專利名稱：由表沒食子兒茶素沒食子酸酯與5-氟脲嘧啶制成的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥及基因工程領(lǐng)域，涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，尤其涉及由表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)與5-FU (5-氟脲嘧啶)制成的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物。
背景技術(shù)：
5-FU，5-Fluorouraci 1，即5_氟尿嘧啶。其作用原理為在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账幔瑥亩种艱NA的生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入 RNA，達(dá)到抑制RNA合成的作用。本品為細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制S期細(xì)胞。其抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等?？诜詹灰?guī)則，需采用靜脈給藥。吸收后分布于全身體液，肝和腫瘤組織中濃度較高，主要在肝代謝滅活，變?yōu)镃02和尿素，分別由呼氣和尿液排出，tlA為l(T20min。對骨髓和消化道毒性較大，常見不良反應(yīng)有1.惡心、食欲減退或嘔吐。一般劑量多不嚴(yán)重。偶見口腔黏膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。周圍血白細(xì)胞減少常見(大多在療程開始后2 3周內(nèi)達(dá)最低點(diǎn)，約在3 4周后恢復(fù)正常)，血小板減少罕見。極少見咳嗽、氣急或小腦共濟(jì)失調(diào)等。2.長期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 3.偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化。如經(jīng)證實(shí)心血管不良反應(yīng)(心律失常，心絞痛，ST段改變)則停用。茶葉(tea ,camellia sinensis)是深受人們喜愛的飲品之一。全世界每年生產(chǎn)大約250萬噸，其中20%為綠茶、78%為紅茶、洲為烏龍茶。茶葉的種類雖然很多，但以綠茶為人矚目。大量的體外研究及動物實(shí)驗(yàn)證明綠茶提取物有多種生物活性和藥理效應(yīng)，如防癌抗癌、抗血管生成、抗突變、抗氧化、抗衰老、抗菌、抗炎、降血脂、抗血小板聚集等等，其中與癌癥的關(guān)系是研究最為廣泛、也是最復(fù)雜的有意義的重要課題。綠茶中的主要成分為茶多酚，占茶葉干重的30%左右，茶多酚中大部分為兒茶素， 表沒食子兒茶素沒食子酸酯〔(-)epigallocatechin gallate ( EGCG)〕含量最高，占兒茶素的80%左右。EGCG分子式為C22H18O11,分子量為458. 4。它是一種高效廣譜無毒副作用的生物抗氧化劑，俗稱沒食子兒茶素沒食子酸酯。沒食子酸酯能有效清除引發(fā)多種疾病和衰老的體內(nèi)自由基和過氧化物，提高人體免疫力，延緩衰老，具有優(yōu)異的抗病毒、降血脂、 保鮮、美容等效能，在醫(yī)藥、保健、食品、日化等行業(yè)有廣泛的用途。但是綠茶提取物畢竟不是細(xì)胞毒類藥物，在體外對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用不明顯。綠茶提取物及其主要成分不會也不能取代現(xiàn)有的抗腫瘤藥物，其獨(dú)特價值在于作為腫瘤化療中的生化調(diào)節(jié)劑，有望增強(qiáng)現(xiàn)有抗腫瘤藥物的抗腫瘤活性，降低抗腫瘤藥物的毒性。到目前為止，尚未見有關(guān)EGCG與5-FU聯(lián)合使用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，尤其涉及由表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)與5-FU (5-氟脲嘧啶)制成的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)證實(shí)，表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)與5-FU (5_氟脲嘧啶)制成的組合物，或在給予5-FU (5-氟脲嘧啶)時聯(lián)合使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯可顯著提高5-FU抑制腫瘤細(xì)胞增殖的治療效果。本發(fā)明所述的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，包括活性成分和藥劑學(xué)上必要的輔料，其特征在于，所述的活性成分是以下物質(zhì)1)表沒食子兒茶素沒食子酸酯，2) 5-FU ；所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯和5-FU的摩爾比為2. 5 1-0. 3:1。本發(fā)明中，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯其分子式為C22H18O11,分子量為 458.4。例如，本發(fā)明的EGCG購自Sigma公司，貨號5(^99，英文全稱()-cis_2-(3，4，5-Trihydroxyphenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-benzopyran-3, 5, 7-triol 3-gallate, ( )_cis -3, 3' , 4' ,5，5' , 7-Hexahydroxy-flavane-3-gallate, EGCG ;CAS號989-51-5。MDL號 MFCD00075940。本發(fā)明中，所述的5-FU通用名5-氟脲嘧啶；5-FU是胸苷酸合成酶抑制劑。
權(quán)利要求
1.一種抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，包括活性成分和藥劑學(xué)上必要的輔料，其特征在于，所述的活性成分是以下物質(zhì)1)表沒食子兒茶素沒食子酸酯，2)5-氟脲嘧啶；所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯和5-氟脲嘧啶的摩爾比為2. 5 :1 0. 3 :1。
2.如權(quán)利要求1所述的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，其特征在于，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯其分子式為C22H18O11,分子量為458. 4。
3.如權(quán)利要求1所述的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，其特征在于，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯和5-氟脲嘧啶的摩爾比為2:1 0. 3:1。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯和 5-氟脲嘧啶的摩爾比為2:1 0.5:1。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯和 5-氟脲嘧啶的摩爾比為1:1。
6.權(quán)利要求1所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征是，所述的腫瘤是肝癌。
8.一種抑制腫瘤細(xì)胞增長的方法，其特征在于，在腫瘤細(xì)胞中加入權(quán)利要求1所述組合物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的腫瘤細(xì)胞是L02細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥和基因工程領(lǐng)域，提供了一種抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物。所述的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，包括活性成分表沒食子兒茶素沒食子酸酯和5-氟脲嘧啶以及藥劑學(xué)上必要的輔料，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯和5-氟脲嘧啶的摩爾比為2.5∶1-0.3∶1。本發(fā)明經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯與5-FU制成的組合物，或在給予5-FU時聯(lián)合使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯可顯著提高5-FU抑制腫瘤細(xì)胞增殖的治療效果；對裸鼠肝臟和腎臟基本沒有毒性，且活性成分中的表沒食子兒茶素沒食子酸酯資源豐富，價格低廉，在提高腫瘤的抑制率的同時，降低了腫瘤患者的治療成本。
文檔編號A61P35/00GK102552270SQ20101059656
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者丁麗婭, 余龍, 劉祖龍, 張明君, 朱恒銳 申請人:復(fù)旦大學(xué)