專利名稱：藥物預(yù)防膽堿脂酶抑制劑中毒的方法和適合的活性組分及藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物預(yù)防由膽堿脂酶抑制劑、尤其是那些有機(jī)磷化合物類引起中毒的方法。本發(fā)明還涉及適合作為用于這種中毒的預(yù)防藥物/組合物的活性組分和藥劑，特別是包含來自氨基甲酸苯酯組的活性組分的藥劑。本發(fā)明還包括所述活性組分對預(yù)防所述中毒的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
具有膽堿脂酶抑制效果的化合物一方面用作保護(hù)農(nóng)作物的殺蟲劑和殺真菌劑，并且另一方面某些這類化合物適合用作戰(zhàn)爭中或恐怖分子襲擊中的戰(zhàn)斗毒劑或戰(zhàn)斗毒氣。然而在后一種情況下的毒性效應(yīng)是故意的，由殺蟲劑或殺真菌劑引起的人中毒可歸因于操作不當(dāng)，尤其是在運(yùn)輸或使用中不夠完善的安全措施。
近來由于恐怖分子活動，暴露于有毒氣體攻擊下的危險再次提高。另一方面某些國家生產(chǎn)或貯存戰(zhàn)斗毒氣并考慮使用這種武器達(dá)到其軍事目的。這就不僅增加了戰(zhàn)斗中士兵的危險而且還增加了平民的危險，尤其是救援行動。
來自有機(jī)磷酸酯類和膦酸酯類的神經(jīng)戰(zhàn)斗毒劑或神經(jīng)毒氣是最常用的毒氣。這些戰(zhàn)斗毒劑的主要代表是塔崩(tabun)(GA)、沙林(sarin)(GB)、索曼(soman)(GD)和VX。
具有殺蟲或殺真菌能力和用于農(nóng)業(yè)或園藝的代表例子為對硫磷(二乙基(4-硝基苯基)硫羰基磷酸鹽)、樂果(二甲基S-甲基氨基甲酰甲基二硫代磷酸鹽)和馬拉硫磷。
這些戰(zhàn)斗毒劑的毒性效果以及用作殺蟲劑或殺真菌劑的有機(jī)磷酸鹽和氨基甲酸鹽的毒性效果源于膽堿脂酶的抑制作用，其會引起神經(jīng)傳遞素乙酰膽堿在類膽堿受體的過量聚集。周圍和中央受體的過度活躍導(dǎo)致嚴(yán)重的癱瘓癥狀，并通常由所發(fā)生的呼吸癱瘓導(dǎo)致死亡。進(jìn)一步的臨床癥狀是，例如，多涎、呼吸暫停和痙攣；這些癥狀在暴露于戰(zhàn)斗毒劑后幾分鐘內(nèi)產(chǎn)生。如果這些癥狀不能充分且及時的治療，類似于不可逆轉(zhuǎn)的腦部傷害的結(jié)果，這些癥狀將會引起死亡或永久性傷害。
一般用于治療急性有機(jī)磷酸鹽中毒給藥的解毒劑是高注射劑量的阿托品(atropine)以便對抗乙酰膽堿的作用。這可以在所謂的自我注射器的協(xié)助下進(jìn)行，該自我注射器可以使在緊急情況下受到影響的人自己使用所需劑量的阿托品藥劑成為可能。然而，只有當(dāng)其在射入毒物后最遲一分鐘內(nèi)進(jìn)行自己用藥，該治療才能保證成功。在實際條件中這只有在很少的情況下是可能的，因為在緊急情況(例如，在戰(zhàn)斗進(jìn)行或恐怖分子襲擊)中可用時間很短。其特別適用于極度毒性的戰(zhàn)斗毒劑沙林(GB)和索曼(GD)。此外，用于治療的阿托品藥劑必須根據(jù)中毒的嚴(yán)重程度謹(jǐn)慎地選擇以避免過量和阿托品中毒。在實踐中存在于所述的操作中的情況下這實際上幾乎是不可能的。
在某些情況中可以通過肟化合物(例如，雙復(fù)磷(obidoxime)、解磷定(pralidoxime))的給藥治療有機(jī)磷酸鹽中毒。然而，肟類僅對一定的磷酸烷基酯(例如，對硫磷)有效，并且在暴露于毒物后必須盡可能快地進(jìn)行治療。肟類對除了例如索曼(GD)的大部分有機(jī)磷酸鹽有效。
僅有不足的預(yù)防手段可以用于所述中毒。一個已知的例子是吡斯的明的口服給藥，其在第二次海灣戰(zhàn)爭中被用作保護(hù)暴露于毒氣下的士兵的方法。然而，這種治療方法現(xiàn)在已經(jīng)被放棄了，因為吡斯的明被懷疑部分地引起造成海灣戰(zhàn)爭綜合癥的嚴(yán)重的副作用?；衔镞了沟拿魍瑯拥夭]有顯示出獨(dú)立的保護(hù)作用。在上述情況中，吡斯的明只用作預(yù)治療，而不是預(yù)防藥劑。這種預(yù)治療的目的是為了改善第二種活性劑，解毒劑阿托品的實際治療。
不再使用吡斯的明另一原因是目前為止，沒有基于大量的臨床試驗證明這種藥物是無害的批準(zhǔn)合格。而且，當(dāng)前獲得的解毒劑治療不能對由于暴露在神經(jīng)毒氣中引起的痙攣和長期大腦損傷以及由此產(chǎn)生的認(rèn)知紊亂提供足夠的保護(hù)。
DE4342173A1致力于結(jié)合毒扁豆堿和東莨菪堿的結(jié)合作為預(yù)防方法或用于有機(jī)磷酸鹽中毒的預(yù)治療，通過注射或皮膚貼劑達(dá)到這種組合物的給藥目的。然而，其缺點(diǎn)是毒扁豆堿不能被批準(zhǔn)為藥物。對毒扁豆堿可能因為毒扁豆堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吡啶斯的明相似從而導(dǎo)致與后者相似的副作用的擔(dān)心被證明是正確的。。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是闡明預(yù)防由膽堿脂酶抑制劑引起中毒的方法，和適合該目的的藥劑，其試圖避免或減小已知方法和藥劑的前面所述缺點(diǎn)。
在動物試驗中(見實施例)令人驚奇地顯示出該目的可以通過使用(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(“化合物(1)”)作為預(yù)防藥劑而達(dá)到。
化合物(1)因而根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案包括用于由膽堿脂酶抑制劑引起中毒的預(yù)防治療方法，所述的方法是基于(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或包含所述活性組分的藥劑的給藥。本發(fā)明還涉及(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或包含所述的活性組分的藥劑在用于由膽堿脂酶抑制劑引起中毒的預(yù)防的應(yīng)用。本發(fā)明還包括含有與另外至少一種另外藥物活性組分結(jié)合使用的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯活性組分的藥劑。
