專利名稱:一種新穎的咪唑衍生物及其制備方法
本發(fā)明涉及一種新穎的咪唑衍生物及其制備方法。更進(jìn)一步講，它涉及一種結(jié)構(gòu)式為
的咪唑衍生物和其一種鹽，其中環(huán)A為吡啶基或一種取代的吡啶基，環(huán)B為苯基或一種取代的苯基;R和R為氫原子或結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH)q-的一種基團(tuán);m為1或2;n為0、1或2;q為3或4。
過量的胃酸分泌是消化性潰瘍疾病如胃潰瘍和十二指腸潰瘍的起因之一。由于知道所述的由胃壁細(xì)胞產(chǎn)生的酸分泌是由組胺、乙酰膽堿或促胃液激素所誘導(dǎo)的，因此拮抗活組織中這些刺激物的膽堿(功)能的受體阻斷劑(例如，阿托品)和組胺H2-受體阻斷劑(例如，甲腈咪胺)已用于治療這種潰瘍疾病(醫(yī)學(xué)(Madicina)，23(4)560-565(1986))。
進(jìn)一步講，最近發(fā)現(xiàn)苯并咪唑化合物如omepragole，由于它們對(duì)H+/K+ATPase(腺苷三磷酸酶，即，在胃酸的濃度和/或分泌中起重要作用的酶)的酶活性的抑制作用，顯示出抑制分泌作用(日本專利公報(bào)(未經(jīng)實(shí)審)申請(qǐng)?zhí)?41783/1979)。
然而，在這些已知的藥品中，由于較強(qiáng)的毒性(例如，阿托品中毒)，膽堿(功)能的受體阻斷劑在臨床應(yīng)用中還不能令人滿。甲腈咪胺，為組胺H2受體阻斷劑之一，已知具有不利的副作用如抗雄激素作用和催乳激素釋放-刺激作用。
作為各種調(diào)查的結(jié)果，現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和其一種鹽對(duì)胃酸分泌顯示出有效的抑制作用，且對(duì)消化性潰瘍疾病的治療或預(yù)防是有用的。例如，在通過給鼠口服來測(cè)試一種試驗(yàn)化合物對(duì)促胃液激素所誘導(dǎo)的胃酸分泌的作用時(shí)，每批投給1-(2-吡啶基)-2-[2-(1-吡咯基)芐基亞硫?；鵠咪唑、1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐基亞硫酰基]咪唑和1，4，5，6-四氫-1-(2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)芐基亞硫?；鵠環(huán)戊[d]咪唑之一，按劑量30毫克/千克，與未投藥的鼠組相比，顯示出胃酸分泌上大于70%的減少。另一方面，在測(cè)試一種試驗(yàn)化合物對(duì)從豬的胃粘膜制得的H+/K+ATPase的酶活性的作用時(shí)，1，4，5，6-四氫-1-(2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)芐基亞硫?；鵠環(huán)戊[d]咪唑的IC50(即，誘導(dǎo)所述的酶活性50%抑制所需的濃度)為10微摩爾/升(μM)以及1-(2-吡啶基)-2-[2-(環(huán)己氨基)芐基亞硫酰基]咪唑和1-(4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)芐基亞硫?；鵠咪唑的IC50小于10微摩爾/升(μM)。
本發(fā)明的化合物的實(shí)例為結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的那些化合物，其中環(huán)A為一種2-、3-或4-吡啶基，它可任意地具有一個(gè)或二個(gè)取代基，取代基選自鹵素原子如氯原子或溴原子，一種低級(jí)烷基如甲基或乙基，一種低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基，一種苯基低級(jí)烷氧基如芐氧基，硝基，氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氨基如乙酰氨基或丙酰氨基，一種N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)鏈烷酰氨基如N-甲基-N-乙酰氨基，一種單或二(低級(jí)烷基)氨基如甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氧基如乙酰氧基，氰基，一種三鹵代低級(jí)烷基如三氟甲基，一種三鹵代低級(jí)烷氧基如2，2，2-三氟乙氧基，一種低級(jí)鏈烯氧基如烯丙氧基和羥基;環(huán)B為一種苯基，它可任意地具有一個(gè)取代基，取代基選自硝基，氨基，一種單或二(低級(jí)烷基)氨基如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基或二丙氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氨基如乙酰氨基或丙酰氨基，苯氨基，一種環(huán)烷基氨基如環(huán)己基氨基，一種N-(三低級(jí)烷基苯基)磺酰氨基如(2，4，6-三甲苯基)磺?；被环NN-低級(jí)烷基-N-(三低級(jí)烷基苯基)磺?；被鏝-甲基-N-(2，4，6-三甲苯基)磺酰基氨基，一種N-低級(jí)烷基-N-苯氨基如N-甲基-N-苯基氨基或N-乙基-N-苯氨基，一種二(低級(jí)烷基)氨基低級(jí)亞烷氨基如二甲氨基亞甲基氨基，一種二(低級(jí)烷基)氨基低級(jí)烷基如二甲氨基甲基或二乙氨基甲基，一種N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)鏈烷酰氨基如N-甲基-N-乙酰氨基，一種低級(jí)烷氧基如甲氧基或乙氧基，一種芳基羰基氨基如苯甲酰氨基，一種低級(jí)烷基磺酰氨基如甲磺酰氨基，甲酰氨基，一種低級(jí)烷氧基羰基氨基如甲氧羰基氨基或乙氧羰基氨基，苯二(甲)酰亞氨基和一種含氮的5-或6-節(jié)的雜單環(huán)基如嗎啉代基，咪唑基、吡咯基、吡咯烷基或哌啶子基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成的三亞甲基或四亞甲基;m為1或2;及n為0、1或2。
其中，本發(fā)明的化合物的較好的實(shí)例為結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的那些化合物，其中環(huán)A為2-或4-吡啶基，它可任意地具有一個(gè)或二個(gè)取代基，該取代基選自一種C1-4烷基，一種C1-4烷氧基和一種C7-8苯基烷氧;環(huán)B為苯基，它可任意地具有一個(gè)取代基，該取代基選自一種二(C1-4烷基)氨基，一種C1-4鏈烷酰氨基，嗎啉代基，吡咯基和哌啶子基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成的三亞甲基;m為1;及n為0、1或2。
本發(fā)明的化合物的更好的實(shí)例為結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的那些化合物，其中環(huán)A為2-或4-吡啶基，一種3-，4-或5-(C1-4烷氧基)-2-吡啶基，一種3-，4-，5-或6-(C1-4烷基)-2-吡啶基，一種3-(C7-8苯基烷氧基)-2-吡啶基，一種2-(C1-4烷基)-4-吡啶基或一種4-(C1-4烷氧基)-6-(C1-4烷基)-2-吡啶基;環(huán)B為苯基，2-嗎啉代苯基，一種2-二(C1-4烷基)氨基苯基，2-(吡咯基)苯基，2-哌啶子基或一種2-(C1-4鏈烷酰)氨基苯基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成的三亞甲基;m為1;及n為0、1或2。
本發(fā)明的化合物的最好的實(shí)例為結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的那些化合物，其中環(huán)A為2-吡啶基或一種3-(C1-4烷基)-2-吡啶基;環(huán)B為苯基，一種2-(C1-4烷基)氨基苯基或2-(1-吡咯基)苯基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成的三亞甲基;m為1;及n為0。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，其中m為1，由于一種不對(duì)稱的亞砜基而以兩種光學(xué)活性(同分)異構(gòu)體的形式存在時(shí)，本發(fā)明把這些(同分)異構(gòu)體的任何一個(gè)和它們的混合物都包括在其范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)或其一種鹽可通過下列步驟來制備ⅰ)使結(jié)構(gòu)式為
的一種巰基咪唑化合物或其一種鹽，其中環(huán)A、R1、R2和n和上面定義的一樣，與結(jié)構(gòu)式為
的一種甲苯化合物或其一種鹽，其中X為一種反應(yīng)殘基，且環(huán)B和上面定義的一樣進(jìn)行縮合，ⅱ)對(duì)所得的結(jié)構(gòu)式為
