膜，再下面是脈絡(luò)膜。Tenon鞘和鞏膜之間是稱為筋膜下間隙的控制空間(virtual space)。另一控制空間位于鞏膜和脈絡(luò)膜之間，稱為脈絡(luò)膜間隙。通過(guò)將合適形狀的藥物遞送系統(tǒng)置于諸如前部筋膜下間隙、前部脈絡(luò)膜間隙的部位可促進(jìn)將治療劑遞送到眼睛前部的部位(如睫狀體)。此外，可將藥物遞送系統(tǒng)給予到鞏膜內(nèi)，例如前部鞏膜內(nèi)部位。當(dāng)所述治療劑從這種藥物遞送植入部位橫向運(yùn)動(dòng)時(shí)，其可通過(guò)結(jié)膜和鞏膜擴(kuò)散或被轉(zhuǎn)移到角膜。當(dāng)所述治療劑通過(guò)鞏膜和/或脈絡(luò)膜垂直運(yùn)動(dòng)時(shí)，其可被遞送到眼睛的前部結(jié)構(gòu)。例如，用于治療高眼壓或青光眼的房水抑制劑可從位于前部筋膜下間隙、脈絡(luò)膜間隙或鞏膜內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)被遞送至睫狀體區(qū)域。
可以理解的是，藥物遞送系統(tǒng)的鞏膜內(nèi)給藥時(shí)所述藥物遞送系統(tǒng)與玻璃體的距離不如脈絡(luò)膜上(鞏膜和脈絡(luò)膜之間)給藥時(shí)近。因此，藥物遞送系統(tǒng)的鞏膜內(nèi)給藥可優(yōu)先于脈絡(luò)膜上給藥以降低所述藥物遞送系統(tǒng)給藥時(shí)非故意接近玻璃體的可能性。
此外，由于淋巴網(wǎng)殘留在眼睛的tenon筋膜中或tenon筋膜上，并且更深的眼部組織的血流速度降低，因此藥物遞送系統(tǒng)在筋膜下和更多眼睛內(nèi)部部位的給藥可提供雙重好處避免治療劑通過(guò)眼部淋巴系統(tǒng)快速流失(降低淋巴引流)和僅存在治療劑從給藥位點(diǎn)的低循環(huán)流失。這兩種因素都促進(jìn)有效量的治療劑通往靶組織晶狀體和小梁網(wǎng)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)的重要特征為其可被植入或注射入眼內(nèi)部位(如前部筋膜下、結(jié)膜下或脈絡(luò)膜上部位)以提供治療劑的持續(xù)釋放，而在眼內(nèi)植入或注射位點(diǎn)或其附近不發(fā)生或不存在明顯的充血。這是本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檠劢M織充血表示植入或注射的藥物遞送系統(tǒng)的一種或多種成分具有毒性和/缺少生物相容性。此外，充血是一種不利于美觀的副作用。
下表2描述了一種測(cè)定和記錄藥物遞送系統(tǒng)眼內(nèi)給藥之后所存在的任何眼表面充血(OSH)程度的視覺(jué)定量測(cè)定方法。如此，每天都可根據(jù)所示的圖解眼表面因子評(píng)定OSH。OSH與在植入或注射的在先位點(diǎn)處的整體眼部刺激有良好的相關(guān)性。表2的OSH評(píng)分系統(tǒng)可用于在外圍、前部眼內(nèi)給藥(如前部筋膜下間隙)后測(cè)定充血程度。外周前部眼內(nèi)給藥不包括，例如，玻璃體內(nèi)給藥。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在眼內(nèi)給藥滴第10天或10天內(nèi)進(jìn)行的眼部表面充血(OSH)評(píng)分處于或返回正常或hi正常評(píng)分，這可被用作OSH發(fā)生不明顯或不發(fā)生的定義。優(yōu)選地，OSH分?jǐn)?shù)在所述藥物遞送系統(tǒng)眼內(nèi)給藥后保持正?；蛘Ｉ愿咧辽?0天。
表2 重要的是，當(dāng)藥物遞送系統(tǒng)包含PLA和/或PLGA聚合物時(shí)，PLA和/或PLGA聚合物的體內(nèi)降解速度決定了存在于筋膜下間隙的局部乳酸和乙醇酸濃度。本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)在用于眼內(nèi)給藥的藥物遞送系統(tǒng)的制劑中優(yōu)先使用PLA和PLGA聚合物混合物可提供更中性(并從而更接近生理)的pH環(huán)境。這可減少眼部充血的發(fā)生，還可減少體內(nèi)DDS聚合物生物蝕解導(dǎo)致的局部不宜pH環(huán)境造成的眼部組織毒性的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)明人確定，由于在前部筋膜下間隙中的眼部組織緩沖能力非常有限，主要由降解緩慢的PLA聚合物或共聚物制成的藥物遞送系統(tǒng)可提供具有延時(shí)藥物釋放、無(wú)充血或充血減少以及無(wú)或很少pH誘導(dǎo)的眼部組織毒性的優(yōu)點(diǎn)的DDS。
聚乳酸(PLA)聚合物以2種化學(xué)形式存在，多聚(L-乳酸)和多聚(D，L-乳酸)。純的多聚(L-乳酸)具有區(qū)域規(guī)則性并因此也是高度結(jié)晶的，因此以非常慢的速度在體內(nèi)降解。多聚(D，L-乳酸)具有導(dǎo)致更快體內(nèi)降解的區(qū)域隨機(jī)性。因此主要為多聚(L-乳酸)，其余為多聚(D，L-乳酸)的PLA聚合物混合物在體內(nèi)降解的速度較主要為多聚(D-乳酸)的PLA聚合物為慢。PLGA是一種多聚(D，L-乳酸)和多聚(乙醇酸)以多種可能的比例共同組成的共聚物。PLGA中的乙醇酸含量越高，所述聚合物降解越快。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，眼內(nèi)給藥(即通過(guò)在筋膜下間隙植入)的藥物遞送系統(tǒng)含有被制成由或基本由至少75wt％的PLA和不超過(guò)約25wt％的多聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)的聚合物。
睫狀體區(qū)域未顯示出快速的藥物清除速率。因此我們假定通過(guò)在眼球中緯線位置處眼內(nèi)給藥(如結(jié)膜下注射)而給予的治療劑，可從該部位進(jìn)入眼睛以到達(dá)睫狀體區(qū)域。我們選擇前部筋膜下間隙作為藥物遞送系統(tǒng)給藥的優(yōu)選部位，因?yàn)槲覀冾A(yù)期在此部位從藥物遞送系統(tǒng)中釋放的治療劑可以擴(kuò)散或被轉(zhuǎn)運(yùn)至睫狀體區(qū)域(靶組織)。換言之，藥物遞送系統(tǒng)在前部筋膜下間隙的給藥可有效地將房水(升高的IOP)抑制劑遞送到睫狀體區(qū)域以治療眼病如高眼壓和青光眼。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，我們定義前部Tenon筋膜下、前部脈絡(luò)膜間隙和前部鞏膜內(nèi)部位為從角膜緣(角膜和鞏膜相接的部位)沿著人類眼睛表面向后延伸出大約2-10mm的位置。房水抑制劑進(jìn)入此區(qū)域的理想目的地是生成房水的無(wú)色素的睫狀體上皮?？赏ㄟ^(guò)在前部眼內(nèi)(如筋膜下)位置中的藥物遞送系統(tǒng)到達(dá)的其他組織可以是睫狀體間質(zhì)、虹膜根和小梁網(wǎng)。主要通過(guò)提高葡萄膜鞏膜外流來(lái)降低眼內(nèi)壓力的治療劑如前列腺酰胺和前列腺素，可用前部筋膜下區(qū)域的遞送系統(tǒng)有效地遞送。
通常，滴眼劑所經(jīng)歷的是活性劑穿過(guò)角膜，完全平均地分布在整個(gè)房水中，穿過(guò)小梁網(wǎng)并且還進(jìn)入睫狀體。這都發(fā)生在繞眼周360度的睫狀體(房水生成區(qū)域)和小梁網(wǎng)以及虹膜根(房水排出處)中。令人驚訝的是，發(fā)明人已經(jīng)使用藥物擴(kuò)散MRI成像研究確定，對(duì)于在眼睛一個(gè)扇形區(qū)中的筋膜下植入物，所述活性劑優(yōu)選地穿過(guò)所述植入物的所在的扇形區(qū)中的睫狀體區(qū)域，然后所述活性劑進(jìn)入房水并平均分布，然后所述活性劑存在于正常排液通道(小梁網(wǎng)和虹膜根)周圍360度。因此，位于一個(gè)扇形區(qū)中的前部筋膜下植入物可將活性劑360度地分布于前段中。
優(yōu)選的藥物遞送系統(tǒng)是持續(xù)釋放植入物或微球體的。在所述筋膜下部位中的植入物優(yōu)選地較小，即厚度小于1mm，更優(yōu)選地直徑小于0.5mm，從而降低植入物擠壓的幾率并限制異物感。在成年人中，睫狀體在角膜緣后延伸1-3mm；因此所述藥物遞送系統(tǒng)的理想部位是角膜緣后2-6mm。眼周360度的任何位置對(duì)于前部筋膜下置入來(lái)說(shuō)都是允許的，其中優(yōu)選眼皮下的部位以使所述遞送系統(tǒng)在其他人看來(lái)不明顯。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)可被放置在眼睛前部的睫狀體區(qū)域上的鞏膜內(nèi)、脈絡(luò)膜上或玻璃體內(nèi)的部位。
屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)的是通過(guò)注射針頭給藥至眼內(nèi)部位的微球體懸浮液。這種懸浮液的給藥需要所述微球體懸浮液在20℃下的粘度小于約300,000cP。水在20℃下的粘度為1.002cP(cP是厘泊，一種粘度單位)。橄欖油的粘度是84cP，蓖麻油的粘度是986cP，甘油的粘度是1490cP。。
本發(fā)明的植入物可包括混有或分散在生物可降解聚合物中的治療劑。所述植入物組成可根據(jù)優(yōu)選的藥物釋放譜、所使用的具體活性劑、待治療的眼病以及患者的病史而變動(dòng)?？捎糜诒景l(fā)明藥物遞送系統(tǒng)的治療劑包括但不限于(在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)中單獨(dú)使用或結(jié)合另一治療劑使用)ACE抑制劑、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的試劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、抗過(guò)敏藥、消炎藥、抗高血壓藥物、增壓劑、抗菌藥物，抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗原生動(dòng)物藥物、抗感染藥物、抗腫瘤藥物、抗代謝藥物、抗血管生成劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生素如氨基糖苷類抗生素(如慶大霉素、卡那霉素、新霉素和萬(wàn)古霉素)；酰胺醇類如氯霉素；頭孢菌素如鹽酸頭孢唑啉；青霉素如氨芐西林、青霉素、羧芐青霉素、苯唑青霉素、甲氧苯青霉素；林肯(酰)胺如林可霉素；多肽抗生素如多粘菌素和桿菌肽；四環(huán)素類如四環(huán)素；喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星等；磺胺類藥物如氯胺T；和砜類如作為親水性實(shí)體的氨基苯磺酸、抗病毒藥物(如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、疊氮胸苷、硫唑嘌呤、地達(dá)諾新、二脫氧胞嘧啶、地塞米松、環(huán)丙沙星)、水溶性抗生素(如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、疊氮胸苷、地達(dá)諾新、二脫氧胞嘧啶)；腎上腺素；異氟磷；阿霉素；博萊霉素；絲裂霉素；阿糖胞苷；放線菌素D；東莨菪堿等、止痛藥(如可待因、嗎啡、酮咯酸、萘普生等)，麻醉劑如利多卡因；β-腎上腺素阻斷劑或β-腎上腺素激動(dòng)劑(如麻黃堿、腎上腺素等)；醛糖還原酶抑制劑(如依帕司他、泊那司他、索泊尼爾、托瑞司他)；抗過(guò)敏藥(如色苷酸、倍氯米松、地塞米松和氟尼縮松)；秋水仙堿、驅(qū)蟲(chóng)劑(如伊維菌素和舒拉明鈉)；抗阿米巴藥如氯喹和氯四環(huán)素；和抗真菌藥物如兩性霉素等，抗血管生成的化合物如醋酸阿奈、維甲酸如他扎羅汀、抗青光眼劑如溴莫尼定(阿法根和阿法根P)、乙酰醋氨、比馬前列素(盧美根)、噻嗎洛爾、mebefunolol、美金剛、拉坦前列素(Xalatan)；α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑；2-甲氧雌二醇；抗腫瘤藥(如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、干擾素)；α、β和γ抗代謝藥物如葉酸類似物、嘌呤類似物和嘧啶類似物；免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素和咪唑立賓；縮瞳劑如卡巴、散瞳劑如阿托品、蛋白酶抑制劑(如抑肽酶、卡莫、加貝)、血管擴(kuò)張劑如緩激肽，以及各種生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、碳酸酐酶抑制劑等。
