專利名稱：胡黃連苷Ⅱ－一種用于治療、預(yù)防過(guò)敏性炎性疾病的新藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及植物中提取的胡黃連苷II，其結(jié)構(gòu)如下 分子式C23H28O13分子量512.15熔點(diǎn)214-215℃可有效地治療和預(yù)防哮喘病癥、治療和預(yù)防過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性皮膚病等過(guò)敏性炎性病癥的醫(yī)藥新用途。
實(shí)際上胡黃連苷II是以與它在藥學(xué)上可接受的各種賦型劑組合的不同劑型、與其他可治療和預(yù)防哮喘病癥、治療和預(yù)防過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性皮膚病等過(guò)敏性病癥的藥物的不同配比并與其在藥學(xué)上可接受的各種賦型劑組合的不同劑型進(jìn)行實(shí)際應(yīng)用。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎等病癥是世界范圍內(nèi)最為常見(jiàn)的多發(fā)性慢性呼吸道疾病。近年來(lái)，因其患病率和死亡率均呈上升的趁勢(shì)，哮喘、過(guò)敏性鼻炎等病癥已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。新藥的研究開(kāi)發(fā)、治療方法及預(yù)防該類(lèi)病癥受到了世界各國(guó)的極大關(guān)注。
近三十年來(lái)，全世界對(duì)治療哮喘、過(guò)敏性鼻炎等病癥的藥物進(jìn)行了大量的研究工作。已經(jīng)開(kāi)發(fā)并上市的治療哮喘、過(guò)敏性鼻炎等病癥的藥物類(lèi)包括β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑類(lèi)、α-腎上腺素能受體拮抗劑類(lèi)、氨茶堿類(lèi)、膽堿能受體拮抗劑類(lèi)、鈣離子拮抗劑類(lèi)、鉀離子通道激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞膜穩(wěn)定劑(如色甘酸鈉、尼多考米鈉)、抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、特異性免疫治療劑、非特異性免疫治療劑等。
上述各類(lèi)藥物(或者治療方法)作用機(jī)理單一(對(duì)一種或二、三種介質(zhì)、因子、受體或通道起作用)或只用于急性期給藥、或者口服無(wú)效須特殊途徑給藥、或者副作用大無(wú)法長(zhǎng)期使用。目前臨床上普遍采用的也是最有效的治療方法是長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素(輕中度吸入色甘酸鈉、尼多考米鈉)抗炎，哮喘急性發(fā)作時(shí)吸入β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑等支氣管擴(kuò)張劑。這些治療方法對(duì)急癥患者快速緩解哮喘癥狀有較好的效果，對(duì)哮喘病治療起到了一定的作用。但對(duì)于慢性患者長(zhǎng)期使用會(huì)帶來(lái)較大的毒副作用，同時(shí)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)哮喘病的發(fā)病率和死亡率有所降低。因此，降低哮喘病的發(fā)病率和死亡率、改善哮喘病的預(yù)后仍然缺乏有效手段(李明華等，哮喘病學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，1998，p2)。
