專利名稱：用于治療神經(jīng)變性的甘氨酸/nmda拮抗劑和速激肽nk－1受體拮抗劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用組合物，該組合物包含活性成分的組合。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及藥物制劑，該制劑包含與速激肽NK-1受體拮抗劑聯(lián)用的化合物，該化合物用作N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的馬錢子堿不敏感的甘氨酸調(diào)制位點的拮抗劑(在下文中稱為“甘氨酸/NMDA拮抗劑”)，用于治療神經(jīng)變性尤其是中風(fēng)或腦局部缺血引起的神經(jīng)變性。
甘氨酸/NMDA拮抗劑因有利于治療急性神經(jīng)變性疾病而聞名于本領(lǐng)域，該疾病由多種原因引起，例如中風(fēng)、瞬時局部缺血發(fā)作、手術(shù)期間的局部缺血、全面的局部缺血(繼發(fā)性心臟驟停)和損害到腦或脊髓的頭部外傷。另外，甘氨酸/NMDA拮抗劑也可用于治療某些慢性神經(jīng)學(xué)疾病例如老年癡呆、帕金森氏病和阿爾茨海默病。也可在外周神經(jīng)功能受損的情況下，如視網(wǎng)膜變性和斑點變性時有實用性。
此外，據(jù)報道甘氨酸/NMDA拮抗劑有利于治療癲癇；焦慮癥；物質(zhì)濫用和/或成癮如酗酒；疼痛；聽覺紊亂如耳鳴；偏頭痛和精神障礙如精神分裂癥。然而，有報道在臨床試驗期間給予某些甘氨酸/NMDA拮抗劑后會產(chǎn)生基于機理的副作用，主要包括惡心和嘔吐。
P物質(zhì)(SP；神經(jīng)激肽-1；NK-1)的神經(jīng)肽受體廣泛分布于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)，并參與調(diào)控各種生物學(xué)過程。這些過程包括嗅覺、視覺、聽覺和痛覺；運動控制；胃動力；血管舒張；唾液分泌和排尿。
P物質(zhì)是天然存在的十一肽，屬于多肽的速激肽家族，后者由于它們使血管外平滑肌組織迅速收縮而得名。除P物質(zhì)外，已知的哺乳動物的速激肽包括神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。當(dāng)前的命名法將P物質(zhì)受體、神經(jīng)激肽A受體和神經(jīng)激肽B受體分別命名為神經(jīng)激肽-1、神經(jīng)激肽-2和神經(jīng)激肽-3。
正在開發(fā)速激肽神經(jīng)激肽-1(NK-1；P物質(zhì))受體拮抗劑，用以治療大量與速激肽(尤其是SP)的過量或不平衡相關(guān)的生理紊亂。這種病癥的實例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙包括焦慮、抑郁和精神病。近來，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)使用速激肽NK-1受體拮抗劑阿瑞吡坦(aprepitant)[2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)嗎啉]用于預(yù)防伴隨癌癥化療藥包括高劑量的順鉑而產(chǎn)生的急性和遲延的惡心和嘔吐。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在治療神經(jīng)變性尤其中風(fēng)或腦局部缺血造成的神經(jīng)變性中，甘氨酸/NDMA拮抗劑與速激肽NK-1受體拮抗劑聯(lián)用提供有益的治療結(jié)果。
于是本發(fā)明提供治療神經(jīng)變性的方法，包括對需要這種治療的患者同時給予、分開給予或者按順序給予甘氨酸/NMDA拮抗劑和速激肽NK-1受體拮抗劑組合。
本發(fā)明也提供了甘氨酸/NMDA拮抗劑和速激肽NK-1受體拮抗劑組合在制備治療神經(jīng)變性的藥物上的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，該組合物包含甘氨酸/NMDA拮抗劑和速激肽NK-1受體拮抗劑以及與之結(jié)合的藥學(xué)上可接受的載體。
又一方面，本發(fā)明提供了包含甘氨酸/NMDA拮抗劑和速激肽NK-1受體拮抗劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為同時使用、分開使用或按順序使用的治療神經(jīng)變性的聯(lián)合制劑。
在本發(fā)明的普通實踐中，常常在一個合理的時間期間，其典型地高至約間隔一個小時，給予患者甘氨酸/NMDA拮抗劑和速激肽NK-1受體拮抗劑。本化合物可在同一藥用載體中并因此可同時給藥。它們可在分離的藥用載體中，并通過臨給藥前混和上述材料而同時給予。它們也可以不同的劑型同時或者按順序給藥。
例如，用于本發(fā)明的典型的甘氨酸/NMDA拮抗劑如EP-A-0481676所述。優(yōu)選的用于本發(fā)明的甘氨酸/NMDA拮抗劑包括UK-240，455和UK-333，747，已各自在WO 96/09295[實施例80(d)]和WO 98/38186(源自WO 97/32873)公開，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 用于本發(fā)明的速激肽NK-1受體拮抗劑的性質(zhì)可為肽類或非肽類。但是，優(yōu)選使用非肽類速激肽NK-1受體拮抗劑。在一個優(yōu)選實施方案中，速激肽NK--1受體拮抗劑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)透過性速激肽NK-1受體拮抗劑。另外，為方便起見，優(yōu)選使用口服有效的速激肽NK-1受體拮抗劑。為方便給藥，還優(yōu)選作用時間長的速激肽NK-1受體拮抗劑。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的速激肽NK-1受體拮抗劑類別包含口服有效和作用時間長的化合物。