在一個(gè)變化方案中，所述活性劑是甲氨蝶呤。在另一個(gè)變化方案中，所述活性劑是視黃酸。在另一個(gè)變化方案中，所述活性劑是一種抗炎藥如非甾類抗炎藥。可用的非甾類抗炎藥包括但不限于阿斯匹林、雙氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、酮咯酸、萘普生和舒洛芬。在另一個(gè)變化方案中，所述活性劑是一種抗炎藥如非甾類抗炎藥如地塞米松。
可用在本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中的甾類抗炎藥可以包括但不限21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯強(qiáng)的松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟安奈德、氟輕松、氟可丁丁酯、氟考龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲基強(qiáng)的松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、強(qiáng)的松、25-二乙基氨基-醋酸強(qiáng)的松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、去炎松、曲安奈德、苯曲安縮松、羥氟烯索以及任何它們的衍生物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可的松、地塞米松、氟輕松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、強(qiáng)的松和去炎松以及它們的衍生物是優(yōu)選的甾類抗炎藥。在另一個(gè)優(yōu)選的變化方案中，所述甾類抗炎藥是地塞米松。在另一個(gè)變化方案中，所述生物可降解植入物包含兩種或更多甾體抗炎藥的組合。
所如活性劑如甾類抗炎藥可為所述植入物重量的約10％到約90％。在一個(gè)變化方案中，所述活性劑為所述植入物重量的約40％到約80％。在一個(gè)優(yōu)選的變化方案中，所述活性劑為所述植入物重量的約60％。在一個(gè)本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性劑可為所述植入物重量的約50％。
本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)中存在的所述治療性活性劑可均勻地分散在所述植入物或微球體的生物可降解聚合物中。例如，所述植入物可通過(guò)相繼或兩次擠壓的方法制備。所述生物可降解聚合物的選擇可根據(jù)所需釋放動(dòng)力學(xué)、患者耐受性、待治療疾病的性質(zhì)等而變化。所考慮到的聚合物特性包括但不限于植入位點(diǎn)的生物相容性和生物可降解性、目標(biāo)活性劑的生物相容性以及加工溫度。所述生物可降解聚合物基質(zhì)通常占所述植入物重量的至少約10％、至少約20％、至少約30％、至少約40％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％或至少約90％。在一個(gè)變化方案中，生物可降解聚合物基質(zhì)為所述植入物重量的約40％到50％。
可用的生物可降解聚合物包括但不限于，由單體如有機(jī)酯或醚組成的聚合物，所述聚合物在降解時(shí)會(huì)產(chǎn)生生理可接受的降解產(chǎn)物。酸酐、酰胺、原酸酯或類似物本身可單獨(dú)使用，也可與其他單體結(jié)合使用。所述聚合物通常是冷凝聚合物。所述聚合物可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的。如果是交聯(lián)的，它們通常不超過(guò)輕度交聯(lián)，即小于5％交聯(lián)，通常小于1％交聯(lián)。
大多數(shù)聚合物除了碳和氫還包括氧和氮，尤其是氧。氧以下述形式存在，含氧基團(tuán)例如羥基或醚、羰基例如非氧羰基(如羧基酸酯等)。氮以酰胺、氰基或氨基的形式存在?？捎玫纳锟山到饩酆衔锏膶?shí)例見(jiàn)Heller，Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery，In″CRC CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems″，Vol.1.CRC Press，BocaRaton，F(xiàn)L(1987)中的描述。
特別感興趣的是羥基取代脂肪族羧酸的聚合物(同聚或共聚)和多糖。感興趣的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯及其組合的同聚或共聚物。對(duì)乙醇酸和乳酸的共聚物是特別感興趣的，其中生物降解的速率受乙醇酸和乳酸比例的控制。多聚(乳酸-共-聚乙醇酸)共聚物中每種單體的百分比是0-100％、約15-85％、約25-75％或約35-65％。在某些變化方案中，使用25/75PLGA和/或50/50PLGA共聚物。在其他變化方案中，PLGA共聚物與聚乳酸聚合物結(jié)合使用。
也可采用包括親水和疏水末端PLGA的混合物的生物可降解聚合物基質(zhì)，其可用于調(diào)節(jié)聚合物基質(zhì)的降解速率。疏水末端(也稱為加帽或末端加帽)的PLGA在聚合物末端具有疏水性質(zhì)的酯鍵。典型疏水末端基團(tuán)包括但不限于烷基酯和芳香酯。親水末端(也稱為不加帽的)PLGA在聚合物末端具有親水性質(zhì)的末端基團(tuán)。在聚合物末端具有親水末端基團(tuán)的PLGA比疏水末端的PLGA降解得更快，因?yàn)槠湮账⒁愿斓乃俾蔬M(jìn)行水解(Tracy et al.，Biomaterials 201057-1062(1999))。可摻入以加強(qiáng)水解的合適親水末端基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于羧基、羥基和聚乙二醇。特定的末端基團(tuán)通常會(huì)由在聚合過(guò)程中采用的引發(fā)劑生成。例如，如果所述引發(fā)劑是水或羧酸，則生成的末端基團(tuán)是羧基和羥基。類似地，假如所述引發(fā)劑是單官能基乙醇，則生成的末端基團(tuán)是酯或羥基。
可在藥物遞送系統(tǒng)劑型中采用其他試劑以達(dá)到多種目的。例如，可采用緩沖劑和防腐劑?？捎玫姆栏瘎┌ǖ幌抻趤喠蛩釟溻c、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、對(duì)羥基苯甲酸甲脂、聚乙烯醇和苯乙醇。可采用的緩沖劑的實(shí)例包括但不限于經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于理想給藥途徑的碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉等。電解質(zhì)如氯化納和氯化鉀也可包括在所述制劑中。
所述生物可降解的藥物遞送系統(tǒng)也可包括加速或阻礙所述活性劑釋放的其他親水或疏水化合物。此外，如在美國(guó)專利號(hào)5,869,079中描述的那些釋放調(diào)節(jié)劑可包括所述植入物中。所采用的釋放調(diào)節(jié)劑的量取決于所需的釋放譜、所述調(diào)節(jié)劑的活性和不使用調(diào)節(jié)劑時(shí)糖皮質(zhì)激素的釋放譜。如果所述緩沖劑或釋放增強(qiáng)劑或調(diào)節(jié)劑是親水的，其也可用作釋放加速劑。親水添加劑可通過(guò)更快溶解藥物顆粒周圍的材料來(lái)增加釋放速度，這增加了暴露藥物的表面積，從而增加了藥物擴(kuò)散的速度。類似地，疏水緩沖劑或增強(qiáng)劑或調(diào)節(jié)劑溶解得更慢，降低了藥物顆粒的暴露，從而降低了藥物擴(kuò)散的速度。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)可用分散在生物可降解聚合物基質(zhì)中的活性劑顆粒來(lái)配制。不限于理論，我們相信所述活性劑的釋放可通過(guò)蝕解所述生物可降解聚合物基質(zhì)和使所述顆粒劑擴(kuò)散到眼睛液體如玻璃質(zhì)中來(lái)實(shí)現(xiàn)，隨后溶解聚合物基質(zhì)且釋放所述活性劑。影響所述植入物上活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)的因素可以包括以下特征所述植入物的尺寸和形狀、所述活性劑顆粒的尺寸、所述活性劑的溶解度、活性劑與聚合物的比例、制備方法、暴露表面積和所述聚合物的蝕解速度。這種形式活性劑釋放所達(dá)到的釋放動(dòng)力學(xué)不同于通過(guò)聚合物溶脹(如交聯(lián)水凝膠)釋放活性劑的劑型的釋放動(dòng)力學(xué)。在這種情況下，所述活性劑不通過(guò)聚合物蝕解而是通過(guò)聚合物溶脹和藥物擴(kuò)散來(lái)釋放，其由于液體通過(guò)暴露途徑擴(kuò)散而釋放活性劑。
所述活性劑的釋放速度至少部分取決于所述聚合物主干成分或構(gòu)成所述生物可降解聚合物基質(zhì)的成分的降解速度。例如，冷凝聚合物可通過(guò)水解(除其他機(jī)制外)降解，因此可增強(qiáng)植入物水吸收的植入物成分的任何改變都似乎會(huì)增加水解速度，從而增加聚合物降解和蝕解的速度，并因此增加活性劑釋放的速度。
本發(fā)明植入物的釋放動(dòng)力學(xué)部分取決于所述植入物的表面積。更大表面積使更多的聚合物和活性劑暴露于眼內(nèi)液，導(dǎo)致眼內(nèi)液中所述聚合物基質(zhì)更快蝕解和所述活性劑顆粒更快溶解。因此，所述植入物的尺寸和形狀也可用于控制釋放速度、治療時(shí)間和植入位點(diǎn)處的活性劑濃度。對(duì)于相等的活性劑負(fù)載，更大的植入物可成比例地遞送更大劑量，但由于表面與質(zhì)量比，釋放速度可能更低。對(duì)于眼內(nèi)區(qū)中的植入，所述植入物的總重量?jī)?yōu)選地在例如從約100μg到約15mg的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，從約300μg到約10mg，最優(yōu)選地從約500μg到約5mg。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，植入物的重量為約500μg到約2mg之間，如約500μg到約1mg之間。