化合物(1)為通過氨基甲酰化抑止膽堿脂酶的氨基甲酸酯。這種抑止是以幾分鐘半衰期可逆的。由于這些性質(zhì)，這種活性藥劑被用于阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的治療，在該情況中的目的是補(bǔ)償由類膽堿神經(jīng)元的毀壞造成的乙酰膽堿不足?；衔?1)已經(jīng)被批準(zhǔn)為用于治療阿爾茨海默氏病的藥劑并已上市；其至少在某些病例中改善了記憶功能。該藥劑被認(rèn)為是安全的，沒有已知的嚴(yán)重副作用。還有一個優(yōu)點(diǎn)是(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯從胃腸道中被良好地吸收并容易地穿越血腦屏障。
(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯作為用于安全預(yù)防膽堿脂酶抑止劑中毒的應(yīng)用，尤其是有機(jī)磷酸鹽中毒的安全預(yù)防以前并不為人所知。這種特別優(yōu)良的適宜性在動物試驗中令人驚奇地體現(xiàn)出來。在這些試驗中，其作為特別的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)出來，即在與阿爾茨海默氏病的一般治療中相比，只需要明顯地相當(dāng)少的劑量。
用于有機(jī)磷酸鹽中毒預(yù)防治療的本發(fā)明的藥劑包含活性藥劑(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯作為游離堿或藥物上可接受的酸加成鹽的形式。特別適合的鹽是水楊酸鹽、酒石酸氫鹽、氫溴酸鹽和鹽酸鹽。特別適合的是活性藥劑的酒石酸氫鹽(分子式C14H22N2O2·C4H6O6)，具有優(yōu)選以(2R，3R)構(gòu)型存在的酒石酸。
因而自由活性物質(zhì)基或酸加成鹽可以被用作外消旋混合物；然而，由于更大的選擇性，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯的(-)對映異構(gòu)體及其酸加成鹽是優(yōu)選的。如果活性組分以酸加成鹽的形式存在，旋轉(zhuǎn)方向可以為(+)或(-)。
可以通過α-m-羥苯基乙基-二甲胺與相應(yīng)的氨基甲酰鹵化物的酰胺化得到游離堿(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯。外消旋物的分離和酸加成鹽的制備可以根據(jù)已知方法完成。構(gòu)成化合物(1)的鹽酸鹽的外消旋混合物可由EP-A-0193926得知(該混合物在其中被指定為“RA7HCl”)?；衔?1)的(-)對映異構(gòu)體及其酸加成鹽在DE3805744A1中被描述。
根據(jù)本發(fā)明可以被用于由膽堿脂酶抑制劑造成中毒的治療的適合活性組分還進(jìn)一步包括通結(jié)構(gòu)化學(xué)式(2)的化合物 化學(xué)式(2)在該化學(xué)式中殘基R1為選自包含氫、直鏈和支鏈低級烷基殘基(1～5個C原子)、環(huán)己基、烯丙基和苯甲基的組；殘基R2為選自包含氫、甲基、乙基和丙基的組；殘基R3為選自包含氫以及直鏈和支鏈低級烷基殘基(1～5個C原子)；殘基R4和R5為選自直鏈和支鏈低級烷基殘基(1～5個C原子)，且R4和R5可以相同或不同；具有殘基R3、R4和R5的二烷氨基烷基基團(tuán)可以任選地在處于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢谩８鶕?jù)化學(xué)式(2)的活性藥劑化合物可以被用作游離堿或以其藥物上可接受的酸加成鹽的形式使用。關(guān)于化合物(1)的所述鹽，尤其是酒石酸氫鹽和鹽酸鹽是特別適合的。
化學(xué)式(2)的化合物和其產(chǎn)物已經(jīng)在EP-A-0193926中公開。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，各種適合的藥物上可接受的鹽的形式的化合物(1)或一種根據(jù)化學(xué)式(2)的化合物，可以作為單獨(dú)活性藥劑對由膽堿脂酶抑止劑引起中毒的處于危險中的人進(jìn)行給藥。這是一種充分的預(yù)防措施并且不再需要任何進(jìn)一步的治療措施或活性藥劑。
另一實施例提供了與一種或多種附加活性藥劑結(jié)合(即，同時或時間上連續(xù)地)的、各種適合的藥物上可接受鹽形式的化合物(1)或根據(jù)化學(xué)式(2)的一種化合物以用于需治療的人。這個或這些活性成分選自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組，優(yōu)選自莨菪烷生物堿類的組，尤其優(yōu)選的是東莨菪堿。該組中更適合的活性成分為阿托品、丁基東莨菪堿、苯扎托品。這些活性成分也可以以其藥物上可接受的鹽的形式存在。
化合物(1)或根據(jù)化學(xué)式(2)的活性成分與至少一種來自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組的活性成分、尤其是來自莨菪烷生物堿類的組的活性成分的結(jié)合是特別優(yōu)選的，因為這些活性成分是釋放的乙酰膽堿的競爭性拮抗劑，因此減小了由化合物(1)的膽堿脂酶抑止效應(yīng)引起的有害作用。
本發(fā)明還包括含有適合的藥物上可接受鹽形式的化合物(1)或根據(jù)化學(xué)式(2)的活性成分的藥劑。本發(fā)明的藥劑特別優(yōu)選的是包含作為單獨(dú)活性成分的氨基甲酸苯酯活性成分。