哮喘、過(guò)敏性鼻炎等病癥是一種機(jī)理極為復(fù)雜的多因素疾病，與多細(xì)胞多介質(zhì)參與有關(guān)。無(wú)論急性或者慢性均涉及以嗜酸性細(xì)胞為主的多種炎性細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥過(guò)程，炎性細(xì)胞釋放出的化學(xué)介質(zhì)和趨化因子以及其它多種炎癥介質(zhì)參與的一種氣道慢性炎癥疾病，支氣管組織檢查發(fā)現(xiàn)，即使是輕度哮喘的病人氣道壁也具有炎癥的特征；同時(shí)，支氣管哮喘與第I型變態(tài)反應(yīng)有密切關(guān)系，且提示變態(tài)反應(yīng)釋放出來(lái)的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)和組胺(His)等過(guò)敏介質(zhì)參與哮喘發(fā)作及持續(xù)過(guò)程。其中，SRS-A對(duì)支氣管平滑肌的興奮收縮作用強(qiáng)烈且持久，在哮喘發(fā)病的病理過(guò)程中尤為重要。所以，凡能抑制SRS-A釋放、直接拮抗SRS-A、具有抗炎作用的藥物在防治支氣管哮喘方面則頗為有效。
發(fā)明綜述本發(fā)明涉及胡黃連苷II醫(yī)藥用途，胡黃連苷II是一種植物成分，主要存在于玄參科植物胡黃連屬(如胡黃連(Picrorrhiza Scrophulariflora Pennell滇胡黃連)，印度胡黃連(P.kurroa)，Veronica屬(如水苦荬(Veronicaanagallis-aquatica))，紫葳科植物(如菜豆樹(shù)(Radermachia sinica)，Amphicomeemodi Lindl)等植物中。胡黃連苷II(Picroside II，Amphicoside)用于治療過(guò)敏性哮喘病癥、過(guò)敏性疾病(過(guò)敏性鼻炎等)和炎癥性疾病的新用途。胡黃連苷II在用于上述用途時(shí)具有毒性小，療效確切和可長(zhǎng)期服用等特點(diǎn)。
胡黃連苷II急性毒性試驗(yàn)口服最大給藥量為37.5g/kg，未見(jiàn)動(dòng)物死亡；腹腔注射給藥LD50為11.85～15.50g/kg，靜脈注射給藥LD50為1.46～1.80g/kg。
胡黃連苷II的化學(xué)結(jié)構(gòu)
分子式C23H28O13分子量512.1530熔 點(diǎn)214-215℃溶解性水、甲醇、乙醇、丙酮易溶，乙酸乙酯微溶。
本發(fā)明涉及胡黃連苷II以與它在藥學(xué)上可被接受的各種賦型劑組合的不同劑型、與其他可治療和預(yù)防哮喘病癥、治療和預(yù)防過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性皮膚病等過(guò)敏性病癥的藥物的不同配比并與其在藥學(xué)上可接受的各種賦型劑組合的不同劑型對(duì)嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物呼吸道免疫介導(dǎo)的炎性疾病的治療、預(yù)防上進(jìn)行實(shí)際應(yīng)用。
胡黃連苷II的藥物組合物的各種劑型形式，包括口服劑型，吸入劑、可注射和輸注的溶液以及皮膚局部用藥劑型。當(dāng)以吸入劑或氣霧劑形式使用時(shí)，胡黃連苷II與藥學(xué)上可接受的載體溶液或可轉(zhuǎn)化成氣霧劑的形式的干粉結(jié)合使用。當(dāng)用于治療免疫介導(dǎo)的炎性皮膚病時(shí)，胡黃連苷II與無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的局部用載體結(jié)合使用。胡黃連苷II可以與哮喘治療劑，如β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑、氨茶堿類(lèi)、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等結(jié)合使用。
胡黃連苷II用于預(yù)防和治療免疫介導(dǎo)的炎性疾病，特別是包括哮喘在內(nèi)的與呼吸道相關(guān)的疾病，以及特別是與慢性哮喘相關(guān)的應(yīng)答過(guò)強(qiáng)和變應(yīng)性鼻炎。因此本發(fā)明也提供了治療免疫介導(dǎo)的炎性疾病的方法，該方法包括給有免疫介導(dǎo)的炎性疾病患者用治療有效劑型和劑量的胡黃連苷II。
本發(fā)明中胡黃連苷II的給藥量，因患者的狀態(tài)、體重、給藥方式等不同而異。比如在非口服情況下、肌內(nèi)、靜脈、腸內(nèi)給藥0.1～250mg/kg.d或1-50mg/kg.d，口服情況下1～1000mg/kg.d或5-200mg/kg.d。