生物可蝕解植入物通常為固體，且可形成顆粒、片、補(bǔ)片、板、膜、盤、纖維、棒等，或可為與所選植入位點(diǎn)相容的任何尺寸或形狀，只要所述植入物具有理想的釋放動(dòng)力學(xué)并且遞送治療量的活性劑以用于目的眼病。植入物尺寸的上限可被諸如所述釋放動(dòng)力學(xué)、植入位點(diǎn)處的植入物耐受性、插入的尺寸限制和操作難度的因素確定。例如，玻璃體房能夠容納相對(duì)大的棒狀植入物，其通常具有約0.05-3mm的直徑和約0.5-約10mm的長(zhǎng)度。在一個(gè)變化方案中，所述棒具有約0.1-約1mm的直徑。在另一個(gè)變化方案中，所述棒具有約0.3-約0.75mm的直徑。在另一個(gè)變化方案中，還可以使用其他具有不同形狀但大約相似體積的植入物。
活性劑、聚合物和任何其他調(diào)節(jié)劑的比例可通過(guò)配制若干具有不同比例的植入物而憑經(jīng)驗(yàn)確定。USP批準(zhǔn)的溶解或釋放試驗(yàn)的方法可用于測(cè)量釋放速度(USP 23；NF 18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用無(wú)限匯池方法，將一個(gè)所述藥物遞送設(shè)備的稱重樣品加入到測(cè)過(guò)體積的含0.9％NaCl的水溶液中，其中所述溶液體積使釋放后的藥物濃度為小于飽和濃度的20％，優(yōu)選地小于飽和濃度的5％。所述混合物被維持在37℃下并緩慢地?cái)嚢枰源_保生物蝕解后的藥物擴(kuò)散。作為時(shí)間函數(shù)的所溶解藥物的性質(zhì)可通過(guò)多種本領(lǐng)域已知的方法測(cè)量，如分光光度計(jì)、HPLC、質(zhì)譜等。
可用本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)和方法治療的眼病實(shí)例包括但不限于青光眼、葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、眼后部眼腫瘤、真菌或病毒感染、多灶性脈絡(luò)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、交感神經(jīng)眼炎、Vogt小柳原田(VKH)綜合征，組織胞漿菌病、葡萄膜擴(kuò)散和血管閉塞。在一個(gè)變化方案中，所述植入物尤其可用于治療諸如葡萄膜炎、黃斑變性、血管閉塞、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和多種其他視網(wǎng)膜病的醫(yī)療疾病。
本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可使用注射器注射到眼內(nèi)部位或以多種方法插入(植入)眼內(nèi)，包括在切開(kāi)鞏膜后通過(guò)鉗子、套管針、或其他敷抹器放置。在某些情況下，可使用套管針或敷抹器而不切開(kāi)。在一個(gè)優(yōu)選的變化方案中，使用手持敷抹器在眼中插入一個(gè)或多個(gè)生物可降解植入物。手持敷抹器通常包含18-30GA的無(wú)菌鋼針頭、手柄、促動(dòng)器和活塞。用于在眼后部區(qū)域或位點(diǎn)插入一個(gè)或多個(gè)植入物的合適設(shè)備包括在美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/666,872中公開(kāi)的那些。
植入方法通常首先包括用針頭、套管針或植入設(shè)備進(jìn)入眼內(nèi)區(qū)域的靶區(qū)域。一旦進(jìn)入靶區(qū)域如所述玻璃體腔內(nèi)，手持設(shè)備上的手柄可被壓下以導(dǎo)致致動(dòng)器驅(qū)動(dòng)活塞向前。由于活塞向前移動(dòng)，其可推動(dòng)一個(gè)或多個(gè)植入物進(jìn)入靶區(qū)域(即所述玻璃體)。
可采用多種技術(shù)以制備本發(fā)明范圍內(nèi)的植入物?？捎玫募夹g(shù)包括相分離方法、界面方法、擠壓方法、壓縮方法、成型方法、注塑成型方法、熱壓方法等。
所述技術(shù)的選擇和對(duì)用于生產(chǎn)所述植入物所采用的技術(shù)參數(shù)的操作可影響所述藥物的釋放速度。室溫壓縮方法可產(chǎn)生具有分散的藥物和聚合物的離散微粒的聚合物。隨著生產(chǎn)溫度的增加，擠壓方法可產(chǎn)生其中藥物在連續(xù)聚合物基質(zhì)中逐漸更加均勻分散的植入物。
應(yīng)用擠壓方法可大規(guī)模生產(chǎn)植入物并且產(chǎn)生其中藥物在聚合物基質(zhì)中均勻分散的植入物。當(dāng)使用擠壓方法時(shí)，所選聚合物和活性劑在生產(chǎn)要求的溫度下(通常至少約50℃)是穩(wěn)定的。擠壓方法應(yīng)用約25℃到約150的溫度，更優(yōu)選約60℃到約130℃。
不同的擠壓方法可產(chǎn)生具有不同特性的植入物，包括但不限于活性劑分散在聚合物基質(zhì)中的分散液的均勻性。例如，使用活塞式擠壓機(jī)、單螺旋擠壓機(jī)和雙螺旋擠壓機(jī)通?？僧a(chǎn)生其中活性劑逐漸更加均勻分散的植入物。當(dāng)使用擠壓方法時(shí)，擠壓參數(shù)如溫度、擠壓速度、模具形狀和模具表面光潔度可影響所產(chǎn)生植入物的釋放譜。
在一個(gè)通過(guò)活塞擠壓方法產(chǎn)生植入物的變化方案中，首先在室溫下混合所述藥物和聚合物，然后加熱到約60℃到約150℃的溫度范圍內(nèi)，更通常加熱到約100℃保持約0到約1小時(shí)，更通常從約0到約30分鐘，更通常地從約5分鐘到約15分鐘，最通常地保持約10分鐘。然后將所述植入物在約60℃到約130℃的溫度下擠壓，更優(yōu)選地在約90℃的溫度下。
在一個(gè)示例性螺旋擠壓方法中，將活性劑與聚合物的粉末混合物加入預(yù)設(shè)溫度為約80℃到約130℃的單或雙螺旋擠壓器中，然后用所述擠壓器以最小的停留時(shí)間直接擠壓為絲狀或棒狀。然后將擠壓成的絲或棒切成小植入物，其具有適于治療目的疾病的治療劑負(fù)荷劑量。
本發(fā)明的植入物系統(tǒng)可包括若干生物可蝕解植入物的結(jié)合，其中每個(gè)都具有獨(dú)特的聚合物組分和藥物釋放譜，當(dāng)共同給藥時(shí)提供藥物的持續(xù)和連續(xù)的釋放。此外，所實(shí)現(xiàn)的連續(xù)的藥物釋放得以延長(zhǎng)并且不同于用由所述聚合物混合物構(gòu)成的單個(gè)植入物產(chǎn)生的釋放譜。例如，為達(dá)到至少120天的連續(xù)釋放，可以采用三個(gè)分別由具有快速、中速和緩慢釋放特性的不同聚合物構(gòu)成的獨(dú)立植入物，其中快速釋放植入物從0-60天釋放大部分藥物，中速釋放植入物從60-100天釋放大部分藥物，并且緩慢釋放植入物在從100天起釋放大部分藥物?？焖籴尫胖踩胛锏膶?shí)例包括由某些更低分子量的、具有快速降解譜的聚乳酸聚合物構(gòu)成的植入物，所述聚乳酸如Boehringer lngelheim GmbH，Germany制造的R104，其是分子量約為3500的多聚(D，L-聚乳酸)。中速釋放植入物的實(shí)例包括由某些中等分子量的、具有中速降解譜的PLGA共聚物構(gòu)成的植入物，所述PLGA共聚物如Boehringer lngelheim GmbH，Germany制造的RG755，其是分子量約為40000且固有粘度約為0.50-0.70dl/g的多聚(D，L-乳酸聚乙醇酸)，其中乳酸與乙醇酸的重量比為75wt％∶25wt％。緩慢釋放植入物的實(shí)例包括由某些高分子量的、具有緩慢降解譜的聚乳酸聚合物構(gòu)成的植入物，所述聚乳酸聚合物如Boehringer lngelheim GmbH，Germany制造的R203/RG755，R203的分子量約為14,000(固有粘度約為0.25-0.35dl/g)并且RG755的分子量約為40000。當(dāng)共同給藥時(shí)，這些植入物可在至少120天的時(shí)間內(nèi)在體外連續(xù)釋放藥物，這可導(dǎo)致玻璃體內(nèi)(即體內(nèi))保持至少約5-10ng地塞米松等價(jià)物/mL的藥物水平(濃度)最長(zhǎng)達(dá)240天。
具有持續(xù)釋放譜的單個(gè)生物可蝕解植入物也可根據(jù)本發(fā)明使用兩種或更多具有不同釋放特性的不同生物可蝕解聚合物制備。在一個(gè)這種方法中，將藥物或活性劑的顆粒與第一聚合物混合并擠壓以形成絲或棒。然后這種絲或棒首先自己破裂成小片，然后進(jìn)一步團(tuán)成尺寸(直徑)為約30μm到約50μm的顆粒，然后再與追加數(shù)量的藥物或活性劑以及第二聚合物混合。然后將第二混合物擠壓成絲或棒，其再被切成合適的大小以形成最終的植入物。所得到的植入物具有不同于最初通過(guò)與兩種聚合物一起混合并擠壓而制備的植入物的釋放譜。已確定，所形成的植入物包括具有某些特定釋放特性的所述藥物和第一聚合物的初始顆粒，其結(jié)合在具有與第一混合物不同的特定釋放特性的第二聚合物和藥物的混合物上。植入物的實(shí)例包括那些以RG755、R203、RG503、RG502、RG502H作為第一聚合物，RG502、RG502H作為第二聚合物形成的植入物。其他可用的聚合物包括可從PURAC America，Inc.Lincolnshire，IL購(gòu)得的PDL(多聚(D，L乳酸))和PDLG(多聚(D，L乳酸-共-乙醇酸))聚合物。多聚(己內(nèi)酯)聚合物也可被使用。所列舉的聚合物的特性為(1)RG755的分子量為約40000，乳酸含量為75wt％，乙醇酸含量為25wt％；(2)R203的分子量約為14000，乳酸含量為100％；(3)RG503的分子量約為28000，乳酸含量為50％，乙醇酸含量為50％；(4)RG502的分子量為約11700(固有粘度為0.16-0.24dl/g)，乳酸含量為50％，乙醇酸含量為50％；以及(5)RG502H的分子量為約8500，乳酸含量為50％，乙醇酸含量為50％，且在聚合物鏈末端為游離酸。
通常，如果固有粘度為0.16，則分子量約為6300，如果固有粘度為0.28，則分子量約為20700。重要的是，應(yīng)注意到本法所述的所有聚合物分子量都是以道爾頓為單位的平均分子量。
根據(jù)本發(fā)明，可達(dá)到在至少60天內(nèi)以相當(dāng)于至少10ng/ml地塞米松或地塞米松等價(jià)物的水平連續(xù)或基本連續(xù)釋放藥物。
換言之，單個(gè)植入物可使用具有不同釋放特性的聚合物來(lái)制備，其中制備單獨(dú)的藥物聚合物混合物，然后共擠壓以形成不同區(qū)域具有不同釋放譜的植入物。這些共擠壓的植入物的總藥物釋放譜與首先與聚合物混合然后擠壓而制備的植入物不同。例如，可用不同的聚合物制備藥物或活性劑的第一和第二混合物，并且可將所述兩種混合物共軸擠壓以制備具有內(nèi)核區(qū)和外殼區(qū)的植入物，所述內(nèi)核區(qū)具有某些釋放特性，所述外殼區(qū)具有另一組不同的釋放特性。