的產(chǎn)物進(jìn)行氧化，其中環(huán)A、環(huán)B、R1、R2和n和上面定義的一樣，且ⅲ)如果需要，再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
或者，化合物(Ⅰ)和其一種鹽，其中R1和R2是結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-(其中q是和上面定義的一樣)的一種基團(tuán)，可通過下列步驟來制備ⅳ)對(duì)結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物進(jìn)行脫水，其中R11和R21是結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-的一種基團(tuán)，且環(huán)A、環(huán)B、q和n和上面定義的一樣ⅴ)對(duì)所得到的產(chǎn)物氧化，且ⅵ)如果需要，再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
巰基咪唑化合物(Ⅲ)和甲苯化合物(Ⅳ)的縮合可在酸性接受體存在或不存在下、在一種惰性溶劑中進(jìn)行。通過與巰基反應(yīng)能形成C-S鍵的任何基團(tuán)可用作甲苯化合物(Ⅳ)的反應(yīng)殘基“X”。這種反應(yīng)殘基X包括，例如，一個(gè)氫原子，一種烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基)，一種芳基磺酰氧基(例如，甲苯磺酰氧基，苯磺酰氧基)等。在苯環(huán)上具有氨基、一種N-取代的氨基等的化合物(Ⅳ)，如果需要，可以一種有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽或甲磺酸鹽的形式用于反應(yīng)。另一方面，化合物(Ⅲ)，如果需要，可以一種有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽或甲磺酸鹽)，一種堿金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)，一種堿土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽)，和一種季銨鹽(例如，四甲基銨鹽)的形式用于該反應(yīng)。一種低級(jí)鏈烷醇，二甲基甲酰胺，二乙基亞砜，水和它們的混合物適合于作溶劑。酸性接受體的合適的實(shí)例包括無機(jī)堿如一種堿金屬氫氧化物、一種堿土金屬氫氧化物、一種堿金屬碳酸鹽，一種堿金屬碳酸氫鹽、一種堿金屬醇鹽、一種堿金屬酰胺、一種堿金屬氟化物、一種堿金屬氫化物或有機(jī)堿如吡啶、一種三低級(jí)烷基胺、一種低級(jí)烷基鋰、一種季銨氫氧化物(例如，四正丁基氫氧化銨)等。較好的是在-20℃至170℃，特別是在-10至100℃下進(jìn)行該反應(yīng)。
另一方面，該咪唑衍生物(Ⅴ)的脫水可在脫水劑存在下、在一種惰性溶劑中進(jìn)行。脫水劑的合適的實(shí)例包括有機(jī)酸如甲酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸或樟腦磺酸，無機(jī)酸如鹽酸或磺酸或一種鹵化劑(例如，三溴化磷、三氯化磷或三氯氧化磷)和一種堿(例如，吡啶或三乙胺)的一種混合物等?；衔?Ⅴ)，如果需要，可以一種無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽或甲磺酸鹽的形成用于反應(yīng)。較好的是在-20℃至150℃下，特別是在-10℃至100℃下進(jìn)行該反應(yīng)。
上面所得到的化合物(Ⅱ)的氧化[包括該咪唑衍生物(Ⅴ)的脫水產(chǎn)物]通過用氧化劑處理來進(jìn)行。
一般的氧化劑如過氧酸(例如，間氯過苯甲酸、過苯甲酸或過乙酸)、一種堿金屬以氯酸鹽、一種堿金屬亞氯酸鹽、一種堿金屬高碘酸鹽、四正丁基高碘酸銨、叔丁基過氧化氫、碘酰苯等可用于該反應(yīng)。一種低級(jí)鏈烷醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、水和它們的混合物適合于作溶劑。較好在是在-70℃至100℃下，特別是在-50℃至20℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在這反應(yīng)中，通過用等摩爾量或稍過量的氧化劑而得到一種亞硫?；溥蚧衔?Ⅰ)(m＝1)，且通過用不到二個(gè)等摩爾量的氧化劑而得到一種磺?；溥蚧衔?Ⅰ)(m＝2)。
通過上述反應(yīng)所得到的中間產(chǎn)物(Ⅱ)為一種新穎的化合物，且在其環(huán)A和/或B上的取代基，如果需要，在氧化步驟前可修改或轉(zhuǎn)化為其它取代基。例如，在環(huán)A和/或B上具有氨基的化合物(Ⅱ)可通過在其上具有硝基的化合物(Ⅱ)的一般還原作用，或通過相應(yīng)的N-苯二甲酰亞氨基或N-三低級(jí)烷基苯磺酰氨基化合物(Ⅱ)的水解而得到?；蛘?，化合物(Ⅱ)，在其環(huán)A和/或B上具有一個(gè)或二個(gè)取代基，該取代基選自一種低級(jí)鏈烷酰氨基，一種低級(jí)烷基磺酰氨基，甲酰氨基，一種低級(jí)烷基氨基，一種芳基羰基氨基，一種低級(jí)烷氧基羰基氨基和一種取代的苯磺酰氨基可通過在所述的環(huán)A和/或B上具有氨基、一種N-烷基氨基或一種N-?；被幕衔?Ⅱ)的一般酰化作用或烷基化而得到。
由于對(duì)胃酸分泌的有效的抑制作用和/或?qū)+/K+ATPase的酶活性的有效的抑制作用，本發(fā)明的咪唑化合物(Ⅰ)和其一種鹽對(duì)消化性潰瘍疾病如胃潰瘍和十二指腸潰瘍的治療處理和/或預(yù)防是有用的。該咪唑化合物(Ⅰ)和其一種鹽可被應(yīng)用而無不利的副作用如在組胺H-受體阻斷劑中觀察得的抗雄激素作用或催乳激素釋放-刺激作用。進(jìn)一步講，由于該咪唑化合物(Ⅰ)和其一種鹽可包括一組有效地抑制胃酸分泌而不影響H+/K+ATPase的酶活性的化合物，這樣的化合物可用作為抗?jié)儎?，它在反?yīng)機(jī)理方面不同于已知的H+/K+ATPase抑制劑(如Omeprazole)。
化合物(Ⅰ)可或以游離的形式或以其一種鹽的形式用于藥物應(yīng)用。用于藥物應(yīng)用的化合物(Ⅰ)的合適的鹽包括，例如，藥物學(xué)上可接受的鹽如無機(jī)酸加成鹽(例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽)，有機(jī)酸加成鹽(例如，甲酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖醛酸鹽)等。這樣的鹽可通過用化學(xué)計(jì)算等摩爾量的酸處理該化合物(Ⅰ)的游離堿而得到。
該化合物(Ⅰ)或其一種鹽的劑量可根據(jù)病人的年齡、情況和體重，以及待治療的疾病的種類和嚴(yán)重性及投藥用的途徑等而變化，但通常可為每天約0.05至約50毫克/千克，較好的為約0.1至約20毫克/千克。
該化合物(Ⅰ)或其一種鹽可口服或不經(jīng)腸道投給?？诜r(shí)，該藥物的制劑可為固體形式如片劑、粉劑、膠囊或栓劑。這些制劑可含有藥物賦形劑、結(jié)合劑、稀釋劑、崩解劑或潤滑劑。用于口服的藥物制劑也可為液體形式如水性懸液或油性懸液、溶液、糖漿或劑。此外，不經(jīng)腸道投給時(shí)，該藥物的制劑可為注射劑形式。
伴隨著，在一種惰性溶劑中，通過使一種結(jié)構(gòu)式為
的一種吡啶化合物，其中環(huán)A和n和上面定義的一樣，與結(jié)構(gòu)式為
的一種異(硫代)氰酸鹽化合物，其中R3為一種烷基，且Z為氧原子或硫原子進(jìn)行反應(yīng)，用一種有機(jī)或無機(jī)酸處理如此所得到的(硫代)脲化合物而給出相應(yīng)的環(huán)狀化合物，且當(dāng)Z為氧原子時(shí)，進(jìn)一步用一種硫化劑如勞埃森試劑(Iawesson′s Reagent)[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷雜丁環(huán)(diphosphetane)-2，4-二硫化物]，2，4-二乙氧基-1，3-二硫代-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物或五硫化二磷處理此環(huán)狀化合物等步驟可制得起始化合物(Ⅲ)，其中R1和R2為氫原子?；蛘撸谌野反嬖谙?，通過使2-氨基環(huán)己酮或2-氨基環(huán)戊酮與結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物，其中環(huán)A和n和上面定義的一樣進(jìn)行縮合可制得起始化合物(Ⅲ)，其中R1和R2結(jié)合形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-的一種基團(tuán)(其中q和上面定義的一樣)，且用在咪唑衍生物(Ⅴ)的脫水反應(yīng)中所述的相同的方法對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行脫水。在三乙胺存在下，通過使2-氨基環(huán)己酮或2-氨基環(huán)戊酮和上述化合物(Ⅷ)的縮合可制得起始化合物(Ⅴ)，且然后使該產(chǎn)物與甲苯化合物(Ⅳ)進(jìn)行縮合。