用于預(yù)防的藥劑可以包含如上所述的一種或多種附加活性成分，所述的活性成分選自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組。
包括化合物(1)或至少一種根據(jù)化學(xué)式(2)的化合物的本發(fā)明的藥劑可以使用已知的輔劑制成各種類型的藥劑形式。根據(jù)本發(fā)明，用于經(jīng)腸或非經(jīng)腸的藥物形式，特別是經(jīng)皮給藥優(yōu)選地用于預(yù)防方法。在前一情況中，活性成分可以口服經(jīng)腸劑型(例如，片劑、包衣片劑、咀嚼片劑、吮吸片劑、膠囊、粉末、懸浮液等)或直腸的劑型(例如，栓劑)存在。適合的配方輔劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員是共知常識的。同樣適合的是非經(jīng)腸的口服給藥劑型，例如吮吸片劑、舌下片劑、用于口腔粘膜的片型粘附系統(tǒng)、在舌頭上或口腔中分解并通過粘附在口腔粘膜上給出活性藥劑的片型粘附系統(tǒng)。
另外，在DE0069030095T2和DE0069032982T2描述的用于向粘膜組織給出藥劑的裝置也是適合的。這些裝置可以像棒糖一樣使用，并主要地包括加入總重量的載體裝置。
通過US-A2001037104描述的“用于使用控制加熱以調(diào)節(jié)經(jīng)皮傳送的方法和設(shè)備(Methods and apparatus for using controlled heat to regulatetransdermal delivery)”(Zhang Jie等)的應(yīng)用也是適合的。
然而，本發(fā)明的藥劑也可以制成注射溶液并存在于例如一次性注射器內(nèi)?？梢匝舆t和/或控制活性成分釋放的儲庫(depot)藥物形式或治療系統(tǒng)是尤其適合的。
特別有利的是加入一種或多種抗氧化劑，該抗氧化劑優(yōu)選自包含生育酚及其衍生物(尤其是酯，醋酸鹽)、抗壞血酸及其衍生物(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯)、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯和沒食子酸丙酯，特別優(yōu)選的為α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯。根據(jù)整個藥物制備的各種情況中，這些物質(zhì)優(yōu)選地以0.01～約1.0wt.％的濃度被加入，更優(yōu)選為0.05～0.5wt.％。
本發(fā)明的藥劑優(yōu)選地包括0.1～100mg，尤其優(yōu)選為0.5～20mg的化合物(1)或者根據(jù)化學(xué)式(2)的活性藥劑。在口服單劑量型的情況中，活性成分含量優(yōu)選為在0.1～10mg的范圍內(nèi)，并且在儲存藥物形式或治療系統(tǒng)的情況中，其優(yōu)選為在1.0～100mg的范圍內(nèi)。其它活性成分/提到的活性成分(優(yōu)選莨菪烷生物堿)的含量優(yōu)選為在0.1～100mg范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.5～50mg范圍內(nèi)。根據(jù)各個藥物制劑，活性成分的百分比優(yōu)選在0.1～50wt.％-范圍內(nèi)，更優(yōu)選在5～40wt.％-范圍內(nèi)。最大的每日劑量(根據(jù)化合物(1))為約2×6mg每天(口服)或約24mg每天(經(jīng)皮)。
根據(jù)一優(yōu)選實施例，尤其優(yōu)選與至少一種其它活性成分(尤其是東莨菪堿)結(jié)合的活性藥劑(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(“化合物(1)”)包含在扁平膜狀口服給藥劑型中。這些被設(shè)計成“干膠片”(wafer)的已知給藥劑型是為了用于口腔中。其活性和非活性組分為通過唾液或其它液體固定粘附在口腔粘膜上的凝膠型，其中活性物質(zhì)在口腔粘膜上被釋放并隨后通過口腔粘膜被吸收。在釋放中，干膠片保持在口腔中有效地分解并在很短的時間內(nèi)釋放活性物質(zhì)。在另一優(yōu)選的給藥劑型中，干膠片具有粘附層，以便其粘附在口腔粘膜上一段可控的延長時間。
干膠片主要包括作為基質(zhì)物質(zhì)的一種或多種聚合物，以及溶解或分散在其中的一種或多種活性成分。特別適合的聚合物為水溶性聚合物或在水介質(zhì)中可膨脹或分解的聚合物。尤其適合的聚合物選自下面的組纖維素衍生物(尤其是羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素)；植物或微生物源的水溶性多聚糖(尤其是支鏈淀粉、黃原膠、藻酸鹽、右旋糖苷、果膠、淀粉)；聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；蛋白質(zhì)(優(yōu)選明膠或其它凝膠型蛋白質(zhì))。
進(jìn)而，所述的干膠片可以包括一種或多種選自增塑劑增塑劑、染料和色素、抗氧化劑、分解促進(jìn)劑、潤濕劑、吸收或滲透促進(jìn)物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑、調(diào)味劑和芳香劑以及甜味劑的組的添加劑。適合此目的并為藥物上可接受的物質(zhì)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，該物質(zhì)應(yīng)用于這種干膠片的制備方法(詳見如DE-A-196 52 268；DE-A-10032456；WO-A-9826 63)。在制備這些干膠片中，一般首先制備組分(聚合物、活性藥劑、添加劑)的分散液或溶液，并隨后涂敷在平的惰性載體上。這些膜型給藥劑型的厚度優(yōu)選在0.1～5mm之間，尤其優(yōu)選地在0.5～1mm之間。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施例提供了包含在經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)中的活性物質(zhì)，或尤其優(yōu)選地如上述活性物質(zhì)組合。由于化合物(1)(作為游離堿或作為酸加成鹽)以及例如東莨菪堿已表現(xiàn)出能夠穿透皮膚，因而這些物質(zhì)適合于經(jīng)皮給藥途經(jīng)。