本文公開(kāi)的藥物遞送系統(tǒng)可用于預(yù)防或治療的多種眼部病癥或疾病，包括以下這些黃斑病變/視網(wǎng)膜變性黃斑變性，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)如非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性和滲出型年齡相關(guān)性黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管化；視網(wǎng)膜病變，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、急性和慢性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜病變；和黃斑水腫包括黃斑囊樣水腫和糖尿病性黃斑水腫。葡萄膜炎/視網(wǎng)膜炎/脈絡(luò)膜炎急性多灶性磷狀色素上皮病變、白塞病、鳥(niǎo)槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、感染(梅毒、萊姆病、結(jié)核病、弓形蟲(chóng)病)、葡萄膜炎包括中間葡萄膜炎(扁平部睫狀體炎)和前葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過(guò)性白點(diǎn)綜合癥(MEWDS)、眼結(jié)節(jié)、后鞏膜炎、匍行性脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化、葡萄膜炎綜合征和Vogt-小柳原田綜合征。血管疾病/滲出性疾病視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內(nèi)凝血、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓眼底改變、眼缺血綜合征、視網(wǎng)膜動(dòng)脈微小動(dòng)脈瘤、Coat氏病、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張、半視網(wǎng)膜靜脈阻塞，視乳頭靜脈炎(papillophlebitis)、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈阻塞、頸動(dòng)脈疾病(CAD)、凍傷處分支血管炎、鐮狀細(xì)胞視網(wǎng)膜病變及其他血紅蛋白病、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎。外傷/外科手術(shù)交感性眼炎、葡萄膜視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、外傷、激光療法、光動(dòng)力療法、激光凝固療法、手術(shù)期間血液灌流不足、輻射視網(wǎng)膜病變、骨髓移植物視網(wǎng)膜病變。增生性疾病增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜前膜、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變。感染性疾病眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲(chóng)病、眼擬組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內(nèi)炎、弓形蟲(chóng)病、HIV感染有關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、HIV感染有關(guān)的脈絡(luò)膜疾病、HIV感染有關(guān)的葡萄膜疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外視網(wǎng)膜壞死、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結(jié)核、彌漫性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎和蠅蛆病。遺傳疾病視網(wǎng)膜色素變性、與視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的系統(tǒng)性疾病、先天性靜止性夜盲、錐體營(yíng)養(yǎng)不良、斯塔加特病及眼底黃色斑點(diǎn)癥、卵黃狀黃斑營(yíng)養(yǎng)不良病、視網(wǎng)膜色素上皮的模式營(yíng)養(yǎng)不良、X-連鎖視網(wǎng)膜剝離、Sorsby氏眼底營(yíng)養(yǎng)不良癥、良性同心性黃斑病變、Bietti氏結(jié)晶營(yíng)養(yǎng)不良、彈性假黃瘤。視網(wǎng)膜裂孔/破孔視網(wǎng)膜脫離、黃斑破孔、巨大視網(wǎng)膜裂孔。腫瘤與腫瘤有關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移瘤、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮結(jié)合瘤、眼癌、眼底血管增殖瘤、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤、眼內(nèi)淋巴瘤。其他點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變、急性后部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網(wǎng)膜變性、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎等。
實(shí)施例 以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明各方面和實(shí)施方案。
實(shí)施例1 2-甲氧雌二醇聚乳酸微球體(兔) 在此實(shí)驗(yàn)中，制備含有活性劑2-甲氧雌二醇的PLA-基的微球體并通過(guò)注射給藥到兔眼的多種眼內(nèi)部位。顯著地，我們發(fā)現(xiàn)微球體可被很好地耐受且所有眼睛發(fā)紅(眼睛表面充血)在眼內(nèi)給藥后一周內(nèi)消失(分解)。因此，這些微球體通過(guò)本文所述方法的給藥不會(huì)導(dǎo)致明顯的眼內(nèi)表面充血。
本實(shí)驗(yàn)所用的微球體含有29.7wt％的2-甲氧雌二醇作為治療劑和70.3wt％的多聚(D，L)乳酸聚合物(Birmingham)，其固有粘度(iv)為1.2dL/gm。給藥前，將微球體懸浮于作為所述微球體載體的pH 7.4的等滲磷酸緩沖液(IPBS)中。200μL體積的此微球體懸浮液，其中每mL載體含有100mg微球體。所述微球體具有約4μm的平均直徑，并且是通過(guò)將二氯甲烷溶劑蒸發(fā)到聚乙烯酸(PVA)溶液中制得的。
這是利用60只雌性新西蘭白兔進(jìn)行的三個(gè)月的研究。用配制在10％聚乳酸(PLA)微球體中的2-甲氧雌二醇(制劑1)或溶于2％羥丙基纖維素(HPC)中的2-甲氧雌二醇的10％懸浮液(制劑2)進(jìn)行結(jié)膜下、筋膜下和眼球后注射。將所述60只兔子分為6組，每組10只。6組中的每一組都接受含有5.96mg 2-甲氧雌二醇的200μL PLA微球體或含有20mg 2-甲氧雌二醇的200μL HPC懸浮液的單次雙眼的結(jié)膜下、筋膜下和眼球后注射。
用26號(hào)針頭通過(guò)注射將所述10％PLA微球體2-甲氧雌二醇制劑遞送到結(jié)膜下，用23號(hào)針頭遞送到筋膜下眼內(nèi)部位，并且用22號(hào)針頭遞送到眼球后眼內(nèi)部位。用23號(hào)針頭將所述溶于2％HPC中的10％2-甲氧雌二醇制劑進(jìn)行結(jié)膜下注射，并且用21號(hào)針頭進(jìn)行筋膜下給藥。
所建立的6個(gè)動(dòng)物組和微球體給藥的細(xì)節(jié)見(jiàn)下表3所述。在加藥后的指定時(shí)間點(diǎn)，收集血液和選定的眼部組織。
表3 a每只動(dòng)物的雙眼都被加藥。
b 1號(hào)制劑為溶于等滲磷酸鹽緩沖液中的10％2-甲氧雌二醇PLA微球體(100mg/mL)(5.96mg 2-甲氧雌二醇/注射)。2號(hào)制劑為溶于2％HPC中的10％2-甲氧雌二醇PLA微球體(100mg/mL)(20mg 2-甲氧雌二醇/注射)。
c在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)從每組的2只動(dòng)物身上收集樣品。
1號(hào)制劑(給予1、2和3組)是通過(guò)在13mL無(wú)菌等滲磷酸鹽緩沖液(IPBS)中加入1.3g 2-甲氧雌二醇(PLA微球體)制成的10％的2-甲氧雌二醇PLA微球體懸浮液。將所述制劑用超聲處理5分鐘，然后再震蕩混合5分鐘以產(chǎn)生合適的懸浮液。在給藥前后，在無(wú)菌條件下獲得30μL的等分試樣。所用的IPBS載體的密度為1.0016g/ml。將2號(hào)制劑用超聲處理5分鐘，然后再震蕩混合5分鐘以產(chǎn)生合適的懸浮液。在劑量給藥前后，也在無(wú)菌條件下獲得30μL的等分試樣。
1組和4組的動(dòng)物通過(guò)結(jié)膜下注射給藥，2組和5組的動(dòng)物通過(guò)筋膜下注射給藥，而3組和6組的動(dòng)物通過(guò)眼球后注射給藥。每只動(dòng)物的兩只眼睛都被給藥，劑量為每只眼睛200μL。
臨給藥之前，用肌內(nèi)(IM)注射賽拉嗪(20mg/mL)然后肌內(nèi)(IM)注射克他命(100mg/mL)將所述動(dòng)物輕度麻醉。對(duì)眼睛進(jìn)行劑量給藥的準(zhǔn)備如下在劑量給藥約10-15分鐘前，在每只眼睛中加入兩滴0.5％的鹽酸丙對(duì)卡因。然后用0.9％的氯化鈉稀釋的

溶液漂洗每只眼睛約2-3分鐘以注射每天新制備的USP(提供1％的聚維酮碘)。在此期間，使用聚維酮碘溶液浸濕的兩個(gè)末端為棉花的涂敷器(CTA)清潔眼眶周圍區(qū)域包括眼瞼和瞼緣。用所述碘溶液浸濕的單獨(dú)干凈的CTA被用于清潔鞏膜和結(jié)膜囊，尤其要注意注射位點(diǎn)。使頭部向側(cè)面傾斜，通過(guò)注射器和導(dǎo)管末端用0.9％的無(wú)菌鹽水灌注眼睛。將一到兩滴0.5％的鹽酸丙氧苯卡因(局部眼用麻醉劑)滴入眼睛。
結(jié)膜下眼周注射(1組和4組) 用鑷子將顳上象限中的球粘膜提高。將26號(hào)、1/2英寸的皮下注射器針頭，斜面朝上地插入到結(jié)膜下間隙并注射0.2ml的1號(hào)制劑(1組)或2號(hào)制劑(4組)。
筋膜下注射(2組和5組) 通過(guò)將25號(hào)、5/8英寸的皮下注射器針頭斜面朝上地穿過(guò)球結(jié)膜(角膜上2-3mm)和Tenon囊插入到距邊緣2-3mm的顳上象限進(jìn)行筋膜下注射。通過(guò)注射5-10μL的無(wú)菌鹽水在此位置形成一個(gè)小水泡。用21號(hào)、1英寸的皮下注射器針頭將此組織水泡刺穿，以將鈍套管插入到筋膜下間隙。將23號(hào)鈍套管插入筋膜下間隙，然后用向后的方式向上前進(jìn)大約10-15mm。然后注射0.2mL的1號(hào)(2組)或2號(hào)制劑(5組)從而使微球體懸浮液團(tuán)塊位于靠近視神經(jīng)的鞏膜的后表面。
眼球后注射(3組和6組) 用22號(hào)、1.5英寸的脊椎穿刺針進(jìn)行眼球后注射，其彎曲符合眼眶從前到后的曲線。針頭被插入到眼角的結(jié)膜連接處，然后向后推進(jìn)直到針頭遇到眼球后部的眼眶骨。取出口針并且進(jìn)行抽吸。如果抽吸到血液，則重新定位針頭并再次進(jìn)行抽吸。如果未抽吸到血液，則注射0.2mL的1號(hào)制劑(3組)或2號(hào)制劑(6組)并取出針頭。對(duì)1-6組中的每只動(dòng)物進(jìn)行劑量給藥后，將AKWA

(眼用軟膏)用于每只動(dòng)物的加藥眼以防止眼睛過(guò)干。在所有組中，上藥后均給予環(huán)丙沙星。
在此實(shí)驗(yàn)中，我們確定可使用注射器將2-甲氧雌二醇聚乳酸聚合物微球體的特定制劑如10％懸浮液和2％HPC制劑給予多個(gè)眼內(nèi)位置。明顯地，在用所述制劑進(jìn)行眼內(nèi)給藥的三個(gè)不同位點(diǎn)的每一個(gè)位點(diǎn)處，都只會(huì)造成短暫的眼睛刺激(眼睛表面充血)，而且所述充血會(huì)在加藥后的第一周內(nèi)消除(2-甲氧雌二醇給藥位點(diǎn)處的眼睛表面恢復(fù)正常白色外觀)。沒(méi)有觀察到死亡或與藥物相關(guān)的體重變化。
實(shí)施例2 結(jié)膜下溴莫尼定聚乳酸微球體(兔) 進(jìn)行兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，其中制備乳酸聚合物、溴莫尼定治療劑微球體并用注射器將它們注射到兔眼結(jié)膜下間隙。所注射的PLA溴莫尼定微球體為溶于水性載體如等滲磷酸鹽緩沖液中的懸浮液。所述微球體懸浮液在20℃下的粘度為最高達(dá)約200000cps。含溴莫尼定的微球體被結(jié)膜下注射(用25-30號(hào)注射器針頭)以在眼前房提供治療水平的治療劑(溴莫尼定)(以例如治療眼高壓)和/或眼后房提供治療水平的治療劑(溴莫尼定)以便治療視網(wǎng)膜疾病。