在下列實(shí)施例中詳細(xì)描述了本發(fā)明的實(shí)用的且目前較好的具體化形式。
實(shí)施例1(1)在冰冷卻下，將3.0克1-(2-吡啶基)-2-巰基咪唑溶解在50毫升乙醇中，并向其中加入16.9毫升2克當(dāng)量/升(N)氫氧化鈉水溶液中。將3.84克間二甲氨基芐氯鹽酸鹽加至混合物中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑之后，將水加至該剩余物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌該萃取液，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。從乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結(jié)晶該剩余物，由此得到3.95克1-(2-吡啶基)-2-(3-二甲氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率75%熔點(diǎn)79～80℃(2)3.73克在100毫升二氯甲烷中的上面所得到的產(chǎn)物在氬氣氛下冷卻至-40℃。逐漸向其中加入5.32克80%間氯過苯甲酸。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌該反應(yīng)混合物，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。從甲醇中重結(jié)晶該剩余物，由此得到1.48克1-(2-吡啶基)-2-(3-二甲氨基芐基亞硫?；?咪唑。
產(chǎn)率55%
熔點(diǎn)177～179℃實(shí)施例2至25(1)用上實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表1中所示的化合物。
表1
(其中在實(shí)施例9中n＝2，在實(shí)施例14中n＝1，且在實(shí)施例1至8、10至13及15至25中n＝0)
＊)流NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣1方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出在表2中所示的化合物。
(其中在實(shí)施例9中n＝2，實(shí)施例14中n＝1，且在實(shí)施例1至8、10至13及15至25n＝0)
＊)注NMR是從CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例26至31(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表3中所示的化合物。
＊)注NMR是從CDCl3中測(cè)得的。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出在表4中所示的化合物。
(其中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例32至50(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表5中所示的化合物。
(其中實(shí)施例41中n＝1，且在實(shí)施例32至40及42至50中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出在表6中所示的化合物。
(其中在實(shí)施例41中n＝1，且在實(shí)施例32至40及42至50中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例51至58(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表7中所示的化物。
(其中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方處理上面所得到的產(chǎn)物而給出在表8中所示的化合物。
(其中n＝0)
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例59至64(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表9中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得的產(chǎn)物而給出在表10中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例65至66(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表11中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得的產(chǎn)物而給出在表12中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例67(1)使在100毫升甲苯中的7.53克2-(2-二甲氨共芐硫基)-1，3a4，5，6，6a-六氫-6a-羥基-1-(2-吡啶基)-環(huán)戊[d]咪唑和催化量的對(duì)甲苯磺酸的一種溶液回流1小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物而除去溶劑，將水加入剩余物中。并用一種碳酸氫鈉水溶液中和該含水混合物。用氯仿萃取該混合物。干燥該萃取液并蒸發(fā)以除去溶劑，由此得到3.94克1，4，5，6-四氫-2-(2-甲氨基芐硫基)-1-(2-吡啶基)環(huán)戊[d]咪唑。
產(chǎn)率55%熔點(diǎn)115至117℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得的產(chǎn)物而給出1，4，5，6-四氫-2-(2-二甲氨基芐亞硫酰基)-1-(2-吡啶基)環(huán)戊[d]咪唑。
產(chǎn)率74%熔點(diǎn)139.5至141℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)
實(shí)施例68至70(1)用在實(shí)施例67-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表13中所示的化合物。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得的產(chǎn)物而給出在表14中所示的化合物。
實(shí)施例71(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理1-(2-吡啶基)-2-巰基咪唑和(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基芐基氯而給出1-(2-吡啶基)-2-[2-(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基芐基]咪唑。
產(chǎn)率87%熔點(diǎn)154至156℃(從異丙醇中重結(jié)晶)(2)把2克上面所得到的產(chǎn)物、2.5克苯甲醚和15毫升甲磺酸的一種混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)之后，將該混合物加入到水中并用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌該萃取液，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑，由此得到1.1克一種油狀物，1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率93%Mass(m/e)282(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)3.9(br，2H，NH2)，4.43(s，2H，SCH2)(3)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基芐基亞硫酰基)咪唑。