經(jīng)皮藥物劑型尤其有利于根據(jù)本發(fā)明的氨基甲酸苯酯的預(yù)防應(yīng)用，因為它們可以精確控制活性成分在較長時間(高達(dá)72小時)內(nèi)的傳輸，從而使用藥隔室延長。在此方式中可以維持足夠的血濃度以達(dá)到所需的預(yù)防效果而不發(fā)生不利的血峰值(peak plasma value)或血漿濃度的變化。據(jù)此原因，考慮到副作用的發(fā)生，經(jīng)皮給藥也被認(rèn)為是更適合的。在某些情況中，通過化合物(1)的口服治療的人可能會感覺惡心。使用TTS會非常完全地消除過量的危險，此外還可以提高需治療的人的接受度。
經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的結(jié)構(gòu)和制備在原理上對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。這些系統(tǒng)包括可以為膜封閉、袋型儲存庫或聚合物基儲存(“基質(zhì)系統(tǒng)”)的活性成分儲存庫；后一類型是優(yōu)選的。儲存庫一般連接著在施用中作為背底層的支撐層(例如，如PETP、PE的塑料膜，厚度為10～15μm)，并且向外覆蓋在包含活性成分的儲存庫上。面向皮膚的活性成分儲存庫的區(qū)域(傳輸側(cè))可以任選地在使用前用可分離保護(hù)膜(例如硅化或氟硅化的PE或PETP薄膜，厚度例如50～250μm)覆蓋。
適合制備活性成分儲存庫的聚合物特別是下面組的聚合物聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、纖維素衍生物、特別是甲基和乙基纖維素、異丁烯、乙烯基醋酸乙烯酯，天然和合成橡膠例如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、異戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈-丁二烯橡膠、丁基橡膠或氯丁二烯橡膠，硅酮壓敏粘合劑和熱融粘合劑。適合的壓敏粘合劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的(例如胺抑制硅酮壓敏粘合劑，例如BIO-PSA壓敏粘合劑，尤其是Q7-4302；DowCorning)。使用適當(dāng)?shù)乃鼍酆衔锏幕旌衔镆彩呛侠淼那沂怯欣摹?br> 術(shù)語“熱融粘合劑”包括在升高的溫度下如在60～200℃的范圍內(nèi)融化而非通過溶劑溶解的所有粘合劑。適合的熱融粘合劑的例子是氫化松脂的酯與纖維素衍生物的混合物。
本發(fā)明的TTS的活性成分儲存庫還可以進(jìn)一步包括例如來自增溶劑、溶劑、增塑劑、增粘劑、滲透增強(qiáng)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和防腐劑的組的各種輔劑或添加劑。活性成分儲存庫的聚合物基質(zhì)可以為單層或多層，其優(yōu)選地具有能夠使儲存庫的活性藥劑釋放面與皮膚持續(xù)接觸的壓敏粘合性能?？蛇x擇地，如果活性成分儲存庫沒有壓敏粘合性或者壓敏粘合性能不足，則可以提供無壓敏粘合層或壓敏粘合區(qū)域的分離活性藥劑。
根據(jù)優(yōu)選實施例的TTS的典型結(jié)構(gòu)包括背底層、在作為活性成分儲存庫的丙烯酸酯共聚物中的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(作為基或作為酒石酸氫鹽)、硅酮壓敏粘合劑層(BIO-PSAQ7-4302)、可分離的保護(hù)層。
下面組的物質(zhì)作為增塑劑是優(yōu)先考慮的適于皮膚的(eudermic)表面活性劑；聚氧乙烯脂肪醇醚；優(yōu)選為C12～C18醇，尤其優(yōu)選聚氧乙烯(10)油烯基醚，尤其是Brij97(Atlas Chemie)；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，優(yōu)選是C12～C18脂肪酸，尤其優(yōu)選地為聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯(例如，Tween80(Atlas Chemie))；聚氧乙烯-(5-40)硬脂酸酯(例如，Myrj，Atlas Chemie)；聚氧乙烯二醇脂肪醇酯，例如，聚乙烯二醇(6-25)-十六烷基醚，聚乙烯蓖麻醇酸甘油酯；聚乙烯二醇硬脂酸甘油酯(Cremophor；BASF)；分子量范圍在200～600道爾頓的聚氧乙烯二醇；CetiolHE(Henkel)；己二酸的低級烷基酯，尤其是己二酸二-n-丁酯、己二酸二異丙酯；聚乙烯醇蓖麻醇酸甘油酯(例如，Cremophor EL，BASF)；三乙酸甘油酯-(1，2，3)；脂肪酸、脂肪醇、在各種情況中優(yōu)選為C12～C18。
優(yōu)選使用Azon(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)或/和DEET(N，N-二乙基-m-甲苯酰胺)作為滲透改善劑(增強(qiáng)劑)。
相對于包含活性成分的聚合物制劑(活性成分儲存庫)，增塑劑和滲透增強(qiáng)物質(zhì)的全部組成總量可以高達(dá)約50wt.％-。特別優(yōu)選該添加劑的含量小于1wt.％-，或完全不含這種添加劑。