明顯地，在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，含溴莫尼定的PLA微球體都被很好地耐受(微球體注射7天后無(wú)充血)。
I.在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，微球體制劑為2wt％的溴莫尼定游離堿和98wt％的PLA，粘度為0.6dL/gm(Birmingham Polymers)，以pH 7.4的IPBS為載體。所述微球體的平均直徑為11μm。
所述微球體是通過(guò)將二氯甲烷溶劑蒸發(fā)到PVA(聚乙烯醇)溶液中制備的。有10-100mg/mL的微球體懸浮于所述IPBS載體中。將100-200μl的微球體懸浮液給予到所述眼內(nèi)部位。
用乳化/溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備其中溴莫尼定均勻地分布或分散于整個(gè)聚乳酸(PLA)的溴莫尼定游離堿微球體。將非溶劑(連續(xù)水相)用溴莫尼定飽和可防止溴莫尼定從聚合物相流失并增加裝載效率。此外，使用溴莫尼定飽和的甲醇終止乳化。甲醇用作匯池(sink)以很快地除去二氯甲烷，在溴莫尼定從微球體中擴(kuò)散前硬化所述微球體。詳細(xì)的制備微球體的過(guò)程如下 使1mg PLA與175mg溴莫尼定游離堿結(jié)合并在100℃下混合。然后在38℃下將PLA聚合物/溴莫尼定混合物加入到60ml二氯甲烷(聚合物相)中。將9.6g PVA與80g溴莫尼定游離堿在320ml pH 7.8的水中結(jié)合以形成游離堿(水相)飽和的水相。在用高剪切力葉輪連續(xù)混合的條件下通過(guò)將聚合物相逐滴加入到水相中，將PLA聚合物相用水相乳化。將含有900mg溴莫尼定游離堿的350ml甲醇加入到所述乳液中，并且攪拌4小時(shí)以除去二氯甲烷并硬化所述微球體。通過(guò)在真空下蒸發(fā)1小時(shí)使所產(chǎn)生的PLA微球體進(jìn)一步硬化。通過(guò)離心將所述硬化的微球體從剩余的PVA溶液分離出來(lái)。懸浮微球體沉淀并用乙酸緩沖液洗滌3次。將微球體在45℃下真空干燥過(guò)夜。將干燥的微球體通過(guò)篩子按大小分開(kāi)。通過(guò)UV分析微球體中裝載的溴莫尼定游離堿的百分比，并在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中用Medtronic Solan，Model 30標(biāo)準(zhǔn)氣壓式眼壓計(jì)測(cè)量眼內(nèi)壓力(IOP)。
II.在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，新西蘭白兔接受了單次雙側(cè)結(jié)膜下微球體注射，所述微球體是通過(guò)溶劑蒸發(fā)過(guò)程制備的，由98wt％的PLA(resomer 206)和2wt％的酒石酸溴莫尼定組成。所述PLA resomer 206的固有粘度為0.6dL/gm。
所給予的微球體為單次100μL懸浮于IPBS載體中的酒石酸溴莫尼定微球體的眼內(nèi)注射液。微球體以10mg/mL微球體的濃度存在于所述制劑中，從而所注射的100μL制劑含有980μg的PLA和20μg的酒石酸溴莫尼定。
也將相同的微球體(98wt％和2wt％溴莫尼定)用IPBS配制成濃度為200mg/mL，從而所注射的200μL可給藥9.8mg PLA和200μg溴莫尼定。所制備的安慰劑微球體含有100wt％的PLA(10mg/mL)或100wt％的PLA(100mg/mL)。在給藥后三個(gè)月的時(shí)間內(nèi)可觀察到溴莫尼定從所注射的微球體中持續(xù)釋放。
本實(shí)驗(yàn)所用的雌性新西蘭白兔在加藥當(dāng)天為7-10月齡，重2.49-3.36kg。所進(jìn)行的研究為單次注射平行設(shè)計(jì)，其具有10個(gè)治療組并從每只動(dòng)物中收集不連續(xù)樣品。所述研究的進(jìn)一步細(xì)節(jié)列于下表4中。
表4 a除非另外指出，兩只眼睛都進(jìn)行結(jié)膜下注射。注A-J組每只眼睛接受100μL微球體注射液。
如表4所示，所述20只兔子中的每只都接受單次雙側(cè)結(jié)膜下注射含有酒石酸溴莫尼定的微球體制劑。
發(fā)明人確定，因?yàn)槲挥谝暰W(wǎng)膜和虹膜-睫狀體中的用于視神經(jīng)保護(hù)的溴莫尼定特定受體目標(biāo)要求溴莫尼定濃度≥2nM，因此比持續(xù)釋放微球體給藥高十倍的濃度(10-20nM；3-6ng/mL)為所要獲得的優(yōu)選的目標(biāo)濃度。
所述持續(xù)釋放微球體中裝載的酒石酸溴莫尼定的量基于玻璃體清除率(0.487mL/天)和所需的溴莫尼定目標(biāo)治療濃度。假設(shè)如下關(guān)系，CSS＝R0/Cl，其中R0＝遞送速度，CSS＝穩(wěn)態(tài)濃度，Cl＝玻璃體清除率，則計(jì)算得到藥物遞送系統(tǒng)在三個(gè)月內(nèi)的溴莫尼定理想釋放速度為1.46-2.92ng/天。發(fā)明人確定10mg/mL和100mg/mL微球體懸浮液在60天內(nèi)提供1.4和14μg溴莫尼定/天的釋放速度。
按照下述劑量進(jìn)行PLA微球體懸浮液的結(jié)膜下注射10mg/mL(20μg酒石酸溴莫尼定)和100mg/mL(200μg酒石酸溴莫尼定)的微球體。用鉗狀骨針將顳后側(cè)象限中的球粘膜提高。所述微球體或安慰劑被注射到結(jié)膜下間隙。所述10mg/mL微球體以100μL的劑量體積給藥。
實(shí)施例3 眼內(nèi)溴莫尼定聚乳酸植入物(兔) I.筋膜下植入 A.在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，酒石酸溴莫尼定PLA植入物被植入前筋膜下間隙。3或6個(gè)酒石酸溴莫尼定植入物(每個(gè)植入物含有400μg酒石酸溴莫尼定)被植入距新西蘭白兔的角膜緣的顳上3-4mm處的前筋膜下區(qū)域(植入物放置如圖1右下角的照片所示)。3個(gè)植入物(總劑量1200μg)被置于3只兔子體內(nèi)，6個(gè)植入物(總劑量2400μg)被置于3只兔子體內(nèi)，安慰植入物也被置于三只兔子體內(nèi)。
圖1顯示所述植入物的放置在50天內(nèi)導(dǎo)致眼內(nèi)壓力的降低，且有劑量反應(yīng)發(fā)生。用氣壓式眼壓計(jì)測(cè)量IOP。
用帶齒鑷子夾起角膜緣后部約3-4mm處的結(jié)膜，將所述植入物置于前部筋膜下間隙。用Wescott剪刀進(jìn)入結(jié)膜并且從鞏膜外層上切開(kāi)Tenon筋膜以形成一個(gè)放置植入物的囊。所述筋膜下囊的尺寸大致等于三個(gè)植入物并排放置的尺寸。這一布置使所述植入物牢固地位于切開(kāi)區(qū)域中，向后移動(dòng)的可能降低。通常，所述植入物不縫合在鞏膜外層，對(duì)于生物不可蝕解的植入物來(lái)說(shuō)，縫合是可選的。此外，結(jié)膜傷口的縫合是可選的，可使用9-0薇喬線以X方式進(jìn)行。對(duì)于接受總共6個(gè)植入物的兔子，其他3個(gè)植入物通過(guò)同樣步驟被置于鼻上象限中的筋膜下位置。
明顯地，在整個(gè)觀察期，所述兔子眼睛都為白色，無(wú)跡象表明有臨床毒性。圖1照片中三個(gè)400μg溴莫尼定植入物右邊的眼睛表面輕微發(fā)紅區(qū)域與所述植入物的存在無(wú)關(guān)，此區(qū)域通常即為此顏色或者發(fā)暗(shaded)，因?yàn)槠涫庆柲ど现奔‰觳迦胛锏难芑稽c(diǎn)。此照片是在第21天拍攝的。明顯地，所述兔子眼睛在植入物給藥約7天后具有與圖1中照片相同的外觀，且所述眼睛在其后的整個(gè)50天觀察期中都保持此白色外觀(hi或hi正常的OSH分?jǐn)?shù))，且在50天觀察期內(nèi)沒(méi)有臨床毒性的跡象。
所述植入物的制劑為35wt％(400μg)酒石酸溴莫尼定，40wt％PLA聚合物(Resomer R203S)和25wt％的第二PLA聚合物(Resomer R208)。所述植入物重量為1.14mg±15％。使用雙螺旋擠壓機(jī)制備所述植入物?？擅黠@確定的是，單個(gè)植入物在約7個(gè)月內(nèi)體外釋放出全部400ug溴莫尼定。
因此，體外研究表明此400μg(35wt％)酒石酸溴莫尼定植入物具有基本上線性的釋放譜，其中到第15天已從所述植入物上釋放約10％的溴莫尼定，到第30天釋放約33％，到第60天釋放約55％，到第90天釋放約68％，到第120天釋放約75％，在約150到約210天之間釋放約100％的溴莫尼定。
安慰植入物與溴莫尼定植入物是以相同方式制備的，但含有62wt％PLA聚合物Resomer R203S和38wt％的作為第二PLA聚合物的Resomer R208。6個(gè)一起植入兔眼中的植入物的每一個(gè)(非安慰劑)植入物均被配制成可在約7個(gè)月的時(shí)間內(nèi)釋放約400ug溴莫尼定(通過(guò)體外釋放研究確認(rèn)的)，總共在7個(gè)月內(nèi)從所述六個(gè)植入體中釋放約2.4mg的酒石酸溴莫尼定。如圖1所示，這些筋膜下植入物與安慰劑相比可提供抗高血壓作用。
B.在第二個(gè)試驗(yàn)中發(fā)明人向兔眼的筋膜下部位植入溴莫尼定聚乳酸薄片植入物。所述植入物被配制成總重1mg的薄片(通過(guò)熱壓過(guò)程制備)，所述薄片含有25wt％酒石酸溴莫尼定和75wt％PLA聚合物ResomerR206。這些溴莫尼定植入物被放置在兔眼前部筋膜下間隙內(nèi)并在接下來(lái)的三個(gè)月內(nèi)被很好地耐受(薄片植入物植入7天后無(wú)充血)。
因此，10只新西蘭白兔接受了用熱壓方法制備的聚乳酸薄片的單次雙側(cè)筋膜下植入。所述兔子在加藥當(dāng)天為7-10月齡，重2.49-3.36kg。每個(gè)薄片的總重都為約1mg，含有25wt％(250μg)酒石酸溴莫尼定和75wt％PLA(resomer 206)(750μg)。所制備的安慰劑薄片含有100wt％的PLA resomer R206。
在給藥后三個(gè)月的時(shí)間內(nèi)可觀察到酒石酸溴莫尼定從薄片植入物中持續(xù)釋放。所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)為單次植入、平行設(shè)計(jì)，其具有5個(gè)治療組，并從每只動(dòng)物中收集不連續(xù)樣品。所述研究的進(jìn)一步細(xì)節(jié)列于下表5中。
表5 a除非進(jìn)行每只眼睛接受一個(gè)薄片的單次植入，否則兩只眼睛都接受筋膜下植入。
如表5所示，10只雌性兔子被用于此研究，每個(gè)治療組兩只兔子。10只動(dòng)物中的每一只都接受含酒石酸溴莫尼定的薄片制劑的單次雙側(cè)筋膜下植入。
通過(guò)在背部直肌側(cè)面距角膜緣3mm處進(jìn)行結(jié)膜切口，使所述動(dòng)物接受了在眼前部筋膜下間隙手術(shù)植入的一個(gè)植入物(薄片)。此實(shí)驗(yàn)所用的持續(xù)釋放酒石酸溴莫尼定的植入物的筋膜下給藥可將溴莫尼定持續(xù)遞送到視網(wǎng)膜。發(fā)明人確定，所述PLA薄片在30天內(nèi)提供5μg溴莫尼定/天的釋放速度和在90天后提供1.25μg溴莫尼定/天。
薄片藥物遞送系統(tǒng)的手術(shù)筋膜下植入是按如下方式進(jìn)行的。進(jìn)行結(jié)膜切開(kāi)(背部直肌側(cè)面距角膜緣3mm處)，用鑷子夾起顳后側(cè)象限中的球結(jié)膜。用無(wú)菌鑷子夾住合適的藥物遞送系統(tǒng)或安慰劑，置于(給藥于)眼前部筋膜下間隙中。所述結(jié)膜用10-0普理靈縫合材料縫合。
