專利名稱：吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療婦女痛經(jīng)的透皮貼片，吲哚美辛(消炎痛)有很好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，其片劑、膠囊劑、顆粒劑等被廣泛應(yīng)用臨床，和其他非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥一樣，不可避免造成胃腸道損害及頭痛、頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者往往不得不中斷治療。
背景技術(shù)：
沙丁胺醇(舒喘寧)是β2受體激動(dòng)劑。能抑制肥大細(xì)胞等致敏細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，對(duì)平滑肌有強(qiáng)而持久的舒張作用；沙丁胺醇易出現(xiàn)惡心、頭痛等癥狀，若劑量過大可出現(xiàn)心動(dòng)過速和血壓波動(dòng)等不良反應(yīng)。臨床使用的劑型有噴霧劑和片劑。
女性痛經(jīng)多與子宮內(nèi)膜合成和釋放前列腺素(PG)增高和子宮收縮，經(jīng)血不暢等病因有關(guān)。吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片針對(duì)女性痛經(jīng)而設(shè)計(jì)，應(yīng)用吲哚美辛抑制PG合成和沙丁胺醇松弛平滑肌的作用而達(dá)到治療痛經(jīng)的目的。
透皮貼劑要發(fā)揮好的療效，其關(guān)鍵是克服皮膚屏障的問題。由于皮膚有以角蛋白為主要成分的角質(zhì)層，其中含有大量脂溶性成分，如脂肪、臘、和膽甾醇，在皮膚上形成一種很強(qiáng)的屏障功能。
本發(fā)明的目的是提供一種藥物透皮吸收性能好、安全、有效，使用方便，沒有不良反應(yīng)的吲哚美辛沙丁胺醇的透皮吸收的貼片。
本發(fā)明采用復(fù)合促滲劑和潛溶劑可以使吲哚美辛沙丁胺醇能有效地溶解或分布在水溶性壓敏膠中，成為一種固體分散透明薄片，不但沒有結(jié)晶析出，增加了藥物穩(wěn)定性，且顯著增加藥物透皮吸收，使用極為安全方便。一日一次，一個(gè)月經(jīng)周期用藥1-2次即可。能有效地治療婦女痛經(jīng)，而沒有橡膠及脂溶性壓敏膠帶來的過敏反應(yīng)、刺激反應(yīng)和剝落反應(yīng)。藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)均證明該貼片安全有效，給患者帶來福音。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本透皮吸收貼片具有極好的透皮吸收性能，療效好、安全、使用方便，沒有不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用了有效的復(fù)合促滲劑和潛溶劑，應(yīng)用水溶性壓敏膠和先進(jìn)的固體分散工藝，制成了透明的、分子分散的透皮吸收貼片。大大提高了藥物的溶解度，在貯存和使用過程中不會(huì)析出結(jié)晶，同時(shí)解決了透皮貼片生物利用度不高的難題，用藥方便、安全有效，一日一貼，一個(gè)月經(jīng)周期用藥1-2次即可。該貼片是一種新的給藥途徑，可避免肝臟首過效應(yīng)，降低了血漿中藥物濃度，減少了毒副作用，并具有長效緩釋的作用。
本發(fā)明由非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、β2受體激動(dòng)劑、復(fù)合促滲劑、潛溶劑和親水性高分子壓敏膠組成，經(jīng)先進(jìn)的固體分散工藝，制成透明的、分子分散的透皮吸收貼片。吲哚美辛占處方組成的3-8％(g/g)，沙丁胺醇占處方組成的1-4％(g/g)。
為了使吲哚美辛和沙丁胺醇增加透皮吸收，必須應(yīng)用復(fù)合促滲劑、氮酮與月桂醇、氮酮與薄荷腦、氮酮與十二烷基硫酸鈉等復(fù)合親脂性促滲劑，以減少藥物的滲透阻力。Azone濃度為1-3％(g/g)、月桂醇、十二烷基硫酸鈉3-7％(g/g)、薄荷腦2-3％(g/g)。
另外，還必須加入潛溶劑，以增加藥物在載體中的溶解度，必須應(yīng)用潛溶劑為乙醇、丙二醇，濃度為3-6％(g/g)，要求制成的固體分散的載體為親水性高分子丙烯酸脂共聚物乳液，用量為80％±8％(g/g)。
以固體分散工藝制成分子分散的透明粘性貼片。
下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的描述。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1吲哚美辛3％、沙丁胺醇3％、單因素促滲劑氮酮(Azone)濃度分別為0.5％、1.5％、2.5％；每1份樣品另分別加入5％的丙二醇作潛溶劑。研磨均勻后，分別加入丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片(固體分散)，分別以Kesary-chien擴(kuò)散池進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，計(jì)算每份樣品中吲哚美辛的2-24小時(shí)的累積釋放量，其結(jié)果按順序分別為3.1％、3.8％、4.6％，釋放量最高者為3％Azone。
實(shí)施例2吲哚美辛5％、沙丁胺醇2％、復(fù)合促滲劑為Azone(A)和薄荷腦(B)，前者濃度分別為0.5％、1.5％、2.5％；后者濃度分別為1％、2％、3％，以乙醇為潛溶劑(C)，其濃度分別為2％、4％、6％，研磨均勻后，分別加丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固體分散薄片。按三因素、三水平L9(34)進(jìn)行正交試驗(yàn)，在Kesary-chien擴(kuò)散池進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，分別測(cè)定并計(jì)算1-9號(hào)實(shí)驗(yàn)的2-24小時(shí)吲哚美辛的累積釋放量，其優(yōu)化水平為A3＞B3＞C3，即Azone3％，薄荷腦2％，乙醇為6％，累積釋放量為8.5％。