熔點(diǎn)145至146℃(從異丙醇中重結(jié)晶)實(shí)施例72(1)將4.8克1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑、5毫升無水乙酸和50毫升吡啶的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸去溶劑，并使剩余物經(jīng)甲苯結(jié)晶且通過過濾法收集，由此得到4.31克1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率78%熔點(diǎn)150至151℃(從異丙醇中重結(jié)晶)(2)用在實(shí)施例1-(2)所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)172至173℃(從異丙醇中重結(jié)晶)實(shí)施例73將100毫克60%氫化鈉懸浮在2毫升二甲基甲酰胺中，并在冰冷卻下向其中加入在2毫升二甲基甲酰胺中的1克1-(2-吡啶基)-2-[2-(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基芐硫基]咪唑的一種溶液。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，并向其中加入320毫克甲基碘。攪拌該混合物2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取所產(chǎn)生的油狀產(chǎn)物。干燥該萃取液并蒸發(fā)。該剩余物通過硅膠柱色譜法(溶劑;正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)純化，由此得到0.76克1-(2-吡啶基)-2-｛2-[N-甲基-N-(2，4，6-三甲苯基)磺酰氨基]芐硫基｝咪唑。
熔點(diǎn)131至133℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)(2)用在實(shí)施例71-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出一種油狀物，1-(2-吡啶基)-2-(2-甲氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率92%Mass(m/e)296(M+)，1201H-NMR(CDCl3，δ)2.83(d，3H，J＝3Hz，NCH3)，4.42(s，2H，SCH2)，5.20(br，1H，NH)(3)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出在1-(2-吡啶基)-2-(2-甲氨基芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)135至137℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)施例74(1)用在實(shí)施例73-(1)中所述的同樣的方法處理1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基芐硫基)咪唑而給出一種油狀物，1-(2-吡啶基)-2-[2-(N-甲基-N-乙酰氨基)芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率78%
Mass(m/e)338(M+)，1201H-NMR(CDCl3，δ)1.76(s，3H，COCH3)，3.20(s，3H，NCH3)4.39(s，2H，SCH2)(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(2-吡啶基)-2-[2-(N-甲基-N-乙酰氨基)芐基亞硫酰基]咪唑。
熔點(diǎn)188至189℃(從氯仿和異丙醚中重結(jié)晶)實(shí)施例75(1)用在實(shí)施例67-(1)中所述的同樣的方法處理2-(2-苯二甲酰亞氨基芐硫基)-1，3a，4，5，6，6a-六氫-6a-羥基-1-(2-吡啶基)環(huán)戊[d]咪唑而給出1，4，5，6-四氫-1-(2-吡啶基)-2-(苯二甲酰亞氨基芐硫基)環(huán)戊[d]咪唑。
熔點(diǎn)196至197℃(從氯仿和乙酸乙酯中重結(jié)晶)(2)使1.8克上面所得到的產(chǎn)物、0.22克水合肼以及100毫升甲醇的混合物回流5小時(shí)。在冷卻該反應(yīng)混合物之后，蒸去溶劑，并向該剩余物中加入二氯甲烷。濾去不溶的物質(zhì)。該濾液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。從乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結(jié)晶該晶性剩余物，由此得到1.06克一種淡黃色板狀物，1，4，5，6-四氫-1-(2-吡啶基)-2-(氨基芐硫基)環(huán)戊[d]咪唑。
產(chǎn)率83%熔點(diǎn)121至123℃(3)將在5毫升二氯甲烷中的0.27克乙酰氯的溶液加到含有1.0克上面所得到的產(chǎn)物和0.35克三乙胺的20毫升二氯甲烷中。所述的滴加是在冰冷卻下進(jìn)行的。1小時(shí)之后，用碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌該反應(yīng)混合物，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。從氯仿和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶該晶性剩余物，由此得到0.83克1，4，5，6-四氫-1-(2-吡啶基)-2-(乙酰氨基芐硫基)環(huán)戊[d]咪唑。
產(chǎn)率74%熔點(diǎn)214至217℃(分解)(4)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1，4，5，6-四氫-1-(2-吡啶基)-2-(乙酰氨基芐基亞硫?；?環(huán)戊[d]咪唑。
熔點(diǎn)188至191℃(分解，從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例76(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理1-(4-吡啶基)-2-巰基咪唑和2-苯二甲酰亞氨基芐氯而給出1-(4-吡啶基)-2-(2-苯二甲酰亞氨基芐硫基)咪唑。
熔點(diǎn)145至147℃(從乙醇中重結(jié)晶)(2)用在實(shí)施例75-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出一種油狀物，1-(4-吡啶基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑。
Mass(m/e)282(M+)，106H-NMR(CDCl3，δ)4.21(BR，2H，NH2)，4.30(s，2H，SCH2)，(3)用在實(shí)施例75-(3)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(4-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基芐硫基)咪唑。
熔點(diǎn)153至155℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)(4)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(4-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基芐基亞硫酰基)咪唑。
熔點(diǎn)147至149℃(從異丙醇和異丙醚中重結(jié)晶)
實(shí)施例77(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理1-(2-吡啶基甲基)-2-巰基咪唑和2-苯基二甲酰亞氨基芐氯而給出1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-苯二甲酰亞氨基芐硫基)咪唑。
熔點(diǎn)80至83℃(從乙醇中重結(jié)晶)(2)用在實(shí)施例75-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出一種油狀物，1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑。
Mass(m/e)296(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)4.21(s，2H，SCH2)，4.31(br，2H，NH2)，5.10(s，2H，NCH2)，(3)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到產(chǎn)物而給出1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-氨基芐基亞硫?；?咪唑。