這些實(shí)驗(yàn)確定，藥物遞送系統(tǒng)可在筋膜下植入以在眼前房提供治療水平的治療劑(如溴莫尼定)(以例如治療眼高壓)和/或眼后房提供治療水平的治療劑(如溴莫尼定)以治療視網(wǎng)膜疾病。
II.脈絡(luò)膜上放置 在此實(shí)驗(yàn)中，新西蘭白兔眼睛接受了酒石酸溴莫尼定棒狀植入物。每個(gè)植入物含有200μg的酒石酸溴莫尼定，占植入物總重的35wt％。所述植入物的40wt％為PLA Resomer R203S，剩余25wt％為PLA ResomerR208。用雙螺旋擠壓器通過(guò)融熔擠壓方法制備所述植入物。每個(gè)植入物的重量為約0.571mg±15％。所述植入物被置于距兔的右眼角膜緣的顳上3-4mm處的前部脈絡(luò)膜上間隙內(nèi)。在用2.3mm寬的月牙角的眼科刀片進(jìn)入所述植入部位并使其暴露后，用鑷子將兩個(gè)植入物(總劑量400ug)置于兔眼中的前部脈絡(luò)膜上間隙中。用一種可吸收縫線縫合切口區(qū)域。所述脈絡(luò)膜上間隙位于鞏膜和脈絡(luò)膜之間。每個(gè)植入物在約3-4個(gè)月的時(shí)間內(nèi)體外釋放約200ug藥。圖5顯示，所述植入物在約35天內(nèi)造成眼內(nèi)壓力的降低，并直到約83天還可看出一些殘余的IOP降低作用。
III.鞏膜內(nèi)放置 一只新西蘭白兔具有兩個(gè)200μg酒石酸溴莫尼定植入物，其置于距右眼角膜緣的顳上3-4mm處的鞏膜內(nèi)象限(眼前部鞏膜內(nèi)部位)。每個(gè)植入物由200μg(35wt％)酒石酸溴莫尼定、40wt％PLA ResomerR203S和25wt％PLA Resomer R208組成。用雙螺旋擠壓器通過(guò)融熔擠壓方法制備所述植入物。一個(gè)植入物的重量為約0.571mg±15％。用鑷子將所述植入物置于鞏膜袋內(nèi)。
所述植入物在約3-4個(gè)月的時(shí)間內(nèi)從每個(gè)植入物中體外釋放200ug溴莫尼定。兩個(gè)植入物(總劑量400μg)被置于一只兔眼中的鞏膜內(nèi)通道內(nèi)，其是由2.3mm寬的月芽角的眼科刀切開(kāi)約50％深的鞏膜形成的。所述植入物被置于如此形成的鞏膜袋內(nèi)，所述切口區(qū)域用一種可吸收縫線縫合。圖4表明在約35天內(nèi)以眼內(nèi)壓力下降，逐漸向基線回歸。
實(shí)施例4 筋膜下比馬前列素PLGA植入物(狗) 在此實(shí)驗(yàn)中，含有比馬前列素的生物可降解的棒狀植入物被給藥到6只狗的眼中。有兩只狗每只接受3個(gè)并排的安慰植入物，還有兩只狗接受3個(gè)并排的含有藥物的植入物，剩下的兩只狗每只接受6個(gè)并排的含有藥物的植入物。每個(gè)植入物有15wt％(150μg)的比馬前列素、75wt％的RG752S和10wt％的PEG3350組成。每個(gè)植入物的重量為約1mg。RG752S是一種多聚(D，L-乳酸聚-共-乙醇酸)聚合物，其中D，L-乳酸乙醇酸的比例為75∶25。RG752S在25℃下在0.1％的三氯甲烷中的固有粘度為約0.16-0.24dl/g，其可從Boehringer lngelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，Virginia購(gòu)得。PEG-3350是一種可廣泛獲得的合成聚乙二醇，分子式為HO(C2H4O)n，平均分子量為3350。
通過(guò)融熔擠壓方法制備所述植入物?？擅黠@確定的是，單個(gè)植入物在2-3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)體外釋放約150μg的比馬前列素，其中約10％的比馬前列素在約10天后釋放，約35％的比馬前列素在20天后釋放，約50％的比馬前列素在30天后釋放，以及約80％的比馬前列素在40天后釋放。在此實(shí)驗(yàn)中，比馬前列素植入物被置于狗(獵兔犬)左眼中的前部筋膜下區(qū)域內(nèi)，即距左眼角膜緣的顳上3-4mm處。關(guān)于一只被植入狗眼的圖2顯示，眼內(nèi)壓力下降最高至約12mm Hg，并在將溴莫尼定植入物給予此狗眼后的整個(gè)82天內(nèi)都觀察到IOP的下降。
實(shí)施例5 結(jié)膜下溴莫尼定多聚原酸酯植入物(兔) 在此實(shí)驗(yàn)中發(fā)明人確定，基于多聚原酸酯聚合物的藥物遞送系統(tǒng)可在結(jié)膜下植入以在眼前房提供治療水平的活性劑(如溴莫尼定)(以例如治療眼高壓)和/或眼后房提供治療水平的活性劑(如溴莫尼定)以治療視網(wǎng)膜疾病。在此實(shí)驗(yàn)中，制備了若干多聚原酸酯(POE)植入物(棒狀)，且三個(gè)不同POE制劑的植入物被眼內(nèi)插入到兔眼的結(jié)膜下。所插入的三個(gè)POE植入物制劑中的兩個(gè)(Lot 1和Lot 2)的細(xì)節(jié)提供如下。
所制備的每種植入物制劑都是通過(guò)融熔擠壓方法制備的1mg棒狀植入物，如前所述。每個(gè)植入物由20wt％(或200μg)溴莫尼定和80wt％(或800μg)POE組成。所述POE為多聚(原酸酯)聚合物，其由3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷(DETOSU)、環(huán)己烷二甲醇(CDM)、三甘醇(TEG)和1，10-癸二醇(DD)通過(guò)縮聚而制得。三甘醇乙醇酸(TEG-GL)被作為可能的酸性催化劑加入以初始化POE骨架的水解。所述POE聚合物分子量為約30,000-約35,000道爾頓。
在此實(shí)驗(yàn)中新西蘭白兔接受了所述多聚原酯酸棒狀植入物的單次雙側(cè)結(jié)膜下植入。所制備的安慰劑含有100wt％的POE聚合物。
在植入物給藥后三個(gè)月內(nèi)可觀察到酒石酸溴莫尼定從POE植入物中持續(xù)釋放。
共有30只雌性新西蘭白兔用于此實(shí)驗(yàn)(10只兔中的每只均接受所述三種溴莫尼定POE植入物制劑中一種)。
所述動(dòng)物在加藥當(dāng)天為7-10月齡，重2.49-3.36kg。所進(jìn)行的研究是一個(gè)單次植入、平行設(shè)計(jì)研究。對(duì)所用的三種溴莫尼定POE植入物制劑中的兩種的研究的進(jìn)一步細(xì)節(jié)列于下表6中。
表6 a雙眼都接受結(jié)膜下移植，每只眼睛中植入單個(gè)植入棒。
Lot 1植入物的POE由98的DETOSU、40的CDM、45的DD、10的TEG和5的TEG GL組成(按相對(duì)重量比例)。Lot 2植入物的POE由98的DETOSU、40的CDM、55的DD、0的TEG和5的TEG GL組成(按相對(duì)重量比例)。
每只兔子都接受了含酒石酸溴莫尼定的棒狀制劑的單次雙側(cè)結(jié)膜下植入。Lot 1和Lot 2兩個(gè)POE棒狀植入物在體內(nèi)提供溴莫尼定的釋放速度分別為2.2和2.6μg/天。
在將背部直肌側(cè)面距角膜緣3mm處的結(jié)膜切開(kāi)，并用鑷子夾起顳后側(cè)象限中的球結(jié)膜后，所述兔子接受將結(jié)膜下POE(棒狀)植入物植入結(jié)膜下間隙的結(jié)膜下移植手術(shù)。用無(wú)菌鑷子夾住合適的藥物遞送系統(tǒng)或安慰劑，置于(給藥于)結(jié)膜下間隙中。所述結(jié)膜用10-0普理靈縫合材料縫合。
實(shí)施例6 眼內(nèi)比馬前列素微球體(狗) 使用一個(gè)帶25號(hào)針頭的注射器給6只狗(獵兔犬)左眼的距角膜緣的顳上3-4mm處的筋膜下區(qū)域注射比馬前列素微球體。
所述微球體為Brookwood Pharmaceuticals使用冷卻PLG溶液方法制造的PLGA(75∶25-酸性)微球體。微球體含6.8wt％的比馬前列素。體外釋放速度顯示在13天內(nèi)，比馬前列素的累積釋放為25％。推斷總釋放時(shí)間約為6-8周。
共6只狗用于此研究。三只狗接受共含300μg比馬前列素的微球體劑量，還有三只狗接受共含600μg比馬前列素的微球體劑量。圖3圖示了在接受600μg微球體制劑注射液的狗眼中IOP從基線降低，且在36天的觀察期中，此動(dòng)物中的比馬前列素微球使IOP降低最多至10mm Hg。
在第二個(gè)試驗(yàn)中，兩只狗(獵兔犬)具有兩個(gè)親脂性前列腺酰胺(1mg植入物中含20wt％、約200μg的藥物)圓盤植入物(2)，所述植入物被置于在兩只狗左眼距角膜緣的顳上3-4mm處的前部筋膜下部位。單個(gè)植入物在約一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)體外釋放約100-200ug的藥物。作為對(duì)照，在另外兩只狗的同一位置放置安慰植入物。圖6表明在約50天的觀察期內(nèi)，與安慰劑(“對(duì)側(cè)眼”)相比，眼內(nèi)壓力降低。
通過(guò)用帶齒鑷子夾起角膜緣后約3-4mm處的結(jié)膜，將所述植入物置于前部筋膜下間隙內(nèi)。用Wescott剪刀進(jìn)入結(jié)膜并將Tenon筋膜從鞏膜外層上切開(kāi)以形成一個(gè)放置所述植入物的囊。將所述植入物置于鞏膜外層上的囊內(nèi)，并將結(jié)膜用9-0 vicryl縫合線縫合。
所用的親脂性前列腺酰胺為具有降眼壓活性的合成前列腺酰胺類似物。所用的親脂性前列腺酰胺的化學(xué)名為7-{2-[5-(3-氟-4-甲基-噻吩-2-基)-3-甲氧基-1-戊烯基]-3，5-二羥基-環(huán)戊基}-5-庚烯酸乙酰胺。其分子式為C25H38F1N1O4S1，分子量為467.64。所用的親脂性前列腺酰胺的結(jié)構(gòu)式為
通過(guò)直接壓縮方法制備所述植入物。首先將所述親脂性前列腺酰胺以20wt％的含量與50∶50的多聚(乳酸-共-乙醇酸)(Boehringer-Ingelheim，RG502)混合。然后將所述混合物在Parr Pellet Press上直接壓成顆粒。對(duì)于每個(gè)植入物，5mg的所述20％親脂性前列腺酰胺和RG502的混合物被裝入一個(gè)3mm模具內(nèi)。然后沖床在10秒內(nèi)施加150磅的壓力將混合物壓縮成片。所述植入物的最后檢測(cè)值為每5mg植入物含1.12mg親脂性前列腺酰胺。
通過(guò)將一個(gè)植入物置于20ml的玻璃閃爍瓶中的20ml等滲磷酸鹽緩沖液(受體媒介(receiver media))中進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)。在37℃下振蕩所述植入物，所述受體媒介與新的等滲磷酸鹽緩沖液在合適的時(shí)間點(diǎn)完全交換。用HPLC分析取出的每個(gè)等份試樣中釋放的親脂性前列腺酰胺。我們發(fā)現(xiàn)，在此體外試驗(yàn)中，6天后約35-40％的親脂性前列腺酰胺得到釋放。
實(shí)施例7玻璃體內(nèi)溴莫尼定植入物 在此試驗(yàn)中，制備溴莫尼定給藥系統(tǒng)用于進(jìn)行玻璃體內(nèi)給藥以治療急性和慢性視網(wǎng)膜受傷、疾病和病癥，改善糖尿病性黃斑缺血病人的視敏度和對(duì)比敏感度，提供視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)和預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)的變化，例如與血管滲漏和黃斑水腫相關(guān)的微小動(dòng)脈瘤。
適合玻璃體內(nèi)給藥的圓柱(棒狀)植入物是通過(guò)將治療劑酒石酸溴莫尼定分散在含或者不含聚(D，L-乳酸聚乙醇酸)生物可降解聚合物的聚(D，L-乳酸)生物可降解聚合物中制成。通過(guò)用活塞驅(qū)動(dòng)擠壓器或雙螺旋擠壓器/微型混合器(microcompounder)(Daca)進(jìn)行融熔擠壓出制備所述植入物。在活塞驅(qū)動(dòng)擠壓器上制備的溴莫尼定植入物可釋放溴莫尼定約1個(gè)月。在Daca擠壓器上制備的溴莫尼定植入物可釋放溴莫尼定約3-4個(gè)月。所述植入物的直徑大約為0.46mm(0.457mm±0.013mm)，長(zhǎng)度為約2mm-約6mm以容納不同劑量。所述植入物的重量為約0.4mg-約1.2mg。