已對用于本發(fā)明的速激肽NK-1受體拮抗劑做了完整的描述，例如，美國專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833和5,637,699；歐洲專利公開號EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT國際專利公開號WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；和英國專利公開序號2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的速激肽NK-1受體拮抗劑是阿瑞吡坦(同上)，公布于WO 95/16679。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，如文中所述，UK-240,455或UK 333,747可與阿瑞吡坦一同給予。
可以方便地使本發(fā)明的藥用組合物適應(yīng)口服給藥、直腸給藥或者胃腸外給藥?？诜o藥，制劑可以片劑、丸劑、膠囊劑、散劑或顆粒劑形式存在；胃腸外給藥，可以方便地使用無菌的腸胃外的溶液劑或混懸劑；直腸給藥，制劑可以方便地以栓劑形式給予。適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明藥用組合物可以制成適應(yīng)同時給藥、分開給藥或按順序給藥的各部分藥盒的形式。
本組合物可用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法配制，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(藥學(xué)的科學(xué)和實踐)，MackPublishing Company，第19版，1995。
對于聯(lián)合給藥，甘氨酸/NMDA拮抗劑和速激肽NK-1受體拮抗劑可以與顯示出所需效應(yīng)相一致的比例存在。尤其是，甘氨酸/NMDA拮抗劑與速激肽NK-1受體拮抗劑的適宜摩爾比會是約1∶1。優(yōu)選的，此比率在0.001∶1-1000∶1之間。更優(yōu)選的是0.01∶1-100∶1。
與速激肽NK-1受體拮抗劑共用治療神經(jīng)變性時，甘氨酸/NMDA拮抗劑以每日劑量約0.001-250毫克/千克適當(dāng)給予，典型的約0.005-100毫克/千克，優(yōu)選的約0.01-50毫克/千克，更優(yōu)選約0.05-10毫克/千克。在與甘氨酸/NMDA拮抗劑共用治療神經(jīng)變性時，速激肽NK-1受體拮抗劑以每日劑量約0.001到250毫克/千克適當(dāng)給予，典型的約0.005到100毫克/千克，優(yōu)選的約0.01到50毫克/千克，更優(yōu)選約0.05到10毫克/千克。典型的活性組分的共同給藥方案是一日1-4次。
以下述非限制性實施例為例說明本發(fā)明。
實施例1至4片劑制備按下述制備含有UK-240，455和阿瑞吡坦，或UK-333，747和阿瑞吡坦片劑
將所有活性成分、纖維素和一部分玉米淀粉混合，并?；?0％玉米淀粉糊。所得粒經(jīng)過篩、干燥并與剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂混合。然后將所得粒壓制成片劑。
權(quán)利要求
1.一種甘氨酸/NMDA拮抗劑和速激肽NK-1受體拮抗劑的組合，所述組合在治療神經(jīng)變性中同時、分開或按順序使用。
2.權(quán)利要求1定義的組合，其中甘氨酸/NMDA拮抗劑是 或
3.權(quán)利要求2定義的組合，其中甘氨酸/NMDA拮抗劑是UK-240,455。
4.權(quán)利要求2定義的組合，其中甘氨酸/NMDA拮抗劑是UK-333,747。
5.前述權(quán)利要求中任一項定義的組合，其中速激肽NK-1受體拮抗劑是阿瑞吡坦[2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)嗎啉]。
6.一種藥用組合物，所述組合物包含前述權(quán)利要求中任一項定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1-5中任一項定義的組合在制備治療神經(jīng)變性的藥物上的用途。
8.一種治療神經(jīng)變性的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者權(quán)利要求1定義的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑，該制劑包含與速激肽NK－1受體拮抗劑聯(lián)用的化合物，該化合物用作N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體的馬錢子堿不敏感的甘氨酸調(diào)控位點的拮抗劑，用于治療神經(jīng)變性尤其是中風(fēng)或腦局部缺血引起的神經(jīng)變性。
文檔編號A61K31/5377GK1784233SQ200480012478
公開日2006年6月7日 申請日期2004年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月12日
發(fā)明者J·L·卡斯特羅皮內(nèi)羅 申請人:默克.夏普-道姆公司