Mass(m/e)312(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)4.26(br，2H，NH2)，4.59(ABq，2H，NCH2)，5.29(ABq，2H，NCH2)，實(shí)施例78(1)在-60℃下，將含有在14.3毫升正己烷中的正丁基鋰(15%)的溶液加至50毫升含有4.33克鄰(N-甲基-N-苯氨基)芐醇的四氫呋喃中。20分鐘進(jìn)后，向該混合物中加入2.67克三乙胺，并向其中滴加在20毫升四氫呋喃中的5.03克對(duì)甲苯磺酰氯的溶液。在-20℃下攪拌該混合物1小時(shí)。再向其中加入5.0克三乙胺和3.59克1-(2-吡啶基)-2-巰基咪唑。2小時(shí)之后，向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。然后用水洗滌該混合物，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。該剩余物通過柱色譜法(溶劑;乙酸乙酯∶氯仿＝1∶9)純化，由此得到4.55克1-(2-吡啶基)-2-(N-甲基-N-苯氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率60%
熔點(diǎn)90至92℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)(2)用實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(2-吡啶基)-2-(N-甲基-N-苯氨基芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)137至139℃(從異丙醇和正己烷中重結(jié)晶)實(shí)施例79至84(1)用在實(shí)施例78-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表15中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出表16中所示的化合物。
＊)注NMR是從CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例85(1)將19.6克1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐硫基]咪唑溶解在濃鹽酸和70%乙醇水溶液(1∶5)的400毫升混合物中。在80℃下向其中滴加在100毫升水中的82.7克氯化錫(Ⅱ)二水合物的溶液，并在同樣溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。用氫氧化鈉水溶液使該反應(yīng)混合物呈堿性，并濾去不溶物質(zhì)。用乙酸乙酯萃取該濾液，干燥并蒸發(fā)以除溶劑。該剩余物通過硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿∶甲醇＝30∶1)純化，并用乙醚結(jié)晶。通過過濾法收集結(jié)晶物，因此得到6.27克1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐硫基]咪唑。
熔點(diǎn)134至138℃(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐基亞硫?；鵠咪唑。
熔點(diǎn)140至143℃(從乙醇和乙醚中重結(jié)晶)實(shí)施例86(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-巰基咪唑和2-嗎啉代芐氯而給出1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐硫基)咪唑。
熔點(diǎn)199至202℃(從氯仿和正己烷中重結(jié)晶)(2)將7.95克上面所得到的產(chǎn)物溶解在120毫升乙酸中，并在室溫、大氣壓下，在有2.5克10%鈀-碳存在下催化氫化。在反應(yīng)之后，濾去催化劑，且蒸發(fā)該濾液以除去溶劑。將水加入到該剩余物中，并用碳酸氫鈉飽和水溶液中和該含水混合物。通過過濾法收集該晶狀沉淀，并從氯仿和正己烷中重結(jié)晶，由此得到5.92克1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率81%熔點(diǎn)178至181℃(3)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)190至192℃(分解，從氯仿和正己烷中重結(jié)晶)實(shí)施例87(1)用在實(shí)施例75-(3)中所述的同樣的方法處理1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐硫基)咪唑而給出1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率78%熔點(diǎn)164至167℃(從氯仿和正己烷中重結(jié)晶)(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)207至209℃(分解，從氯仿和正己烷中重結(jié)晶)實(shí)施例88至91(1)用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出表17中所示的化合物。
(2)用在實(shí)施例86-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出表18中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
(3)用在實(shí)施例75-(3)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出表19中所示的化合物。
(4)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出表20中所示的化合物。
實(shí)施例92(1)用在實(shí)施例75-(3)中所述的同樣的方法處理1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑而給出1-(2-吡啶基甲基)-2-(2-乙酰氨基芐硫基)咪唑。
Mass(m/e)338(M+)，1061H-NMR(CDCl3，δ)2.29(s，3H，COCH3)，4.31(s，2H，SCH2)，5.10(s，2H，NCH2)(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(2-吡啶基)-2-(2-乙酰氨基芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)146至148℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)實(shí)施例93(1)在冰冷卻下，將0.26毫升乙酰氯加入到0.98克1-(5-氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐硫基]咪唑、1毫升三乙胺和30毫升二氯甲烷的混合物中。在同樣溫度下攪拌該混合物2小時(shí)，用水和碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。該剩余物通過硅膠柱色譜法(溶劑∶氯仿∶甲醇＝30∶1)純化，且用異丙醚重結(jié)晶。通過過濾法收集結(jié)晶物，由此得到0.82克1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐硫基]咪唑。
熔點(diǎn)137至139℃(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(5-乙酰氨基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐基亞硫?；鵠咪唑。