低濃度(50μg酒石酸溴莫尼定)植入物是在活塞擠壓器上制備。將所述溴莫尼定和聚合物混合并且在安裝在Turbula振蕩器(Glenn MillsInc.，Type T2F)上的不銹鋼混合艙中混勻，緊接著將其加入擠壓筒中，然后加入所述混合物，再通過(guò)一個(gè)機(jī)械驅(qū)動(dòng)的凸輪使所述加熱混合物通過(guò)模具。
通過(guò)在Turbula振蕩器上混合并混勻所述溴莫尼定和聚合物制備Daca擠壓器植入物。然后將粉末混合物逐漸加入Daca雙螺旋擠壓器/微型混合器中。所述擠壓筒溫度被控制在87-93℃。一旦擠出溫度被設(shè)定，它能夠?qū)⑼矞囟染S持在設(shè)定點(diǎn)±1℃范圍內(nèi)。由此產(chǎn)生的細(xì)絲被切成長(zhǎng)度為2mm-6mm長(zhǎng)的植入物，重約為0.4mg-1.2mg，這取決于所需劑量。Daca制備的植入物比用所述活塞擠壓器制備的植入物更加平滑且孔更少。這導(dǎo)致所述媒介較慢地滲透到所述植入物內(nèi)并且因此導(dǎo)致藥物釋放更慢。所述植入物為酒石酸溴莫尼定分散在生物可降解聚合體基質(zhì)中的圓柱狀固體植入物。其中任一過(guò)程都沒(méi)有使用溶劑或其他加工助劑。
有兩個(gè)這些植入物的實(shí)施方案。遞送50或100μg劑量的酒石酸溴莫尼定的低濃度制劑植入物和遞送200或400μg劑量的酒石酸溴莫尼定的高濃度制劑植入物。根據(jù)DDS植入物的長(zhǎng)度分別確定每種制劑的劑量。因此，50μg植入物的長(zhǎng)度為100μg植入物的一半，200μg植入物的長(zhǎng)度為400μg植入物的一半。
下表7提供了所述低濃度和高濃度制劑的組分。
表7溴莫尼定植入物的組分 所述植入物可使用相關(guān)美國(guó)專利和已公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)6,899,717、7,090,681、2005 0203542和2005 01543399中所示的一種或者多種涂敷器進(jìn)行玻璃體內(nèi)給藥。所述涂敷器包括一個(gè)針頭和含所述植入物的導(dǎo)管。所述針可以為22號(hào)、薄壁、皮下注射針，外部用Dow 360CF硅油潤(rùn)滑。硅樹(shù)脂橡膠套筒可被置于針上，從軸套到針的開(kāi)口。所述套筒可設(shè)計(jì)為在遠(yuǎn)端帶有一個(gè)小環(huán)，所述小環(huán)與針的開(kāi)口相匹配以固定所述植入物。在插入期間所述套筒可以保持在眼外且接觸結(jié)膜。
三種聚合體賦形劑被用來(lái)制作兩種不同的溴莫尼定玻璃體內(nèi)植入物制劑。一種制劑提供50和100μg劑量的酒石酸溴莫尼定而另一種制劑提供200和400μg劑量的酒石酸溴莫尼定。低濃度植入物制劑含有兩種不同分子重量的多聚(D，L-乳酸)(PLA)生物可降解聚合體(Resomer R203S和Resomer R208)和一種50∶50的多聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)生物可降解聚合體(Resomer RG502H)。高濃度制劑含有與低濃度制劑相同的兩種多聚(D，L-乳酸)生物可降解聚合體，但是不含PLGA聚合體。所有聚合體賦形劑都由Boehhnger Ingelheim在cGMP條件下制造。
所述植入物可使用以下PLA聚合體制備(1)

R203和

R206；(2)

R203S和

R208，或(3)

R203S、

R208和

RG502H(后者是多聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)共聚物)。
本發(fā)明的植入物可以使用活塞擠壓器制備為兩種PLA聚合物Resomer R203和Resomer R206，以及200μg酒石酸溴莫尼定的混合物，如下表8所示。
表8溴莫尼定植入物的組成
低濃度制劑為12％酒石酸溴莫尼定，高濃度制劑為35％酒石酸溴莫尼定。通常，藥物裝載量小于20％的植入物在溶解早期在植入物表面沒(méi)有足夠的藥物來(lái)釋放，因此將親水PLGA聚合物添加到所述低濃度基質(zhì)中促進(jìn)溶解早期的藥物釋放。根據(jù)植入物長(zhǎng)度分別確定每種制劑的植入物中酒石酸溴莫尼定的劑量。例如，50μg植入物長(zhǎng)度為100μg植入物的一半，200μg植入物長(zhǎng)度為400μg植入物的一半。兩種制劑的性質(zhì)如下表9所示。
表9溴莫尼定植入物的性質(zhì)
1加速條件＝在42℃和50rpm下振蕩水浴。釋放媒介為pH 7.4的PBS(0.01M)，含0.5％Triton X-100。實(shí)時(shí)條件＝在37℃和50rpm下振蕩水浴。釋放媒介為pH 7.4的PBS(0.01M)。
表10 50μg溴莫尼定植入物的定量組成
表11 100μg溴莫尼定植入物的定量組成

表12 200μg溴莫尼定植入物的定量組成
表13 400μg溴莫尼定植入物的定量組成
通過(guò)高效液相色譜(HPLC)測(cè)定低濃度50μg溴莫尼定植入物的酒石酸溴莫尼定植入物加速藥物釋放譜。藥物在40℃和50rpm下的振蕩水浴中在由磷酸緩沖鹽溶液(PBS，pH 7.4)和0.5％

X100組成的媒介中釋放21天。該測(cè)試包含在第1天，第10天和第21天取出所述介質(zhì)的等份試樣。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品被注入包含Waters Symmetry C-18柱(4.6x150mm，3.5μm)的HPLC系統(tǒng)中，其中使用含有17mM磷酸鉀緩沖液和0.24mM庚烷磺基酸(鈉鹽)的水/乙腈/甲醇(84/8/8，v/v/v)的流動(dòng)相，pH值用磷酸調(diào)整到3.0。
50μg酒石酸溴莫尼定從體外植入物中完全釋放用了約22天，且檢測(cè)的溴莫尼定濃度通常為約0.5ppm-6ppm。本發(fā)明植入物中的治療試劑可替代為可樂(lè)定或者阿拉可樂(lè)定。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，到第30天為止在體內(nèi)玻璃體液中，95-99％的溴莫尼定已經(jīng)從活塞擠壓的50μg酒石酸溴莫尼定植入物中釋放出來(lái)。分別在最長(zhǎng)至42天和90天檢測(cè)一個(gè)和兩個(gè)植入物的視網(wǎng)膜藥物水平。在最高達(dá)每只動(dòng)物200μg的劑量下沒(méi)有檢測(cè)到系統(tǒng)性的藥物水平，這表明實(shí)現(xiàn)了向眼組織的選擇性遞送。
溴莫尼定植入物被配制為生物可降解的固體棒，所述固體棒可被插入眼玻璃體并緩慢釋放酒石酸溴莫尼定最長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。植入物中酒石酸溴莫尼定的緩慢釋放可產(chǎn)生持續(xù)、無(wú)毒的日劑量，并為視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞提供長(zhǎng)期神經(jīng)保護(hù)。
在上面所述的實(shí)施例中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)使發(fā)明人開(kāi)發(fā)出了將植入物給予到眼前部眼部位(如到筋膜下部位)的具體方法，以及優(yōu)選的和替代的植入物形態(tài)和內(nèi)含物。首先，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在植入物邊緣可能會(huì)發(fā)生結(jié)膜蝕解，這必然導(dǎo)致植入物的擠出(即植入物掉出眼睛)。為了減少擠出的發(fā)生，所述植入物優(yōu)選地為棒狀或圓柱狀植入物，因?yàn)檫@種植入物形狀可很好地被眼睛接受，并且易于使用具有合適導(dǎo)管直徑的注射器給藥。更優(yōu)選地，將所述植入物的所有邊緣(如圓柱狀植入物的兩端)都弄圓，或者弄光滑，從而使植入物不存在任何邊緣，而是具有光滑的連續(xù)弧度。
其次，植入物優(yōu)選地被置于眼前部筋膜下的部位，其離角膜緣超過(guò)2mm(即離角膜緣超過(guò)2mm到最多至約10mm)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在角膜緣2mm內(nèi)放置植入物增加了結(jié)膜邊緣處蝕解的可能，這可能是因?yàn)樯涎鄄€緣可以抓住該部位處的植入物，且這些恒定的力會(huì)導(dǎo)致對(duì)結(jié)膜的壓力。第三，發(fā)明人確定，可塑性植入物(如硅酮制成的植入物)可減少結(jié)膜蝕解的發(fā)生，因?yàn)樗鼈兛珊芎玫胤涎矍蜻吘壍那?，并因此可不隨著上瞼的運(yùn)動(dòng)而變化。因此，可塑性植入物可適用于給藥至離角膜緣不到2mm的眼前部眼內(nèi)部位。
第四，發(fā)明人確定，較小的植入物如長(zhǎng)度為2mm或更短，寬度為0.5mm或更短的棒狀植入物不太可能被擠出。對(duì)于這種較小的植入物，需要較高的wt％藥物負(fù)荷和/或在同一位置使用多個(gè)植入體。
第五，我們發(fā)現(xiàn)，與下或較下部的眼睛象限部位相比，眼睛上或較上部是一個(gè)較好的植入物給藥部位，可增加眼睛中的藥物濃度。結(jié)膜的主要消除機(jī)制是通過(guò)淋巴引流系統(tǒng)。所述淋巴管存在于兩層中，一層為結(jié)膜上皮下方的細(xì)小網(wǎng)絡(luò)，另一層與其他位于Tenon筋膜中區(qū)的淋巴管發(fā)生聯(lián)系，且具有較大直徑的淋巴管。所述淋巴管散布于眼前部結(jié)膜周圍并通過(guò)位于顳下區(qū)域以及鼻下區(qū)域的較大淋巴管排液。從此處，所述淋巴管分別融入頸部淋巴結(jié)和內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)鏈。它們進(jìn)一步向下排液并終止于較大的淋巴管如胸導(dǎo)管，然后進(jìn)入靜脈血液系統(tǒng)。由于眼睛淋巴液的凈流動(dòng)為從上到下(從較高的眼表面到較低的眼表面)，因此將藥物遞送系統(tǒng)置于較高的鞏膜外層可獲得更長(zhǎng)的眼藥物接觸時(shí)間，并且可以提高眼睛中的藥物濃度。相反，較低地放置植入物會(huì)導(dǎo)致接觸時(shí)間更短，因?yàn)獒尫诺乃幬锔咏髁馨颓宄傻?。值得注意的是，本領(lǐng)域教導(dǎo)了將藥物遞送系統(tǒng)植入物放置在眼的下象限中，因?yàn)橄啾扔谏舷笙?，下眼瞼不太可能造成植入物的擠出，原因非常簡(jiǎn)單即上眼瞼活動(dòng)大大超過(guò)下眼瞼。因此，由于上述原因，本發(fā)明優(yōu)選的上象限的植入物放置是反直覺(jué)的。
第六，向植入物中添加鞏膜穿透強(qiáng)化劑是有用的。通常，鞏膜是一個(gè)解剖學(xué)屏障，添加前列腺素和/或防腐劑如氯化苯甲烴銨可增加藥物對(duì)鞏膜的穿透。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，他們可使鞏膜穿透增強(qiáng)劑和活性抗高血壓藥從植入物中洗脫出來(lái)。
第七，發(fā)明人可在植入物中加入兩種或兩種以上的抗高血壓藥。例如，之前已經(jīng)示出，在組合滴眼劑的酒石酸溴莫尼定中添加噻嗎洛爾可加強(qiáng)IOP降低效果。此外，還可在前列腺酰胺/前列腺素中添加β阻滯劑，這可能會(huì)減輕結(jié)膜充血。在α激動(dòng)劑和前列腺酰胺/前列腺素中添加β阻滯劑可減少眼部過(guò)敏或充血的發(fā)生。