本發(fā)明的TTS制備過程如下化合物(1)和/或化學(xué)式(2)的活性成分以及任意其它活性成分轉(zhuǎn)化成在基質(zhì)聚合物的溶液中的粗糙的、膠狀的或分子分散體，并且該混合物被涂敷在適合的基質(zhì)上，例如提供有硅酮層的塑料膜?？梢允褂玫娜軇┑睦邮潜?、醋酸乙酯或正己烷，或溶劑混合物。干燥并蒸發(fā)去溶劑部分后，包含活性成分的基底層被代表的背底層的另一膜覆蓋。各個TTS由通過沖壓所需幾何形狀和大小的薄片形結(jié)構(gòu)的疊片制成。可選擇地，包含活性成分的聚合物基質(zhì)的制備可以從聚合物熔融開始，在該情況下包含活性成分的熔融聚合物在支撐物上被擠壓為薄層以形成薄膜。包含活性成分層優(yōu)選為10μm～2mm，優(yōu)選為50μm～0.5mm。TTS的皮膚接觸面積可以任意地為約1～80cm2，優(yōu)選為約2～20cm2。
如果，如優(yōu)選實施例中所提供的TTS包括活性成分(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(“化合物(1)”)與至少一種其它活性成分(優(yōu)選來自莨菪烷生物堿類，尤其是東莨菪堿)相結(jié)合，則可以利用由多層、表面積、部分或隔室構(gòu)成TTS的方法，在該情況下各個層、表面積、部分或隔室根據(jù)現(xiàn)有活性成分的種類或/和濃度而不同。
根據(jù)優(yōu)選實施例的TTS可以包括如分別用于氨基甲酸苯酯藥劑(化合物(1)或/和根據(jù)化學(xué)式(2)的化合物)和用于東莨菪堿的兩個隔室。這兩個隔室與共享的背底層和保護(hù)層連接。兩個隔室的相對表面積尺寸(和/或活性藥劑的相對量和濃度)可以相應(yīng)地被調(diào)整以調(diào)節(jié)各種活性藥劑的滲透率。因而，第一隔室(具有化合物(1)的濃度，例如為60mg)可以具有如25cm2的面積，在此情況下第二隔室(具有東莨菪堿，例如4mg)具有7.5cm2的面積。
如上所述，本發(fā)明還包括成形為袋形系統(tǒng)的TTS。在此情況下活性成分被包含在液體或半液體(如凝膠型或粘性)組合物中，該組合物被封裝在袋形容器內(nèi)?；钚猿煞值尼尫磐ㄟ^容器的粘性覆蓋膜發(fā)生，該膜與需治療的人的皮膚接觸。制備該系統(tǒng)的適合的材料和方法在原理上對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。
WO-A-9934782中公開了特別有利地適合于可以與至少一種其它活性成分結(jié)合的化合物(1)或根據(jù)化學(xué)式(2)的活性成分的預(yù)防給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)。在WO-A-9934782中描述的藥物組合物和組分作為說明參考列于本發(fā)明的上下文中。
根據(jù)WO-A-9934782活性成分被溶解于一種或多種優(yōu)選為親水聚合物的基質(zhì)聚合物中。這些聚合物優(yōu)選自聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯的組，它們的平均分子量優(yōu)選地在約50000～約300000道爾頓的范圍內(nèi)。尤其是具有成膜性能的聚合物。
優(yōu)先考慮的物質(zhì)為丙烯酸酯共聚物，例如丙烯酸丁酯、己基丙烯酸乙酯和醋酸乙烯的共聚物。使用提及的交聯(lián)聚合物也是尤其有利的。被提到的特別適合的聚合物的例子為Durotak 87-2353、Durotak387-2051和Durotak 387-2052(可從國家淀粉和化學(xué)公司(National Starchand Chemical Company)獲得)。在各種情況中相對于制備中包含的活性成分的總重量，這些聚合物的比例可以高達(dá)90wt.％-，優(yōu)選高達(dá)70wt.％-。
適合作為親水聚合物的物質(zhì)特別是聚丙烯酰胺及其共聚物、聚乙烯吡硌烷酮、聚乙烯醇及衍生物、醋酸乙烯-乙烯醇的共聚物、乙基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物。親水聚丙烯酸酯是最優(yōu)選的，聚丙烯酸酯可以被取代(例如，甲基丙烯酸酯)，同樣地部分或全部酸基團(tuán)可以被例如烷基(C1～C10)基團(tuán)、尤其是甲基或乙基基團(tuán)酯化。可購得的這種類型的聚合物的例子為PlastoidB(Rhm生產(chǎn)，Darmstadt)；EudragitRS 100和RL 100(Rhm)；EudragitE 100(Rhm)。
此外，可以包含疏水聚合物，尤其是一種或多種合成樹脂，或與例如松香酸、松香酸的甘油酯和鄰苯二甲酸酯的改性物質(zhì)相結(jié)合。
TTS特別優(yōu)選具有下面組分的活性成分儲存庫20～40wt.％-的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(作為游離堿或作為鹽，特別為酒石酸氫鹽)、10～30wt.％-的聚甲基丙烯酸酯、40～60wt.％-的丙烯酸共聚物、0.05～0.3wt.％-的α-生育酚(總重量100wt.％-)。
包含化合物(1)或/和根據(jù)化學(xué)式(2)的至少一種活性成分的本發(fā)明的藥劑有利地適合于由膽堿脂酶抑制劑、特別是由開始所提到類型的有毒物質(zhì)引起中毒的預(yù)防治療。膽堿脂酶抑制劑一般是指能夠?qū)γ傅幕钚灾行幕瘜W(xué)改性、尤其是通過與活性中心內(nèi)的羥基進(jìn)行反應(yīng)，的化合物。在各種情況中，其主要為例如有機(jī)磷酸酯和有機(jī)磷酸酯及衍生物的有機(jī)磷化合物。此外，也適合于有關(guān)本發(fā)明為來自其它物質(zhì)種類的膽堿脂酶抑制劑，例如氨基甲酸鹽，這些特別被用作農(nóng)作物保護(hù)的藥劑(例如，胺甲萘＝1-萘基N-甲基氨基甲酸鹽)。
本發(fā)明的預(yù)防藥劑或組合物可以被用于農(nóng)業(yè)或園藝以保護(hù)必須處理有機(jī)磷殺蟲劑或殺真菌劑或與其接觸的工作人員免于可能的中毒。這些預(yù)防藥劑還可以適用于保護(hù)從事武器退役工作或去污工作的人。本發(fā)明還包括使用(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或根據(jù)化學(xué)式(2)的化合物以用于士兵、警察和平民對于防護(hù)戰(zhàn)斗毒劑或所述的神經(jīng)毒氣的預(yù)防治療。