熔點(diǎn)168至170℃(從乙醇和乙醚中重結(jié)晶)實(shí)施例94(1)將1.4克無水乙酸加入到2.5毫升甲酸中，并在60℃下攪拌該混合物30分鐘。在冰浴中冷卻該反應(yīng)溶液，向其中加入在4毫升甲酸中的1.07克1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑的溶液，并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。反應(yīng)之后，蒸去溶劑。將水加入到剩余物中，并用碳酸鉀使該含水混合物呈堿性。然后用乙酸乙酯萃取該混合物，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。該剩余物通過硅膠柱色譜法(溶劑;乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)純化。從乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結(jié)晶上面所得到的粗結(jié)晶，由此得到0.64克1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲酰氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率55%熔點(diǎn)124至126.5℃(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲酰氨基芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)160至162℃(分解，從二氯甲烷和正己烷中重結(jié)晶)實(shí)施例95將在10毫升水中的1.7克碳酸鉀的溶液加入到含有1.2克1-(2-吡啶基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑的10毫升二氯甲烷中。在劇烈攪拌下向其中加入0.65克苯甲酰氯，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。反應(yīng)之后，從中分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。從異丙醇和異丙醚的混合物中重結(jié)晶上面所得到的粗結(jié)晶，由此得到1.55克1-(2-吡啶基)-2-(2-苯甲酰氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率95%熔點(diǎn)132至133℃(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(2-吡啶基)-2-(2-苯甲酰氨基芐基亞硫酰基)咪唑。
熔點(diǎn)109至111℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實(shí)施例96至97
(1)用在實(shí)施例95-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表21中所示的化合物。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出在表22中所示的化合物。
實(shí)施例98(1)將0.96毫升乙酰氯滴加到含有2.94克1-(3-羥基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐硫基)咪唑和3.76毫升三乙胺的100毫升加是在冰冷卻下進(jìn)行的。2小時(shí)之后，該反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。該剩余物通過硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿∶丙酮＝30∶1)純化，并從乙酸乙酯和正己烷的一種混合物中重結(jié)晶，由此得到2.08克無色針狀物，1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率63%熔點(diǎn)85至87℃(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出一種油狀物，1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐基亞硫?；?咪唑。
FABMass(m/e)385(M+＝1)，1341H-NMR(CDCl3，δ)2.19(s，3H，COCH3)，2.57(s，6H，N(CH3)2)，4.77(ABq，2H，SCH2)
IRν液體最大值(cm-1)1770(NHCO)，1045(S-O)實(shí)施例99用在實(shí)施例98-(1)中所述的同樣的方法處理1-(3-羥基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐硫基)咪唑而給出1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率73%熔點(diǎn)89至91℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(3-乙酰氧基-2-吡啶基)-2-(2-嗎啉代芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)104至107℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)實(shí)施例100(1)將0.48克甲磺酰氯加入到含有1.09克1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-氨基芐硫基)咪唑和0.5毫升三乙胺的10毫升二氯甲烷中。所述的滴加是在冰冷卻下進(jìn)行的。在1小時(shí)之后，用水洗滌該反應(yīng)混合物，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。該剩余物通過硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，并從乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結(jié)晶，由此得到1.0克一種無色針狀物，1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲磺酰氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率73%熔點(diǎn)121至123℃(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2-甲磺酰氨基芐基亞硫?；?咪唑。
熔點(diǎn)138至142℃(從二氯甲烷和正己烷中重結(jié)晶)實(shí)施例101將3.26克1-(3-羥基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐硫基)咪唑溶解在100毫升二甲基甲酰胺中，并向其中加入0.48克60%氫化鈉。攪拌該混合物20分鐘之后，向其中滴加1.3毫升異丙基溴，并在室溫下進(jìn)一步攪拌該混合物17小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。從乙酸乙酯和正己熔的混合物中重結(jié)晶該剩余物。由此得到2.47克1-(3-異丙氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐硫基)咪唑。
產(chǎn)率67%熔點(diǎn)85至87℃(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出1-(3-異丙氧基-2-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐基亞硫?；?咪唑。
Mass(m/e)384(M+)，1341H-NMR(CDCl3，δ)1.32和1.34(d，3H，CH3，分別，2.63(s，6H，N(CH3)2)，4.81(ABq，2H，SCH2)，實(shí)施例102至103(1)用在實(shí)施例101-(1)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出表23中所示的化合物。
(2)用在實(shí)施例1-(2)中所述的同樣的方法處理上面所得到的產(chǎn)物而給出在表24中所示的化合物。
＊)注NMR是在CDCl3中測(cè)得的。
實(shí)施例104將3.42克80%間氯過苯甲酸加入到含有1.5克1-(4-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐硫基)咪唑的100毫升氯仿中。所述的添加是在冰冷卻下進(jìn)行的。攪拌該混合物1小時(shí)之后，向其中加入8.36克連二亞硫酸鈉，并讓放置在室溫下2小時(shí)。用碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌該反應(yīng)混合物，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。該剩余物通過硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿∶甲醇＝40∶1)純化，并從氯仿和異丙醚的混合物中重結(jié)晶，由此得到0.91克1-(4-吡啶基)-2-(2-二甲氨基芐基磺?；?咪唑。
熔點(diǎn)132至135℃[起始化合物的制備]制備1(1)回流在甲苯中的3.76克2-氨基吡啶和7克2，2-二乙氧基乙基異硫氰酸鹽的溶液。反應(yīng)之后，蒸去溶劑，并從乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結(jié)晶該剩余物，由此得到9克N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(2-吡啶基)硫脲。