所有上述參考文獻(xiàn)、文章、專利、申請(qǐng)和出版物都以引用的方式整體納入本文中。
相應(yīng)地，下列權(quán)利要求的精神和范圍不應(yīng)該只限于對(duì)上述優(yōu)選的實(shí)施方案的說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.一種生物相容的、可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，包括
(a)多個(gè)微球體，和
(b)所述微球體的水性載體，
其中所述微球體主要組成如下
(1)一種雌二醇治療劑；和
(2)一種或多種生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物；并且
其中所述藥物遞送系統(tǒng)的粘度使所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)20-30號(hào)注射針頭注射至眼內(nèi)部位。
2.權(quán)利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述雌二醇為2-甲氧雌二醇。
3.權(quán)利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述雌二醇占微球體重量的約20wt％至約50wt％，所述PLA聚合物占微球體重量的約50wt％至約80wt％。
4.權(quán)利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述PLA聚合物為多聚(D，L)乳酸聚合物。
5.權(quán)利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述PLA聚合物的固有粘度為約1dL/gm和約1.4dL/gm之間。
6.權(quán)利要求1的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述微球體的平均直徑為約2微米和約6微米之間。
7.一種生物相容的、可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，包括
(a)多個(gè)平均直徑為約2微米和約6微米之間的微球體，和
(b)所述微球體的水性載體，
其中所述微球體主要組成如下
(1)2-甲氧雌二醇，其中所述2-甲氧雌二醇占所述微球體重量的約20wt％至約50wt％；和
(2)一種或多種生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是固有粘度在約1dL/gm和約1.4dL/gm之間的多聚(D，L)乳酸聚合物，其中所述PLA聚合物占所述微球體重量的約50wt％到約80wt％；并且
所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)20-26號(hào)注射針頭注射到眼內(nèi)部位。
8.一種治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為
(a)制備一個(gè)生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其含有多個(gè)微球體和所述微球體的水性載體，
其中所述微球體主要由雌二醇治療劑和一種或多種生物可降解聚合物組成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物；和
(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)20-26號(hào)注射針頭注射到眼內(nèi)部位，從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述眼內(nèi)部位是筋膜下、結(jié)膜下或眼球后眼內(nèi)部位。
10.一種生物相容的、可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，包括
(a)多個(gè)微球體，和
(b)所述微球體的水性載體，
其中所述微球體主要組成如下
(1)一種α2腎上腺素激動(dòng)劑治療劑；和
(2)一個(gè)或多個(gè)生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物，且其中所述藥物遞送系統(tǒng)在20℃下的粘度為約15,000cps到約100,000cps之間，其使得所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)24-30號(hào)注射針頭注射至眼內(nèi)位置。
11.權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述α2腎上腺素激動(dòng)劑為溴莫尼定。
12.權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述α2腎上腺素激動(dòng)劑占微球體重量的約0.5wt％至約15wt％，所述PLA聚合物占微球體重量的約85wt％至約99.5wt％。
13.權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述PLA聚合物為多聚(D，L)乳酸聚合物。
14.權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述PLA聚合物的固有粘度為約0.4dL/gm和約0.8dL/gm之間。
15.權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述微球體的平均直徑為約8微米和約14微米之間。
16.權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述微球體可在約10天至約100天的時(shí)間內(nèi)釋放約0.5μg/天至約20μg/天的α2腎上腺素激動(dòng)劑。
17.一種生物相容的、可注射的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，包括
(a)多個(gè)平均直徑為約8微米和約14微米之間的微球體，和
(b)所述微球體的水性載體，
其中所述微球體主要組成如下
(1)溴莫尼定，其中所述溴莫尼定占所述微球體重量的約0.5wt％至約15wt％；和
(2)一種或多種生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是固有粘度在約0.4dL/gm和約0.8dL/gm之間的多聚(D，L)乳酸聚合物，其中所述PLA聚合物占所述微球體重量的約85wt％到約99.5wt％；并且
其中所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)20-26號(hào)注射針頭注射到眼內(nèi)部位且其中所述微球體可在約10天至約100天的時(shí)間內(nèi)釋放約0.5μg/天至約20μg/天的溴莫尼定。
18.一種治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為
(a)制備一種生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其包含多個(gè)微球體和所述微球體的水性載體，
其中所述微球體主要由溴莫尼定治療劑和一種或多種生物可降解聚合物組成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物；和
(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)20-26號(hào)注射針頭注射到眼內(nèi)部位，從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述眼內(nèi)部位可以是筋膜下、結(jié)膜下或眼球后眼內(nèi)部位。
20.一種治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為
(a)制備包含植入體的生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述植入體主要由α2腎上腺素激動(dòng)劑和一種或多種生物可降解聚合物組成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯；和
(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)植入眼內(nèi)部位從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述眼內(nèi)部位可以是筋膜下、結(jié)膜下、脈絡(luò)膜上、鞏膜內(nèi)或眼球后眼內(nèi)部位。
22.一種治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為
(a)制備包含植入體的生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述植入體主要由一種前列腺素類似物和一種或多種生物可降解聚合物組成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯；和
(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)植入眼內(nèi)位置從而治療眼病，其中所述方法不會(huì)造成明顯的眼表面充血。
23.一種治療眼病的方法，所述方法包括的步驟為
(a)制備包含植入體的生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述植入體主要由α2腎上腺素激動(dòng)劑和一種或多種生物可降解聚乳酸(PLA)聚合物組成；和
(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)植入玻璃體內(nèi)位置從而治療眼病。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述α2腎上腺素激動(dòng)劑為酒石酸溴莫尼定。
25.一種降低眼壓的方法，所述方法包括的步驟為
(a)制備包含植入體的生物相容的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述植入體主要由酒石酸溴莫尼定和一種或多種生物可降解聚乳酸(PLA)聚合物組成；和
(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)植入前部筋膜下間隙內(nèi)從而降低眼壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及可控制大小并適于植入眼部區(qū)域或位點(diǎn)的生物可降解植入物，以及治療眼病的方法。所述植入物如微球在10天至一年或更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供持續(xù)釋放的治療有效量的活性劑。所述活性劑選自雌二醇如2-甲氧雌二醇，或者α2-腎上腺素能激動(dòng)藥如溴莫尼定或其衍生物，或者前列腺素類似物。
文檔編號(hào)A61K31/565GK101588770SQ200780050462
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2007年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
發(fā)明者M·R·羅賓遜, W·M·布蘭達(dá), P·M·休斯, G·魯伊斯, W·C·奧瑞拉, S·M·惠特卡普, 林瓊恩, D·F·韋爾蒂, L·T·斯帕達(dá) 申請(qǐng)人:阿勒根公司