實(shí)施例3吲哚美辛6％，沙丁胺醇2％，復(fù)合促滲劑為Azone(A)和月桂醇(B)，前者濃度分別為0.5％，1.5％，2.5％；后者濃度分別為2％、4％、6％，；潛溶劑為丙二醇(C)，其濃度分別為2％、4％、6％，研磨均勻后分別加丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固體分散薄片。按三因素、三水平L9(34)進(jìn)行正交試驗(yàn)，在Kesary-chien擴(kuò)散池進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，分別測(cè)定并計(jì)算1-9號(hào)實(shí)驗(yàn)的2-24小時(shí)吲哚美辛的累積釋放量，其優(yōu)化水平C3＞B3＞A3，即Azone2.5％，月桂醇6％，丙二醇為6％，累積釋放量為11.5％。按吲哚美辛30mg/Kg體重給藥，在家兔(n＝6)背部脫毛部位貼敷，以高效液相法(HPLC法)分別測(cè)定給藥后0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h的血藥濃度(單次給藥)，吲哚美辛達(dá)峰時(shí)間(tp)4.6h，最大血藥濃度為2.14μg/ml；沙丁胺醇達(dá)峰時(shí)間(tp)2.51h，最大血藥濃度為68.72ng/ml。
實(shí)施例4吲哚美辛8％、沙丁胺醇1、單因素促滲劑氮酮(Azone)濃度分別為0.5％、1.5％、2.5％；每1份樣品另分別加入5％的乙醇作潛溶劑。研磨均勻后，分別加入丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片。分別以Kesary-chien擴(kuò)散池進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，計(jì)算每份樣品中吲哚美辛的2-24小時(shí)的累積釋放量，其結(jié)果按順序分別為2.8％、3.5％、4.0％，釋放量最高者為3％Azone。
實(shí)施例5吲哚美辛4％、沙丁胺醇4％、單因素促滲劑月桂醇，濃度分別為1.0％、3.0％、5.0％；每1份樣品另分別加入5％的丙二醇作潛溶劑。研磨均勻后，分別加入丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均勻后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片。分別以Kesary-chien擴(kuò)散池進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，計(jì)算每份樣品中吲哚美辛的2-24小時(shí)的累積釋放量，其結(jié)果按順序分別為2.7％、3.3％、3.9％，釋放量最高者為5％月桂醇。
本發(fā)明的成果從動(dòng)物藥效學(xué)和家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)得到有力的證實(shí)。本發(fā)明例3進(jìn)行的與治療有關(guān)的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果摘要如下
用扭體法與熱板法證實(shí)了吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片具有良好的鎮(zhèn)痛作用。小鼠痛經(jīng)模型和催產(chǎn)素引致子宮收縮實(shí)驗(yàn)，表明本透皮貼片具有治療痛經(jīng)作用，同時(shí)證實(shí)了復(fù)方制劑的作用優(yōu)于單方制劑。
本發(fā)明例3還進(jìn)行了動(dòng)物皮膚刺激和過敏試驗(yàn)，證明本透皮貼片對(duì)完整和破損皮膚均無刺激作用，豚鼠試驗(yàn)證明也無過敏反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片，其特點(diǎn)在于由非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛與選擇性β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇、復(fù)合促滲劑、潛溶劑及親水高分子壓敏膠組成，經(jīng)固體分散工藝，制成透明的分子分散透皮貼片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片，其特征在于吲哚美辛占處方組成的3-8％(g/g)，沙丁胺醇占處方組成的1-4％(g/g)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片，其特征在于吲哚美辛沙丁胺醇增加透皮吸收必須應(yīng)用復(fù)合促滲劑，氮酮(Azone)與月桂醇、氮酮與薄荷腦與十二烷基硫酸鈉等復(fù)合親脂性促滲劑，以減少吲哚美辛和沙丁胺醇的透皮阻力；Azone濃度1-3％(g/g)、月桂醇、十二烷基硫酸鈉2-6％(g/g)、薄荷腦2-3％(g/g)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片，其特征在于還加入潛溶劑，以增加吲哚美辛和沙丁胺醇在載體中的溶解度，應(yīng)用的潛溶劑為乙醇、丙二醇，濃度為2-6％(g/g)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮貼片，其特征在于制成固體分散的載體為親水高分子丙烯酸脂共聚物乳液，用量為80％±8％(g/g)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥與β
文檔編號(hào)A61K9/70GK1582924SQ200410027648
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月16日
發(fā)明者蘇云馳, 余從洪, 徐建平 申請(qǐng)人:蘇云馳