過(guò)敏性哮喘試驗(yàn)—卵白蛋白氣霧吸入引喘法取200-250g豚鼠40只，雌雄各半，先于右后腿外側(cè)肌肉注射4％白蛋白生理鹽水溶液0.2ml/只，同時(shí)腹腔注射4％氫氧化鋁凝膠0.2ml致敏。從致敏第二天起，動(dòng)物隨機(jī)分為4組對(duì)照組、色苷酸鈉組、胡黃連苷II50、100mg/kg組，胡黃連苷II組灌胃給藥，色苷酸鈉組注射給藥，共14天，末次藥后，將動(dòng)物放于密閉的玻璃鐘罩內(nèi)，待安靜后，啟動(dòng)空氣壓縮機(jī)，以53kPa(400mmHg)的恒壓噴入3.5％卵白蛋白生理鹽水30s，觀察6min內(nèi)豚鼠出現(xiàn)喘息性抽搐的潛伏期與發(fā)生抽搐的動(dòng)物數(shù)。
表1胡黃連苷II對(duì)卵白蛋白豚鼠引喘的影響動(dòng)物數(shù) 劑量 引喘潛伏期 潛伏期抑制率 抽搐動(dòng)物數(shù)組別(n)(mg/kg) (秒) (％) (只)空白對(duì)照 10 --- 61.7±32.7-- 10/10色苷酸鈉 10 5093.4±29.8*51.4 9/10胡黃連苷II 10 50100.8±38.3*63.4 10/10胡黃連苷II 10 100 159.5±80.9**158.59/10注與空白對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01表1結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，胡黃連苷II 50、100mg/kg劑量能顯著延長(zhǎng)卵白蛋白引起的豚鼠哮喘的潛伏期(P＜0.05、P＜0.01)，50mg/kg劑量與色苷酸鈉50mg/kg作用相當(dāng)。試驗(yàn)表明胡黃連苷II具有顯著的平喘作用。
I型變態(tài)反應(yīng)1—被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)(PCA)將大鼠體按重隨機(jī)分為4組空白對(duì)照組、色苷酸鈉組、試藥組50、100mg/kg.d，10只/組，雌雄各半。試驗(yàn)采用預(yù)防性給藥，在抗原攻擊前連續(xù)給藥14天。
抗血清制備將上述天花粉氫氧化鋁懸液四只腳掌注射，每只腳掌注射0.1ml，共0.4ml.10-15天成熟，眼球放血約10ml，以3000轉(zhuǎn)/min離心15min，取上層血清即得抗血清。
被動(dòng)皮膚致敏將試驗(yàn)各組大鼠背部脫毛，脊柱兩側(cè)距中線1.5cm，各取兩點(diǎn)，每點(diǎn)間隔2cm，面積約1×1cm2，共4點(diǎn)。分別在背部皮膚內(nèi)注射抗血清的不同稀釋度(1∶30 1∶40)。48h后進(jìn)行定量的相應(yīng)抗原攻擊。尾靜脈注射天花粉加依文思藍(lán)溶液1mg/kg，30min后斷頭處死。
觀察指標(biāo)皮內(nèi)注射抗血清的局部皮膚反應(yīng)，并測(cè)量依文思藍(lán)滲出的藍(lán)斑直徑大小(cm)。計(jì)算PCA抑制百分率(％)。 表2胡黃連苷II對(duì)大鼠PCA反應(yīng)的影響動(dòng)物數(shù) 劑量 不同血清濃度藍(lán)斑直徑cm(％)組別(只) (mg/kg) 1∶30 1∶40空白對(duì)照 10 -- 1.48±0.34 0.98±0.27色苷酸鈉 10 50 0.96±0.54(35.1)*0.86±0.46(12.2)胡黃連苷II 10 50 0.92±0.21(37.8)**0.78±0.26(20.4)胡黃連苷II 10 100 0.76±0.41(48.6)**0.69±0.22(29.6)*注與空白對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2中結(jié)果可看出，胡黃連苷II 50、100mg/kg在抗血清稀釋度1∶30時(shí)，與空白對(duì)照組比較，非常顯著性抑制藍(lán)斑直徑(P＜0.01、P＜0.01)，抑制率分別為37.8％和48.6％，在稀釋度1∶40時(shí)，100mg/kg劑量仍有顯著性抑制作用(P＜0.05)。試驗(yàn)結(jié)果表明胡黃連苷II對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)-PCA反應(yīng)有顯著的抑制作用。