保護(hù)效果降低了毒性并提高了暴露于毒性物質(zhì)后的存活率。其也提高了用阿托品肟化合物成功的曝光之后治療的前景。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防治療或預(yù)處理人以保護(hù)其免受由暴露于有機(jī)磷膽堿脂酶抑制劑引起中毒的方法。這些方法的特征在于至少一個步驟，其中由包含(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或/和根據(jù)化學(xué)式(2)的化合物(在各種可能的情況中為藥物上可接受的鹽)的藥劑被給藥于人的。如上所述包含活性成分的藥劑優(yōu)選地被用于該方面中。
在預(yù)計暴露于毒性物質(zhì)之前，包含至少一種上述氨基甲酸苯酯的藥劑的預(yù)防給藥優(yōu)選地在至少一天內(nèi)實施，并且在一些條件下僅為至少2小時，其中包括可預(yù)期的事件(例如，除了殺蟲劑、去污工作、開始戰(zhàn)斗)。超過幾天(1～7)至幾周的時間通過多次連續(xù)單劑量給藥、優(yōu)選通過儲庫藥劑型或治療系統(tǒng)(特別優(yōu)選為TTS)的給藥從而可以維持保護(hù)效果。
在特別優(yōu)選的實施例中，作為單活性組分的包含(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯或該化合物藥用可接受的鹽的至少一種藥劑在預(yù)防方法中被給藥。
預(yù)防方法的另一優(yōu)選實施例向需治療的人提供了來自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組的一種或多種其它活性成分的另外給藥、優(yōu)選地為來自莨菪烷生物堿類組的活性成分、特別優(yōu)選為東莨菪堿。這種結(jié)合給藥可以通過包含結(jié)合所述活性成藥劑給藥實現(xiàn)，或者通過各個藥劑的同時或連續(xù)地給藥而實現(xiàn)，各個藥劑僅包含活性成分結(jié)合中的一種活性成分。例如，人的預(yù)防治療可以通過向皮膚(例如，上臂)施用包含(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯的TTS，并在該施用時間內(nèi)該人口服優(yōu)選包含東莨菪堿的第二藥劑。一種二者擇一的可能性是治療通過向皮膚使用包含至少兩種活性成分(例如，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯和東莨菪堿)的結(jié)合的TTS。還提供了進(jìn)一步(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯的經(jīng)皮或口腔給藥與至少一種另外活性成分不經(jīng)腸給藥的組合，該另外活性成分優(yōu)選來自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組。
在活性成分(如上所述)的經(jīng)皮給藥的情況中，在最早的約4小時后產(chǎn)生保護(hù)效果。這種延遲在特定情況下是急需的，例如在需要士兵或警察立即介入的恐怖襲擊。為了獲得保護(hù)作用更早的起效，本發(fā)明包括結(jié)合上述活性成分的經(jīng)皮給藥和口腔給藥的預(yù)防治療的方法。優(yōu)選地，在第一步中，(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(或優(yōu)選地活性成分和東莨菪堿的組合)通過口腔途經(jīng)向需要保護(hù)效果快速起效的人給藥。在此方式中可以在短時期內(nèi)(約小時內(nèi))達(dá)到治療的血漿水平，其提供了對戰(zhàn)斗毒劑的防護(hù)。這能夠使被治療人在接到緊急疏散命令后立即通過污染地區(qū)。
在第二步驟中，經(jīng)皮系統(tǒng)(如上所述)被給藥于相同的人以達(dá)到持續(xù)保護(hù)效果(例如，高達(dá)24小時)。TTS的實施可以與口腔藥劑給藥同時進(jìn)行，然而，其也可以延遲一段時間后進(jìn)行，優(yōu)選地在口腔給藥后12小時內(nèi)。第二步驟可以以一定時間間隔(例如，6～24小時)重復(fù)進(jìn)行以延長保護(hù)作用。根據(jù)該方法，僅為了達(dá)到較早起到保護(hù)作用，口服給藥是必需的，通過一種或多種經(jīng)皮治療系統(tǒng)給藥可以維持保護(hù)效果。該方法特別簡單并且處理安全，其能夠?qū)π枰Ｗo(hù)的人起到預(yù)防保護(hù)效果而不會使那些人遭受到由副作用引起的無法接受的緊張。
在上述方法中使用的優(yōu)選口服劑型為片劑且特別優(yōu)選地為“干膠片”(如上所述的膜狀或干膠片狀給藥劑型)。根據(jù)該方法的一個優(yōu)選實施例，包含化合物(1)和東莨菪堿的干膠片被用于人的口腔中?；钚晕镔|(zhì)從干膠片中被釋放并通過口腔粘膜被吸收?？梢钥焖龠_(dá)到保證保護(hù)效果的預(yù)防血漿水平(例如，30分鐘內(nèi))。
本發(fā)明的預(yù)防藥劑/組合物和方法有利地適合于對處于暴露在毒性物質(zhì)的人的預(yù)處理。
具體實施例方式
實施例為了顯示(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(化合物(1))和東莨菪堿的結(jié)合抗神經(jīng)毒劑的預(yù)防性能，在以小豬為動物模型的研究中檢驗了保護(hù)作用。在動物中兩種活性成分的的血藥水平被調(diào)節(jié)以落入對應(yīng)于用于人類的范圍內(nèi)。