熔點(diǎn)126至128℃(2)回流在乙酸中的8.94克上面所得到的產(chǎn)物和少量濃鹽酸的溶液。反應(yīng)之后，蒸發(fā)該溶液以除去溶劑。將該剩余物溶解在水中，并向其中加入碳酸氫鈉。通過過濾法收集該晶狀沉淀，由此得到4.91克1-(2-吡啶基)-2-巰基咪唑。
熔點(diǎn)159至161℃(從異丙醇、異丙醚和正己烷中重結(jié)晶)制備2至25用在制備1-(1)和(2)中所述的同樣的方法處理相應(yīng)的起始化合物而給出在表25中所示的化合物。
(其中，在制備2中n＝1，在制備3至24中n＝0，且在制備25中n＝2，及R1和R2為氫原子，R3為乙基，和Z為硫原子)
制備26(1)將在四氫呋喃中的57.96克鄰二甲氨基甲酰苯甲酸的溶液滴加到34.05克硼氫化鈉的四氫呋喃懸浮液中。在室溫下反應(yīng)之后，向其中滴加170.3克醚合三氟化硼，且進(jìn)一步回流該混合物。冷卻之后，向其中加入54克在水中的草酸及甲醇的溶液，并進(jìn)一步回流該混合物。凝縮該混合物并在堿性條件下用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)該萃取液以除去溶劑，并在減壓下蒸餾該剩余物，由此得到19.04克鄰二甲氨基甲基芐醇。
沸點(diǎn)106至109℃(4毫米汞柱)(2)將2.89克亞硫酰氯滴加到2.9克上面所得到的產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中。在室溫下反應(yīng)之后，用乙醚稀釋該混合物。通過過濾法收集該晶狀沉淀，由此得到3.78克鄰二甲氨基甲基芐氯鹽酸鹽。
熔點(diǎn)143至147℃制備27在-60℃下，向5.12克N-苯氨茴酸的四氫呋喃溶液中連續(xù)加入32.2毫升正丁基鋰的己烷溶液和4.42克在四氫呋喃中甲基碘的溶液，且該混合物在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)之后，向其中加入水，并在酸性條件下用乙酸乙酯萃取該含水混合物。蒸發(fā)該萃取液以除去溶劑，由此得到5.06克一種油狀物，N-甲基-N-苯氨茴酸。
產(chǎn)率93%Mass(m/e)227(M+)1H-NMR(CDCl3，δ)3.22(s，3H，NCH3)IRν液體最大值(cm-1)1690(COOH)(2)在冰冷卻下，將在四氫呋喃中的5.06克N-甲基-N-苯氨茴酸的溶液滴加到1.7克氫化鋰鋁的四氫呋喃懸浮液中。在室溫下反應(yīng)之后，在冰浴中冷卻此混合物。將水和硫酸鈉飽和水溶液加到該混合物中，濾去不溶物質(zhì)。蒸發(fā)濾液以除去溶劑，且該剩余物通過硅膠柱色譜法純化，由此得到4.33克一種無色油狀物，鄰-N-甲基-N-苯氨基芐醇。
Mass(m/e)213(M+)1H-NMR(CDCl3，δ)2.10(t，1H，J＝6Hz，OH)，3.21(s，3H，NCH3)，4.56(d，2H，J＝6Hz，CH2O)IRν液體最大值(cm-1)3360制備28在冰冷卻下，將9克在乙醚中的鄰(1-吡咯基)苯甲酸乙酯的溶液滴加到2.4克氫化鋰鋁的乙醚懸浮液中。反應(yīng)之后，將水和硫酸鈉飽和水溶液加到該混合物中，并濾去不溶物質(zhì)。蒸發(fā)該濾液以除去溶劑，且在減壓下蒸餾該剩余物，由此得到6.3克鄰(1-吡咯基)芐醇。
沸點(diǎn)120至135℃(3至4毫米汞柱)Mass(m/e)173(M+)1H-NMR(CDCl3，δ)4.52(s，2H，CH2O)，6.30和6.83(分別地 t，2H，J＝2Hz，
IRν液體最大值(cm-1)3380制備29在加熱下攪拌6.82克2-氨基環(huán)己酮鹽酸鹽、6.21克2-吡啶基異硫氰酸鹽二聚物和100毫升甲苯的混合物。當(dāng)溫度退冷至50℃時(shí)，向其中滴加4.61克三乙胺。反應(yīng)之后，向該反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取該含水混合物。該萃取液用氯化鈉飽和溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑，由此得到8.2克N-(2-吡啶基)-N′-(2-氧代環(huán)己基)硫脲。
產(chǎn)率72%熔點(diǎn)149至151℃制備30用在制備29中所述的同樣的方法處理2-氨基環(huán)戊酮鹽酸鹽而給出2-巰基-1，3a，4，5，6，6a-六氫-6a-羥基-1-(2-吡啶基)環(huán)戊[d]咪唑。
產(chǎn)率55%熔點(diǎn)126至127℃制備31用在實(shí)施例67-(1)中所述的同樣的方法處理N-(2-吡啶基)-N′-(2-氧代環(huán)己基)硫脲而給出1-(2-吡啶基)-4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-硫酮。
熔點(diǎn)203至204℃(從乙酸乙酯和正己烷中重結(jié)晶)制備32至36用在實(shí)施例1-(1)中所述的同樣的方法處理2-巰基-1，3a，4，5，6，6a-六氫-6a-羥基-1-(2-吡啶基)環(huán)戊[d]咪唑和相應(yīng)的起始化合物而給出在表26中所示的化合物。
制備37(1)在氫化鈉存在下加熱24.2克鄰氟苯甲酸乙酯和9.8克咪唑，由此得到23克鄰咪唑基苯甲酸乙酯。
沸點(diǎn)165至167℃(2毫米汞柱)(2)用在制備28中所述的同樣的方法處理5克上面所得到的產(chǎn)物而給出3.4克鄰咪唑基芐醇。
(3)用在制備26-(2)中所述的同樣的方法處理3.4克上面所得到的產(chǎn)物而給出3.3克鄰咪唑基芐氯。
熔點(diǎn)160至161℃(從乙醇和乙醚中重結(jié)晶)
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式為
的一種咪唑衍生物或其一種藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中環(huán)A為吡啶基或一種取代的吡啶基；環(huán)B為苯基或一種取代的苯基；R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-的一種基團(tuán)；m為1或2；n為0、1或2；和q為3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為一種2-，3-或4-吡啶基，它可任意地具有一個(gè)或二個(gè)取代基，取代基選自一種鹵素原子，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)烷氧基，一種苯基低級(jí)烷氧基，硝基，氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氨基，一種N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)鏈烷酰氰基，一種單或二(低級(jí)烷基)氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氧基，氰基，一種三鹵代低級(jí)烷基，一種三鹵代低級(jí)烷氧基，一種低級(jí)鏈烯氧基和羥基;且環(huán)B為一種苯基，它可任意地具有一個(gè)取代基，取代基選自硝基，氨基，一種單或二(低級(jí)烷基)氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氨基，苯氨基，一種環(huán)烷基氨基，一種N-(三低級(jí)烷基苯基)磺酰氨基，一種N-(三低級(jí)烷基苯基)磺酰氨基，一種N-低級(jí)烷基-N-苯氨基基團(tuán)，一種二(低級(jí)烷基)氨基低級(jí)亞烷氨基，一種二(低級(jí)烷基)氨基低級(jí)烷基，一種N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)鏈烷酰氨基，一種低級(jí)烷氧基，一種芳基羰基氨基，一種低級(jí)烷基磺酰氨基，甲酰氨基，一種低級(jí)烷氧基羰基氨基，苯二(甲)酰亞氨基和一種含有氮的5-或6-節(jié)的雜單環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為2-、3-或4-吡啶基，或一種2-、3-或4-吡啶基，它具有一個(gè)或二個(gè)取代基，取代基選自一種鹵素原子，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)烷氧基，一種苯基低級(jí)烷氧基，硝基，氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氧基，氰基，一種三鹵代低級(jí)烷基，一種三鹵代低級(jí)烷氧基，一種低級(jí)鏈烯氧基和羥基;且環(huán)B為苯基或一種具有一個(gè)取代基的苯基，取代基選自氨基，一種單或二(低級(jí)烷基)氨基，一種低級(jí)鏈烷酰氨基，環(huán)己基氨基，一種N-低級(jí)烷基-N-苯氨基，一種二(低級(jí)烷基)氨基低級(jí)烷基，一種N-低級(jí)烷基-N-低級(jí)鏈烷酰氨基，一種低級(jí)烷氧基，苯甲酰氨基，一種低級(jí)烷基磺酰氨基，甲酰氨基，一種低級(jí)烷氧基羰基氨基，咪唑基，嗎啉代基，吡咯基和呱啶子基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為2-或4-吡啶基或一種2-或4-吡啶基，它具有一個(gè)或二個(gè)取代基，取代基選自一種C1-4烷基，一種C1-4烷氧基和一種C7-8苯基烷氧基;環(huán)B為苯基或一種具有一個(gè)取代基的苯基，取代基選自一種二(C1-4烷基)氨基，一種C1-4鏈烷酰氨基，嗎啉代基，1-吡咯基和呱啶子基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成的三亞甲基;且m為1。