I型變態(tài)反應(yīng)2—肥大細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)將40只SD大鼠按體重隨機(jī)分為4組空白對(duì)照、色甘酸鈉、胡黃連苷II 50、100mg/kg.d，每組10只，雌雄各半，給藥1次/d，連續(xù)給藥14天。將大鼠頭部皮下注射1∶5稀釋的抗卵白蛋白血清0.1-0.2ml，48h后，尾靜脈注射1mg卵白蛋白伊文思蘭溶液進(jìn)行攻擊。攻擊后30min將動(dòng)物處死，剝?nèi)ヮ^部皮膚，取下顱骨，放入95％乙醇處理1h，放入無(wú)水甲醇過(guò)夜。肥大細(xì)胞用0.18％中性紅處理后，流水沖洗，用一個(gè)大頭針將顱骨的一側(cè)固定在小木板上，用鑷子小心剝離骨膜，展開(kāi)于載玻片上，干燥，封固。在目鏡中裝有標(biāo)尺顯微鏡下直接觀察，選擇肥大細(xì)胞密度較高的2-3個(gè)區(qū)域，計(jì)算每mm2的肥大細(xì)胞數(shù)。并在高倍鏡下，對(duì)肥大細(xì)胞進(jìn)行觀察把肥大細(xì)胞分成脫顆粒和未脫顆粒兩類(lèi)，算出細(xì)胞脫顆粒的百分率。 表3胡黃連苷II對(duì)大鼠肥大細(xì)胞脫顆粒的影響動(dòng)物數(shù) 劑量 脫顆粒百分率組別(只) (mg/kg) (％)空白對(duì)照組 10--95.6±9.4色甘酸鈉 105084.0±9.6*胡黃連苷II 105082.6±12.0*胡黃連苷II 10100 72.8±7.7**注與空白對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表3結(jié)果可看出，與空白對(duì)照組比較，胡黃連苷II 50、100mg/kg對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒有顯著的抑制作用(P＜0.05、P＜0.01)。表明胡黃連苷II對(duì)此類(lèi)I型變態(tài)反應(yīng)有顯著抑制作用。
IV型變態(tài)反應(yīng)—半抗原(DNCB)所致耳腫脹試驗(yàn)將48只小鼠按體重隨機(jī)分成4組空白對(duì)照、色甘酸鈉、胡黃連苷II40、80mg/kg.d，每組12只，雌雄各半，給藥1次/d，連續(xù)給藥10d。以1％2，4-二硝基氯苯(DNCB)丙酮溶液給小鼠背部皮下注射0.02ml，致敏10天后用1％DNCB甘油溶液0.03ml涂于右耳攻擊，左耳涂等量甘油溶液作對(duì)照；16h后頸椎脫臼處死小鼠，剪下左右耳殼，用打孔器取下直徑9mm的兩片。對(duì)所取左右兩耳片稱重，以左右耳片重量之差作為腫脹度表4胡黃連苷II對(duì)DNCB引起的小鼠耳腫脹的影響動(dòng)物數(shù) 劑量 耳腫脹度 脹度抑制率組別(只) (mg/kg) (mg) (％)空白對(duì)照組12-- 30.6±20.3色甘酸鈉 1270.6 18.8±13.8 38.6胡黃連苷II1240.0 15.6±6.2*49.0胡黃連苷II1280.0 10.8±6.0*64.7注與空白對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表4結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組比較，胡黃連苷II 40、80mg/kg對(duì)DNCB引起的小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用(P＜0.05、P＜0.05)。表明胡黃連苷II對(duì)此類(lèi)遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)有顯著抑制作用。
細(xì)胞免疫功能試驗(yàn)—綿羊紅細(xì)胞(SRBC)致遲發(fā)性足腫脹將NIH 48只小鼠按體重隨機(jī)分組空白對(duì)照、色甘酸鈉、胡黃連苷II100、140mg/kg.d，雌雄各半，12只/組，雌雄各半，給藥1次/天，致敏前給藥5天至致敏后繼續(xù)給藥5天，共連續(xù)給藥10天。致敏5天后，小鼠頸部s.c5％綿羊紅細(xì)胞(SRBC)0.05ml/只致敏。6天后右足墊s.c 5％SRBC 0.02ml進(jìn)行攻擊。左足注射等量生理鹽水作對(duì)照。末次給藥50min后處死動(dòng)物。從踝關(guān)節(jié)部位剪下兩足稱重。求出兩足的重量差，計(jì)算足腫脹度。
表5胡黃連苷II對(duì)SRBC引起的小鼠足腫脹的影響動(dòng)物數(shù)劑量 足腫脹度 脹度抑制率組別(只)(mg/kg)(g)(％)空白對(duì)照組12 -- 2.42±0.78色甘酸鈉 12 70.6 2.00±0.97 17.4胡黃連苷II12 80.0 1.83±0.94 24.4胡黃連苷II12 140.01.59±0.62**34.3注與空白對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表5結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組比較，胡黃連苷II 140mg/kg對(duì)SRBC引起的小鼠足腫脹有顯著的抑制作用(P＜0.05、P＜0.01)。表明胡黃連苷II對(duì)此類(lèi)細(xì)胞免疫反應(yīng)有顯著抑制作用。
抗炎作用L-右旋糖酐所致大鼠足腫脹試驗(yàn)取體重120-150g大鼠18只，隨機(jī)分為3組，每組6只，腹腔給藥，甲組給予生理鹽水5ml/kg，乙組給胡黃連苷II 50mg/kg(5ml*1％胡黃連苷II生理鹽水溶液)，丙組給阿司匹林50mg/kg(5ml*1％阿司匹林生理鹽水溶液)。各鼠腹腔注射藥物30min后，從右后足跖心向踝關(guān)節(jié)方向皮下注射0.1％右旋糖酐溶液0.1ml。注射后1.0和4.0h分別測(cè)量右后足體積。將致炎后的體積減去正常體積，即為腫脹度。給藥組的抑制率為給藥組的足腫脹度與生理鹽水對(duì)照組足腫脹度比較降低的百分比。
表6胡黃連苷II對(duì)右旋糖酐所致大鼠足跖腫脹的影響右后足正常致炎不同時(shí)間足腫脹度(ml)組別體積(ml) 1.0h 4.0h生理鹽水組 0.46±0.011.61±0.17 1.49±0.091.18±0.13**0.89±0.10**胡黃連苷II 0.46±0.02(26.7) (40.3)1.23±0.11**0.75±0.07**阿司匹林組 0.48±0.02(23.6) (49.7)注與空白對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表6中結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組比較，胡黃連苷II 50mg/kg注射給藥后，在1-4h內(nèi)能非常顯著抑制右旋糖酐所致大鼠足跖腫脹(P＜0.01)，與阿司匹林50mg/kg接近。試驗(yàn)表明胡黃連苷II有顯著的抗炎作用。
抗炎作用2—角叉菜所致大鼠足跖腫脹試驗(yàn)取體重120-150g大鼠18只，隨機(jī)分為3組，每組6只，口服給藥，甲組為對(duì)照組，乙組給胡黃連苷II 100mg/kg，丙組給阿司匹林100mg/kg。各鼠口服藥物1h后，從右后足跖心向踝關(guān)節(jié)方向皮下注射1％角叉菜溶液0.1ml致炎。注射后4.0h分別測(cè)量右后足體積。將致炎后的體積減去正常體積，即為腫脹度。給藥組的抑制率為給藥組的足腫脹度與對(duì)照組足腫脹度比較降低的百分比。
表7胡黃連苷II對(duì)角叉菜所致大鼠足跖腫脹的影響組別 右后足正常致炎足腫脹度(ml)(ml)(％)對(duì)照組0.47±0.03 1.53±0.140.83±0.09**胡黃連苷II0.45±0.01(45.8)0.79±0.11**阿司匹林組0.46±0.01(48.4)注與空白對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表7中結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組比較，胡黃連苷II 100mg/kg口服給藥后，在4h后能非常顯著抑制右旋糖酐所致大鼠足跖腫脹(P＜0.01)，與阿司匹林100mg/kg接近。試驗(yàn)表明胡黃連苷II有顯著的抗炎作用。
祛痰作用—酚紅排泌試驗(yàn)將KM小白鼠按體重隨機(jī)分為4組空白對(duì)照、色甘酸鈉組、胡黃連苷II 40、80mg/kg.d，10只/組，♀♂各半，分籠飼養(yǎng)，5只/籠。采用灌胃給藥，給藥量為20.0ml/kg。末次給藥后30min，i.p 2％酚紅，0.5ml/只。30min后處死動(dòng)物，分離氣管，置于小玻璃瓶?jī)?nèi)。用5％碳酸氫鈉溶液沖洗，0.5ml/次×3，共1.5ml。1.5h后，收集吸出液，用分光光度計(jì)在546nm處，測(cè)定其吸收值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算酚紅排泌量(μg/ml)。
表8胡黃連苷II對(duì)小鼠氣管酚紅排泌量的影響動(dòng)物數(shù)劑量 酚紅排泌量組別(只) (mg/kg) (μg/ml)空白對(duì)照組10 -- 1.98±0.27色甘酸鈉 10 70.6 4.95±3.25*胡黃連苷II10 40.0 2.76±0.85*胡黃連苷II10 80.0 5.88±1.5**
注與空白對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表8中結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組比較，胡黃連苷II 40、80mg/kg口服給藥后，顯著促進(jìn)酚紅在氣管的排泌量(P＜0.05、P＜0.01)。試驗(yàn)結(jié)果表明胡黃連苷II有顯著的祛痰作用。
權(quán)利要求
1.胡黃連苷II在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
2.按權(quán)利要求1所述的胡黃連苷II，在制備治療哮喘藥物組合物中的應(yīng)用。
3.按權(quán)利要求1所述的胡黃連苷II，在制備治療過(guò)敏性鼻炎藥物組合物中的應(yīng)用。
4.按權(quán)利要求1所述的胡黃連苷II，在制備治療過(guò)敏性皮膚病藥物組合物中的應(yīng)用。
5.按權(quán)利要求1所述的胡黃連苷II，在制備治療過(guò)敏性眼病藥物組合物中的應(yīng)用。
6.按權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的胡黃連苷II，可作為藥物原料，制成口服制劑、注射劑、吸入劑、滴鼻劑、滴眼劑、局部皮膚用制劑和復(fù)方制劑等劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及胡黃連苷II(Picroside II)的醫(yī)藥用途，胡黃連苷II可有效地治療和預(yù)防哮喘病癥、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮膚病等過(guò)敏性炎性病癥。胡黃連苷II可以與在藥學(xué)上可接受的賦型劑制成不同的劑型，治療和預(yù)防哮喘病癥、治療和預(yù)防過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮膚病等過(guò)敏性病癥。與其它治療和預(yù)防哮喘病癥、治療和預(yù)防過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮膚病等過(guò)敏性病癥的藥物以不同配比制成治療上述疾病的組合物與其在藥學(xué)上可接受的賦型劑制成不同劑型進(jìn)行實(shí)際應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1468601SQ0212554
公開(kāi)日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2002年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者羅何生, 鄭禮, 胡昌 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)中心