在初步試驗中，6mg的(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯酒石酸氫鹽以膠囊的形式被口服地向小豬(每只12kg)給藥。在給藥2小時后，這引起血液中膽堿脂酶的20～40％的抑制。該范圍相應(yīng)于人類中的目標(biāo)和所要獲得的抑制。在本文中，必須考慮到在人類中需要更低的劑量以達(dá)到活性藥劑更好的吸收?；谌祟愔袦y量的血液膽堿脂酶抑制劑，可以設(shè)為用3mg BID(即，兩天的劑量)的治療足以保證必需的保護(hù)效果。因而該劑量被認(rèn)為小于用于治療阿爾茨海默氏病人(每天12mg，Culter NR等，在阿爾茨海默氏病中通過SDZ ENA 713確定劑量依賴CSF乙酰膽堿脂酶抑制劑。Acta Neurol，Scand.，1998，97，244-250)。
在另一初步試驗中，以0.8mg/kg/h的速率靜脈注射東莨菪堿會導(dǎo)致小豬血液中約1590pg/ml的均衡濃度，在此，該值也對應(yīng)于在人類中預(yù)期達(dá)到的濃度值。
在保護(hù)效果試驗中，小豬受到相當(dāng)于兩倍LD50劑量(40μg/kg)的神經(jīng)戰(zhàn)斗毒劑沙林，其通過雜小豬耳朵內(nèi)的靜脈插管達(dá)到的。未治療的小豬(控制)在暴露于戰(zhàn)斗毒劑4～6分鐘后死亡。治療的小豬(每只約12kg)以(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯酒石酸氫鹽的6mg膠囊給藥，另外，小豬在暴露前2小時注射東莨菪堿(0.8mg/kg/h)。在用活性藥劑治療前和剛剛要暴露前，從鎖骨下靜脈(Vena subclavia)提取血液樣本以檢測東莨菪堿并評估乙酰膽堿脂酶抑制劑。
從下表中可以看出，所有五只小豬全部存活。而且，盡管神經(jīng)戰(zhàn)斗毒劑的劑量相對較高，但平均恢復(fù)時間極短(17分鐘)，期間小豬始終穩(wěn)定地站立著。
表通過使用(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯酒石酸氫鹽(口服)和東莨菪堿(注射)的預(yù)防治療保護(hù)豬免受沙林(2×LD50)。

ChE＝膽堿脂酶
權(quán)利要求
1.(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯(1)或包含所述化合物(1)的藥劑用于預(yù)防保護(hù)人免于由膽堿脂酶抑制劑引起的中毒的應(yīng)用
2.下面化學(xué)式(2)的一種或多種活性物質(zhì)或包含至少一種該活性物質(zhì)的藥劑用于保護(hù)人免于由膽堿脂酶抑制劑引起的中毒的應(yīng)用， 其中R1為選自包含氫、直鏈和支鏈低級烷基殘基(1～5個C原子)、環(huán)己基、烯丙基和苯甲基的組；R2為選自包含氫、甲基、乙基和丙基的組；R3為選自包含氫以及直鏈和支鏈低級烷基殘基(1～5個C原子)的組；殘基R4和R5為選自直鏈和支鏈低級烷基殘基(1～5個C原子)的組，且R4和R5相同或不同；且具有殘基R3、R4和R5的二烷基氨基烷基基團(tuán)任選地處于鄰位、間位或?qū)ξ坏奈恢谩?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其特征在于，化合物(1)或至少一種根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)以游離堿存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其特征在于，化合物(1)或至少一種根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)以酸加成鹽，優(yōu)選為酒石酸氫鹽或鹽酸鹽，特別優(yōu)選為酒石酸氫鹽而存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4中任意一項的應(yīng)用，其特征在于，所述的中毒是由于攝入一種或多種以下物質(zhì)造成的有機(jī)磷化合物、尤其是有機(jī)磷酸酯或有機(jī)膦酸酯；有機(jī)磷酸酯的衍生物、有機(jī)膦酸酯的衍生物；氨基甲酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的應(yīng)用，其特征在于，化合物(1)或至少一種根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)，或包含化合物(1)或所述活性物質(zhì)(2)的藥劑，被用作保護(hù)由農(nóng)作物保護(hù)劑引起的中毒的預(yù)防藥劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5的應(yīng)用，其特征在于，化合物(1)或至少一種根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)，或包含化合物(1)或所述活性物質(zhì)(2)的藥劑，被用作防護(hù)由戰(zhàn)斗毒劑或神經(jīng)毒氣引起的中毒的預(yù)防藥劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的應(yīng)用，其特征在于，化合物(1)或根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)被作為單一活性成分用于預(yù)防。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的應(yīng)用，其特征在于，化合物(1)或根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)與至少一種其它活性成分結(jié)合使用，該其它活性成分優(yōu)選來自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組、特別優(yōu)選來自莨菪烷生物堿類的組、最優(yōu)選為東莨菪堿。
10.用于預(yù)防膽堿脂酶抑制劑引起中毒的藥劑，其特征在于，該藥劑包含作為游離堿或藥物上可接受的鹽形式的活性成分(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)，另外還有一種或多種其它活性成分，該其它活性成分來自副交感神經(jīng)阻滯藥類組、優(yōu)選來自莨菪烷生物堿類組、特別優(yōu)選為東莨菪堿。
11.用于預(yù)防膽堿脂酶抑制劑造成的中毒的藥劑，其特征在于，該藥劑包含作為游離堿或藥物上可接受的鹽形式的根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)，另外還有一種或多種其它活性成分，該其它活性成分來自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組、優(yōu)選來自莨菪烷生物堿類的組、特別優(yōu)選為東莨菪堿。
12.根據(jù)權(quán)利要求10至11的藥劑，其特征在于，化合物(1)或/和根據(jù)化學(xué)式(2)的至少一種活性物質(zhì)以酸加成鹽，優(yōu)選以鹽酸鹽形式或酒石酸氫鹽的形式，最優(yōu)選為以后者形式存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至3的藥劑，其特征在于，該藥劑以口服、經(jīng)腸的或經(jīng)皮的劑型或以用于注射的液體存在，優(yōu)選為經(jīng)皮治療系統(tǒng)或薄膜形口服劑型。
14.根據(jù)前面任意一項權(quán)利要求的藥劑，其特征在于，該藥劑包含0.1～100mg，優(yōu)選0.5～20mg的根據(jù)化學(xué)式(1)或化學(xué)式(2)的氨基甲酸苯酯活性物質(zhì)。
15.一種用于使人免于由暴露于膽堿脂酶抑制劑，特別是有機(jī)磷抑制劑，引起中毒目的的預(yù)防治療的方法，其特征在于，所述的方法包括至少一個步驟，其中作為游離堿或以藥物上可接受鹽形式的活性物質(zhì)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)的藥劑向需被保護(hù)的人給藥。
16.一種用于使人免于由暴露于膽堿脂酶抑制劑，特別是有機(jī)磷抑制劑，引起中毒目的人預(yù)防治療的方法，其特征在于，所述的方法包括至少一個步驟，其中作為游離堿或以藥物可接受鹽形式的根據(jù)化學(xué)式(2)的至少一種活性物質(zhì)的藥劑向需保護(hù)的人給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于，所述的藥劑包括作為單一活性成分的活性物質(zhì)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其特征在于，來自副交感神經(jīng)阻滯藥類組，優(yōu)選來自莨菪烷生物堿類組，尤其優(yōu)選的是東莨菪堿的另外的一種或多種其它活性成分向需治療的人給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于，所述活性成分通過包含根據(jù)化學(xué)式(1)或(2)的至少一種活性物質(zhì)以及來自副交感神經(jīng)阻滯藥類的至少一種活性成分的結(jié)合制劑進(jìn)行給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求15至19任意一項的方法，其特征在于，至少一種活性成分通過口服途經(jīng)或經(jīng)皮途經(jīng)被給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于，-在第一治療步驟中，膜形口服給藥劑型(干膠片)被引入人的口腔，或者片劑、丸劑、膠囊或包衣片劑被給藥于所述的人；-并且在至少一個進(jìn)一步的治療步驟中，經(jīng)皮治療系統(tǒng)被應(yīng)用于該人的皮膚，其中所述的藥劑包括活性物質(zhì)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)或/和至少一種根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)，且該活性物質(zhì)以游離堿或藥物上可接受鹽的形式存在。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其特征在于，向所述人給藥的至少一種或優(yōu)選地所有藥劑另外包含一種或多種活性成分，該一種或多種活性成分來自副交感神經(jīng)阻滯藥類的組、優(yōu)選自莨菪烷生物堿類的組、尤其優(yōu)選的是東莨菪堿。
23.根據(jù)權(quán)利要求15至22任意一項的方法，其特征在于，使用一種或幾種根據(jù)權(quán)利要求10至14的藥劑以給藥活性成分。
24.活性物質(zhì)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲基酯(1)或/和至少一種根據(jù)化學(xué)式(2)的活性物質(zhì)在制備用于使人免于由膽堿脂酶抑制劑引起中毒的預(yù)防治療的藥劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(S)－N－乙基－N－甲基－3－[1－(二甲氨基)乙基]－苯基氨基甲酸酯(1)或根據(jù)分子式(2)的一種或多種活性物質(zhì)用于預(yù)防性地保護(hù)個體免受膽堿脂酶抑止劑引起的中毒。
文檔編號A61K31/46GK1741800SQ200480002412
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月17日
發(fā)明者弗蘭克·比徹, 托馬斯·希勒, 弗蘭克·西奧博爾德, 阿哈龍·萊維 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司, 以色列生物研究所