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為2-或4-吡啶基，一種3-、4-或5-(C1-4烷氧基)-2-吡啶基，一種3-、4-、5-或6-(C1-4烷基)-2-吡啶基，一種3-(C7-8苯基烷氧基)-2-吡啶基，一種2-(C1-4烷基)-4-吡啶基或一種4-(C1-4烷氧基)-6-(C1-4烷基)-2-吡啶基;且環(huán)B為苯基，2-嗎啉代苯基，一種2-二(C1-4烷基)氨基苯基，2-(吡咯基)苯基，2-哌啶子基苯基或一種2-(C1-4鏈烷酰)氨基苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為2-或4-吡啶基，3-、4-或5-甲氧基-2-吡啶基，3-、4-、5-或6-甲基-2-吡啶基，3-芐氧基-2-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基;且環(huán)B為苯基，2-嗎啉代苯基，2-二甲氨基苯基，2-二乙氨基苯基，2-(1-吡咯基)苯基，2-哌啶子基苯基或2-乙酰氨基苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為2-吡啶基或一種具有一個(gè)取代基的2-吡啶基，取代基選自一種C1-4烷基;環(huán)B為苯基或一種具有一個(gè)取代基的苯基，取代基選自一種二(C1-4烷基)氨基或吡咯基;且n為0。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為2-吡啶基或一種3-(C1-4烷基)-2-吡啶基;且環(huán)B為苯基，一種2-(C1-4烷基)氨基苯基或2-(1-吡咯基)苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8所述的化合物，其特征在于其中環(huán)A為一種2-吡啶基或3-甲基-2-吡啶基;且環(huán)B為2-二甲氨基苯基，2-二乙氨基苯基或2-二乙氨基苯基或2-(1-吡咯基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的化合物，其特征在于所述的化合物為1-(2-吡啶基)-2-[2-(1-吡咯基)芐基亞硫?；鵠咪唑或其一種藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的化合物，其特征在于所述的化合物為1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-[2-(二甲氨基)芐基亞硫?；鵠咪唑或其一種藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的化合物，其特征在于所述的化合物為1，4，5，6-四氫-1-(2-吡啶基)-2-[2-(二乙氨基)芐基亞硫?；鵠環(huán)戊[d]咪唑或其一種藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
13.一種制備結(jié)構(gòu)式為
的一種咪唑衍生物或其一種鹽的方法，其中環(huán)A為吡啶基或一種取代的吡啶基;環(huán)B為苯基或一種取代的苯基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-的一種基團(tuán);m為1或2;n為0、1或2;且q為3或4，該方法包括對(duì)結(jié)構(gòu)式為
的一種咪唑衍生物和其一種鹽進(jìn)行氧化，其中環(huán)A、環(huán)B、R1、R2和n和上面定義的一樣，如果需要，再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
14.一種制備結(jié)構(gòu)式為
的一種咪唑衍生物或其一種鹽的方法，其中環(huán)A為吡啶基或一種取代的吡啶基;環(huán)B為苯基或一種取代的苯基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-的一種基團(tuán)，m為1或2;n為0、1或2;且q為3或4，該方法包括以下步驟使結(jié)構(gòu)為
的一種巰基咪唑化合物或其一種鹽，其中環(huán)A、R1、R2和n和上面定義的一樣，與結(jié)構(gòu)式為
的一種甲苯化合物或其一種鹽，其中X為一種反應(yīng)殘基，且環(huán)B和上面定義的一樣進(jìn)行縮合，對(duì)所得的結(jié)構(gòu)為
的產(chǎn)物進(jìn)行氧化，其中環(huán)A、環(huán)B、R1、R2和n和上面定義的一樣，進(jìn)行氧化，且如果需要，再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
15.一種制備結(jié)構(gòu)為為
的一種咪唑衍生物或其一種鹽的方法，其中環(huán)A為吡啶基或一種取代的吡啶基;環(huán)B為苯基或一種取代的苯基;R11和R21結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-的一種基團(tuán);m為1或2;n為0、1或2;且q為3或4，該方法包括以下步驟對(duì)結(jié)構(gòu)式為
的一種化合物進(jìn)行脫水，其中R11、R21、環(huán)A、環(huán)B和n和上面定義的一樣，對(duì)所得的結(jié)構(gòu)式為
的產(chǎn)物進(jìn)行氧化，其中環(huán)A、環(huán)B、R11、R21和n和上面定義的一樣，且如果需要，再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
16.一種藥物組成，它包括藥物學(xué)上有效量的在權(quán)利要求
1中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
17.一種藥物組成，它包括藥物學(xué)上有效量的在權(quán)利要求
3中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
18.一種藥物組成，它包括藥物學(xué)上有效量的在權(quán)利要求
5中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
19.一種藥物組成，它包括藥物學(xué)上有效量的在權(quán)利要求
8中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
20.一種藥物組成，它包括藥物學(xué)上有效量的在權(quán)利要求
10中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
21.一種藥物組成，它包括藥物學(xué)上有效量的在權(quán)利要求
11中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
22.一種藥物組成，它包括藥物學(xué)上有效量的在權(quán)利要求
12中所述的化合物和具一種藥物學(xué)上可接受的載體。
23.一種結(jié)構(gòu)為為
的一種咪唑衍生物或其一種鹽，其中環(huán)A為吡啶基或一種取代的吡啶基;環(huán)B為苯基或一種取代的苯基;R1和R2為氫原子或結(jié)合在一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-的一種基團(tuán);n為0、1或2;且q為3或4。
專利摘要
揭示了結(jié)構(gòu)式為
文檔編號(hào)A61K31/445GK87108111SQ87108111
公開日1988年9月28日 申請(qǐng)日期1987年12月1日
發(fā)明者本洵靖, 玉木元, 曲徹雄, 滝戶美彌 申請(qǐng)人:田道制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan