專利名稱：一種胸腺嘧啶核苷衍生物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法與應用，特別涉及一種胸腺嘧啶核苷衍生物及其制備方法與應用。
背景技術：
疊氮胸苷(Azidodeoxythymidine，AZT)為合成胸腺嘧啶核苷的類似物，能阻斷前病毒DNA合成，是一種逆轉錄酶抑制劑，可抑制HIV等病毒的復制。疊氮胸苷已經(jīng)美國食品及藥物管理局首先批準用于臨床。它可提高CD4細胞數(shù)，減緩疾病的進程，延長患者的存活，減少條件性感染，降低死亡率。主要的副作用是骨髓抑制、全血細胞減少而致繼發(fā)感染加重，此外還能引起藥物熱、皮疹等。2’，3’-脫氫脫氧胸苷也是具有抗愛滋病病毒活性的胸腺嘧啶核苷衍生物。
發(fā)明創(chuàng)造內容本發(fā)明的目的是提供一種胸腺嘧啶核苷衍生物。
本發(fā)明所提供的胸腺嘧啶核苷衍生物，具有通式(I)的結構 (式I)其中，n為0、1、2或4；當R1為環(huán)己基時，R2為式II表示的基團，此時通式(I)化合物為3’-疊氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)環(huán)己酯；當R1為異丙基時，R2為式III表示的基團，此時通式(I)化合物為2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)異丙酯。
(式II) (式III)
本發(fā)明的第二個目的是提供一種制備通式(I)化合物的方法。
本發(fā)明所提供的制備通式(I)化合物的方法，包括以下步驟1)將3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯溶于二氯甲烷中；2)向步驟1)的溶液中加入與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯等摩爾的N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液；3)向步驟2)的混合液中滴加與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯等摩爾的氯代二異丙胺以及0.3mL三己胺，磷譜監(jiān)測反應完全為止；4)旋干溶劑，進行層析分離，即得到3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)異丙酯。
在上述方法中，步驟1)中所述3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯的二氯甲烷溶液的濃度為0.025M；步驟2)中所述N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液的濃度為0.03M。步驟3)中的反應在冰浴條件下進行，為加快反應，反應過程中可進行攪拌；步驟3)中所述三己胺的量為0.3mL；步驟4)中所述層析為硅膠柱層析，所用的洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶劑，其中，二氯甲烷和甲醇的比例為20∶1。
本發(fā)明的胸苷衍生物是具有抗愛滋病病毒、抗腫瘤活性的3’-疊氮胸苷和具有抗愛滋病病毒活性的2’，3’-脫氫脫氧胸苷的衍生物，因而可能具有更好的抗愛滋病病毒、抗腫瘤活性，是具有抗病毒，抗腫瘤，抗愛滋病病毒的候選前藥化合物。
具體實施例方式
實施例1、3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)環(huán)己酯的制備3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)環(huán)己酯的結構式如下 3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)環(huán)己酯的合成步驟如下1)將3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯溶于10mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯等摩爾的N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺的二氯甲烷溶液，該溶液的濃度為0.025M。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯等摩爾的氯代二異丙胺以及0.3mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇20∶1混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離即得到3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)環(huán)己酯。產(chǎn)率為97％。
3’-疊氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)環(huán)己酯的波譜數(shù)據(jù)如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.11ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.68，10.37(br，1H，3-H)，7.86(br，1H，CO-NH)，7.47，7.39(s，s，1H，6-H)，7.09(s，1H，Himidozole)，6.96(s，1H，Himidozole)，6.17(m，1H，1’-H)，4.38(m，2H，3’-H，CHcyclohexyl)，4.18(m，2H，5’-H)，4.06(s，4H，N-CH3，4’-H)，3.38(m，2H，CH2)，2.86(m，3H，CH2，P-NH)，2.50，2.35(m，2H，2’-H)，1.95(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.72(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.32-1.59(m，14H，3×CH2cyclohexyl，4×CH2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.26，164.10(C4)，159.09(CCO)，150.56(C2)，139.08(Cimidozale)，135.57(C6)，127.08(Cimidozale)，125.31(Cimidozale)，111.25，111.10(C5)，85.57，85.24(C1’)，82.96，82.73(C4’)，76.60(Ccyclohexyl)，65.23，64.88(C5’)，60.78(C3’)，41.38(CCH2)，38.95(CCH2)，37.63，37.57(C2’)，35.76(CMe)，33.66，33.59(Ccyclohexyl)，31.84，31.67(CCH2)，29.44，29.35(CCH2)，26.53(CCH2)，26.39，26.33(CCH2)，25.10(Ccyclohexyl)，23.69(Ccyclohexyl)，12.58(CMe)ppm；ESI-MS636(M+H)+，658(M+Na)+.
實施例2、3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)環(huán)己酯的制備3’-疊氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)環(huán)己酯的結構式如下 3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)環(huán)己酯的合成步驟如下1)將3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯溶于15mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯相同物質量的N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯相同物質量的氯代二異丙胺以及0.5mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離，即得到3’-疊氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)環(huán)己酯。產(chǎn)率為91％。
該化合物的波譜數(shù)據(jù)如下31p NMR(200MHz CDCl3)δppm；1H NMR(400MHzCDCl3)δ10.70(br，1H，3-H)，7.94(br，1H，CO-NH)，7.38，7.32(s，s，1H，6-H)，7.15(d，1H，J 6.03Hz，Himidozole)，6.96(s，1H，Himidozole)，6.05(m，1H，1’-H)，4.45(m，1H，CHcyclohexyl)，4.30(m，1H，3’-H)，4.19(m，2H，5’-H)，4.05(s，4H，N-CH3，4’-H)，3.44(m，2H，CH2)，2.96(m，3H，CH2，P-NH)，2.45(m，2H，2’-H)，1.93(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.74-1.26(m，12，4×CH2cyclohexyl，2×CH2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.17，164.07(C4)，159.29(CCO)，150.71，150.24(C2)，138.94，138.91(Cimidozale)，136.25(C6)，127.51，127.48(Cimidozale)，125.39(Cimidozale)，111.37，111.22(C5)，86.55，86.24(C1’)，82.77，82.63(C4’)，76.54，76.52(Ccyclohexyl)，64.78(C5’)，61.09，60.67(C3’)，41.14(CCH2)，38.64，38.62(CCH2)，37.14，36.96(C2’)，35.75(CMe)，33.59，33.53(Ccyclohexyl)，28.99，28.97(CCH2)，26.72，26.68(CCH2)，25.09(Ccyclohexyl)，23.66(Ccyclohexyl)，12.51(CMe)ppm；ESI-MS608(M+H)+，630(M+Na)+.
實施例3、3’-疊氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)環(huán)己酯的制備該化合物的結構式為
該化合物的合成步驟如下1)將3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯溶于15mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯相同物質量的N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯相同物質量的氯代二異丙胺以及0.3mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇(28∶1)混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離即得到3’-疊氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)環(huán)己酯。產(chǎn)率為88％。
該化合物的波譜數(shù)據(jù)如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.44，9.24ppm；1H NMR(CDCl3)δ10.59，10.50(br，1H，3-H)，8.12(br，1H，CO-NH)，7.35，7.41(s，s，1H，6-H)，7.19(s，1H，Himidozole)，6.98(s，1H，Himidozole)，6.04(m，1H，1’-H)，4.45(m，1H，CHcyclohexyl)，4.35(m，1H，3’-H)，4.20(m，2H，5’-H)，4.04(s，4H，N-CH3，4’-H)，3.65(m，1H，P-NH)，3.50(m，2H，CH2)，3.02(m，2H，CH2)，2.40(m，2H，2’-H)，1.93(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.31-1.80(m，10H，CH2，4×CH2cyclohexyl)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.06(C4)，159.37(CCO)，150.67，150.63(C2)，138.59(Cimidozale)，136.37(C6)，127.26(Cimidozale)，125.48(Cimidozale)，111.41，111.33(C5)，86.62，86.26(C1’)，82.78，82.62(C4’)，76.56(Ccyclohexyl)，64.99，64.82(C5’)，60.85，60.59(C3’)，38.46，38.43(CCH2)，37.20(CCH2)，36.96(C2’)，35.85(CMe)，33.62(Ccyclohexyl)，31.54，31.45(CCH2)，25.12(Ccyclohexyl)，23.68(Ccyclohexyl)，12.46(CMe)ppm；ESI-MS594(M+H)+，616(M+Na)+.
實施例4、3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)環(huán)己酯的制備化合物的結構式為 該化合物的合成步驟如下
1)將3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯溶于10mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯相同物質量的N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯相同物質量的氯代二異丙胺以及0.5mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇(25∶1)混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離即得到3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)環(huán)己酯。產(chǎn)率為90％。
該化合物的波譜數(shù)據(jù)如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ8.99ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ11.24，11.07(s，s，1H，3-H)，8.41(br，1H，CO-NH)，7.35，7.23(s，s，1H，6-H)，7.26(s，1H，Himidozole)，6.98(s，1H，Himidozole)，5.89，5.98(m，1H，1’-H)，4.49(m，1H，CHcyclohexyl)，4.22(m，3H，3’-H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH3)，3.95(m，1H，4’-H)，3.57(m，3H，P-NH，CH2)，3.15(m，2H，CH2)，2.38(m，2H，2’-H)，1.90(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.73(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.51-1.25(m，6H，3×CH2cyclohexyl)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.18(C4)，159.51，159.45(Cco)，150.83(C2)，138.52(Cimidozale)，137.14，136.80(C6)，127.46(Cimidozale)，125.53(Cimidozale)，111.36，111.31(C5)，87.56，86.68(C1’)，82.69，82.55(C4’)，76.55(Ccyclohexyl)，64.44，64.28(C5’)，60.13，60.04(C3’)，41.36，41.29(CCH2)，40.96，40.61(CCH2)，37.17，36.84(C2’)，35.86(CMe)，33.63，33.48(Ccyclohexyl)，25.10(Ccyclohexyl)，23.68(Ccyclohexyl)，12.39(CMe)ppm；ESI-MS580(M+H)+，602(M+Na)+.
實施例52’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)異丙酯的制備該化合物的結構式為 該化合物的合成步驟如下
1)將2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯溶于適量(請?zhí)峁┚唧w的量)的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的氯代二異丙胺以及0.5mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離即得到2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)異丙酯。產(chǎn)率為93％。
該化合物的波譜數(shù)據(jù)如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.75，8.89ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.10，10.74(br，1H，3-H)，8.11，8.02(br，1H，CO-NH)，7.36，7.28(s，s，1H，6-H)，7.12(s，1H，Himidozole)，7.03(s，1H，1’-H)，6.97(s，1H，Himidozole)，6.35(m，1H，3’-H)，5.91(m，1H，2’-H)，5.01(s，1H，4’-H)，4.65(m，1H，CH(CH3)2)，4.17(m，2H，5’-H)，4.07(s，3H，N-CH3)，3.39(m，2H，CH2)，2.80(m，2H，CH2)，2.65(m，1H，P-NH)，1.95(s，3H，5-CH3)，1.57(m，2H，CH2)，1.35(m，2H，CH2)，1.32(m，10H，2×CH2，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.59，164.34(C4)，158.95(CCO)，151.33(C2)，139.06(Cimidozale)，136.19，135.97(C6)，133.67，133.39(C3’)，127.15，126.97(C2’)，126.74(Cimidozale)，125.24(Cimidozale)，111.24，110.95(C5)，89.90，89.58(C1’)，85.17，84.98(C4’)，71.45(CCH)，66.77，65.72(C5’)，41.33，41.24(CCH2)，39.03(CCH2)，35.83(CMe)，31.95，31.76(CCH2)，29.40，29.32(CCH2)，26.65(CCH2)，26.52(CCH2)，23.96，23.81(CMe)，12.57，12.50(CMe)ppm；ESI-MS553(M+H)+，575(M+Na)+.
實施例62’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)異丙酯的制備該化合物的結構式為 該化合物的合成步驟如下
1)將2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯溶于15ml的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的氯代二異丙胺以及0.5mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇(25∶1)混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離即得到2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)異丙酯。產(chǎn)率為92％。
該化合物的波譜數(shù)據(jù)如下31P NMR(200MHzCDCl3)δppm；1H NMR(400MHzCDCl3)δ10.91，10.63(s，s，1H，H-3)，7.95，7.93(br，1H，CO-NH)，7.35，7.26(s，s，1H，H-6)，7.10(s，1H，Himidozole)，6.99(s，1H，1’-H)，6.96(s，1H，Himidozole)，6.35(m，1H，3’-H)，5.90(m，1H，2’-H)，4.99(s，1H，4’-H)，4.62(m，1H，CH(CH3)2)，4.13(m，2H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH3)，3.40(m，2H，CH2)，2.87-3.05(m，3H，P-NH，CH2)，1.92(s，3H，5-CH3)，1.58(m，4H，2×CH2)，1.31(t，6H，J6.6Hz，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.53，164.32(C4)，159.29(CCO)，151.37，151.34(C2)，139.04(Cimidozale)，136.05，135.87(C6)，133.59，133.48(C3’)，127.38，127.35(C2’)，127.00(Cimidozale)，125.34，(Cimidozale)，111.36，111.14(C5)，89.97，89.70(C1’)，85.04，84.88(C4’)，71.50，70.48(CCH)，65.88，66.98(C5’)，41.10，41.03(CCH2)，38.64，38.57(CCH2)，35.69(CMe)，29.10，28.88(CCH2)，26.72，26.62(CCH2)，23.89，23.76(CMe)，12.50(CMe)ppm；ESI-MS(M+H)+，(M+Na)+.
實施例72’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)異丙酯的制備化合物的結構式為 該化合物的合成步驟如下1)將2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯溶于10mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的氯代二異丙胺以及0.3mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離即得到2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)異丙酯。產(chǎn)率為83％。
該化合物的波譜數(shù)據(jù)如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.63，9.44ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.55(br，1H，3-H)，8.10(br，1H，CO-NH)，7.39，7.30(s，s，1H，6-H)，7.15(s，1H，Himidozole)，6.99(m，2H，1’-H，，Himidozole)，6.37(d，J5.6Hz，1H，3’-H)，5.89(m，1H，2’-H)，4.99(s，1H，4’-H)，4.63(m，1H，CH(CH3)2)，4.14(m，2H，5’-H)，4.04(s，3H，N-CH3)，3.70(m，1H，P-NH)，3.48(m，2H，CH2)，2.97(m，2H，CH2)，1.91(s，3H，5-CH3)，1.75(m，2H，CH2)，1.31(m，6H，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.35(C4)，159.49(CCO)，151.31(C2)，138.68(Cimidozale)，136.12，135.99(C6)，133.56，133.49(C3’)，127.33(C2’)，127.08(Cimidozale)，125.47(Cimidozale)，111.28，111.18(C5)，89.96，89.64(C1’)，85.11，84.93(C4’)，71.46(CCH)，66.61，66.01(C5’)，47.35(CCH2)，38.20(CCH2)，35.79，35.69(CMe)，31.36(CCH2)，23.88，23.82(CMe)，12.44(CMe)ppm；ESI-MS511(M+H)+，533(M+Na)+.
實施例82’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)異丙酯的制備該化合物的結構式為 該化合物的合成步驟如下1)將2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯溶于15mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴條件下，向上述混合液中慢慢滴加與2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同物質量的氯代二異丙胺以及0.5mL的三己胺，并繼續(xù)攪拌10小時，磷譜監(jiān)測反應完全為止。
4)旋干溶劑，用二氯甲烷和甲醇(23∶1)混合溶劑為洗脫劑進行硅膠柱層析分離即得到2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)異丙酯。產(chǎn)率為87％。
該化合物的波譜數(shù)據(jù)如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.37，9.11ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.70(br，1H，3-H)，8.27(br，1H，CO-NH)，7.36，7.27(s，s，1H，6-H)，7.18(s，1H，Himidozole)，6.93(m，2H，1’-H，Himidozole)，6.33(m，1H，3’-H)，5.88(m，1H，2’-H)，4.96(m，1H，4’-H)，4.64(m，1H，CH(CH3)2)，4.17(m，2H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH3)，3.65(m，1H，P-NH)，3.52(m，2H，CH2)，3.16(m，2H，CH2)，1.89(d，3H，J4.6Hz，5-CH3)，1.31(m，6H，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.32(C4)，159.62，159.55(CCO)，151.29(C2)，138.56(Cimidozale)，136.05(Cimidozale)，133.45，133.20(C3’)，127.51，127.44(C2’)，127.25，127.19(Cimidozale)，125.49(Cimidozale)，111.35，111.28(C5)，90.23，89.69(C1’)，84.94，84.87(C4’)，71.62，70.59(CCH)，66.59，65.99(C5’)，41.35(CCH2)，40.62，40.44(CCH2)，35.83(CMe)，23.89，23.77(CMe)，12.40(CMe)ppm；ESI-MS497(M+H)+，519(M+Na)+.
權利要求
1.通式(I)化合物 (式I)其中，n為0、1、2或4；當R1為環(huán)己基時，R2為式II表示的基團，此時通式(I)化合物為3’-疊氮胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)環(huán)己酯；當R1為異丙基時，R2為式III表示的基團，此時通式(I)化合物為2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)異丙酯。 (式II) (式III)
2.一種制備通式(I)化合物的方法，包括以下步驟1)將3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯溶于二氯甲烷中；2)向步驟1)的溶液中加入與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同摩爾數(shù)的N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液；3)向步驟2)的混合液中滴加與3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯相同摩爾數(shù)的氯代二異丙胺以及0.3-0.5mL三己胺，磷譜監(jiān)測反應完全為止；4)旋干溶劑，進行層析分離，即得到3’-疊氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-磷?；?N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)異丙酯。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于步驟1)中所述3’-疊氮胸苷-5’-氫亞磷酸環(huán)己酯或者2’，3’-脫氫脫氧胸苷-5’-氫亞磷酸異丙酯的二氯甲烷溶液的濃度為0.02-0.025M；步驟2)中所述N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液的濃度為0.02-0.03M。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征在于步驟3)中的反應在冰浴、攪拌條件下進行。
5.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征在于步驟3)中所述三己胺的量為0.3mL。
6.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征在于所述步驟3)的反應采用磷譜監(jiān)測。
7.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征在于步驟4)中所述層析為硅膠柱層析。
8.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征在于步驟4)中所述層析所用的洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶劑，其中，二氯甲烷和甲醇的比例為20∶1。
9.權利要求1所述通式(I)化合物在制備治療愛滋病藥物中的應用。
10.權利要求1所述通式(I)化合物在制備治療腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種胸腺嘧啶核苷衍生物及其制備方法與應用。本發(fā)明所提供的胸腺嘧啶核苷衍生物為通式(I)化合物，其中，n為0、1、2或4；通式(I)化合物可為3’－疊氮胸苷－5’－磷酰化(N－甲基咪唑－2－甲酰烷基二胺)環(huán)己酯和2’，3’－脫氫脫氧胸苷－5’－磷酰化(N－甲基咪唑－2－甲酰烷基二胺)異丙酯。本發(fā)明還提供了通式(I)化合物的制備方法。本發(fā)明的胸苷衍生物是具有抗病毒，抗腫瘤，抗愛滋病病毒的候選前藥化合物。
文檔編號A61P35/00GK1560064SQ20041000616
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月4日 優(yōu)先權日2004年3月4日
發(fā)明者趙玉芬, 孫笑賓, 喬仁忠 申請人:清華大學