專利名稱：作為聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑、治療由壞死或細胞程序死亡導(dǎo)致的組織損傷或 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物 其中取代基R1、R2、R3、Ar和X的定義如下文所規(guī)定，及其生理學(xué)上所耐受的鹽、這些化合物的制備方法和它們作為藥物的用途。這些化合物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑。
聚(腺苷5’-二磷酸-核糖)聚合酶(聚(ADP-核糖)聚合酶，PARP)也被稱為聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)，是真核細胞的染色質(zhì)-結(jié)合性核酶，每個核存在大約2×105個分子。按照最近的研究成果，PARP參與各種障礙的發(fā)病機理，因而在臨床前動物模型中抑制PARP酶活性可對于障礙的進程具有有益效果(Cristina Cosi，Expert Opin.Ther.Patents，2002，12，1047-1071；L.Virag和C.Szabo，Pharmacol.Rev.，2002，54，1-54)。聚(ADP-核糖)聚合酶存在于除酵母外的所有真核生物中，是保護遺傳信息免受遺傳毒性影響的基因組監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)的一部分。DNA損傷誘導(dǎo)聚(ADP-核糖)聚合酶的酶活性，在生理條件下引起由DNA中的酶所識別的錯誤的修復(fù)。不過，在病理條件下，聚(ADP-核糖)聚合酶可以被自由基氧屬強烈地活化，如同在缺血、缺氧、再灌注或炎性過程中的情況，導(dǎo)致大量其底物NAD被該酶所消耗。這種NAD的缺失是在受影響的組織中所觀察到的細胞死亡的原因之一(所謂的能量危機理論)。PARP抑制劑的治療應(yīng)用是在這種組織中防止或減少NAD缺失。除了本文所述在從細胞中氧化性應(yīng)激反應(yīng)到NAD缺失的信號傳遞中的角色以外，在目前的文獻中還提示了PARP的其他細胞功能，并且它們可能同樣在PARP抑制劑于病理情形中作用的分子機理中扮演角色(A.Chiarugi，Trends Pharmacol.Sci.，2002，23，122-129)。不考慮這種關(guān)于作用分子機理的未解決討論，各種PARP抑制劑已經(jīng)在若干臨床前動物模型中顯示治療功效例如急性心肌梗死、急性腎衰竭、腦缺血(中風(fēng))、神經(jīng)變性障礙(例如帕金森氏病模型)、糖尿病、異生素-誘發(fā)的肝毒性、關(guān)節(jié)炎、休克肺、膿毒性休克，并且在腫瘤疾病的化療中作為致敏劑總結(jié)于(L.Virag和C.Szabo，Pharmacol.Rev.，2002，54，1-54)。
具體而言，已經(jīng)有可能顯示PARP抑制劑不僅在急性心肌梗死中帶來形態(tài)與功能上的改善(J.Bowes等人，Eur.J.Pharmacol.，1998，359，143-150；L.Liaudet等人，Br.J.Pharmacol.，2001，133，1424-1430；N.Wayman等人，Eur.J.Pharmacol.，2001，430，93-100)，而且在PARP抑制劑治療期間已經(jīng)在慢性心力衰竭中測量到顯著更好的心功能(P.Pacher，J.Am.Coll.Cardiol.，2002，40，1006-1016)。象灌注過少，在梗死的心臟中通過細胞死亡帶來器官功能的喪失，也出現(xiàn)在中風(fēng)中引起器官個別區(qū)域、進而功能的喪失或完全丟失的事件鏈的開始。因此，已經(jīng)有可能在下列模型中也顯示PARP抑制劑的功效——除了PARP-1基因的遺傳切除(M.J.L.Eliasson等人，Nat.Med.，1997，10，1089-1095)以外腦缺血(K.Takahashi等人，L.Cereb.Blood Flow Metab.，1997，11，1137-1142)、MPTP-誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性(C.Cosi等人，Brain Res.，1996，729，264-269)和神經(jīng)元興奮毒性(A.S.Mandir等人，J.Neurosci.，2000，21，8005-8011)。關(guān)于心血管障礙另一非常重要的發(fā)現(xiàn)是PARP抑制在缺血損傷的腎臟中的功效，用PARP抑制劑處理的動物與用安慰劑處理的動物相比，同樣已經(jīng)發(fā)現(xiàn)器官的濾過功能的改善(D.R.Martin等人，Am.J.Physiol.Regulatory Integrative Comp.Physiol.，2000，279，R1834-R1840)。與上述障礙的急性缺血發(fā)作形成對比，慢性PARP活化發(fā)生在各種病變中，例如糖尿病。PARP抑制劑的功效已經(jīng)在I型糖尿病(W.L.Suarez-Pinzon等人，Diabetes，2003，52，1683-1688)和II型糖尿病(F.G.Soriano等人，Nat.Med.，2001，7，108-113；F.G.Soriano等人，Circulation，2001，89，684-691)的臨床前模型中得到證明。PARP抑制劑在I型糖尿病中的有益效果歸因于它們的抗炎性質(zhì)，這也有可能顯示在其他臨床前模型中，例如慢性結(jié)腸炎(H.B.Jijon等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2000，279，G641-G651)、膠原-誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(H.Krger等人，Inflammation，1996，20，203-215)和膿毒性休克(B.Zingarelli等人，Shock，1996，5，258-264)。另外，PARP抑制劑對于小鼠腫瘤化療具有致敏效果(L.Tentori等人，Blood，2002，99，2241-2244)。
在文獻中已經(jīng)公開過(例如C.Cosi，Expert Opin.Ther.Patents，2002，12，1047-1071；Southan等人，Current Medicinal Chemistry，2003，10，321-340)很多不同種類的化合物能夠作為PARP抑制劑使用，例如吲哚、苯并咪唑、異喹啉醇或喹唑啉酮的衍生物。很多以前公開的PARP抑制劑是二環(huán)或多環(huán)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的衍生物。
吡啶酮衍生物和它們可能作為藥學(xué)活性物質(zhì)的用途是已知的。不過，吡啶酮衍生物作為PARP抑制劑的用途尚未被描述過。文獻所描述的吡啶酮衍生物具有不同于本發(fā)明式I化合物的取代模式。
US 4,431,651描述了作為強心劑的2-吡啶酮衍生物，它們在5位具有取代的苯基或吡啶基。
US 4,699,914描述了治療充血性心力衰竭的2-吡啶酮衍生物，它們在5位具有咪唑基噻吩基或咪唑基苯基。
EP-A 489327描述了苯并二氫吡喃衍生物，它們顯示心血管系統(tǒng)效應(yīng)，并且可以被2-吡啶酮-氨基取代。
WO 93/07137描述了作為蛋白激酶激動劑的吡啶醇衍生物，它們在3位具有各種取代基。
WO 95/00511描述了具有抗風(fēng)濕性質(zhì)的萘啶和吡啶并吡嗪酮衍生物，它們可以被2-吡啶酮-氨基取代。
WO 95/13272描述了治療心血管障礙的苯并二氫吡喃衍生物，它們可以被二氫吡啶基取代。
WO 01/02400描述了苯基、吡啶基和嘧啶基衍生物，它們除了鹵素和氨基以外還具有未取代或單取代的2-吡啶-氨基，充當制備能夠作為腺苷A2受體拮抗劑的稠合咪唑衍生物的中間體。
WO 01/25220和US 2004/0116388描述了作為激酶抑制劑的三嗪衍生物，它們可以具有2-吡啶酮氨基。
由于能夠通過抑制PARP治療的疾病如心肌梗死對人類和其他哺乳動物的健康構(gòu)成嚴重的威脅，對于有利地治療這類疾病的新穎藥物存在巨大的需求。本發(fā)明因此以提供具有PARP抑制效應(yīng)的新穎化合物為目標。
本發(fā)明涉及式I取代的2-吡啶酮衍生物 其中各含義為R1和R3彼此獨立地氟、甲氧基、-OCF3、C2-C3-烯基或C1-C4-烷基，它可選地被氯、甲氧基或者一個、兩個或三個氟原子取代；R2氫、氟、甲氧基、-OCF3、C2-C3-烯基或C1-C4-烷基，它可選地被氯、甲氧基或者一個、兩個或三個氟原子取代；XO、S、NH或N(C1-C3-烷基)；Ar未取代或者至少單取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自下組氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)(C1-C6-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羥基、氧代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，
其中C1-C6-烷基取代基可以被C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或OH取代至少一次，且芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH取代至少一次；芳基 5至10-元芳族單環(huán)或二環(huán)；雜芳基 5至10-元芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，它包含一個或多個選自N、O和S的雜原子；雜環(huán)基 5至10-元非芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，它包含一個或多個選自N、O和S的雜原子；R4和R5彼此獨立地選自下組氫；未取代或者至少單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、二氫茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中取代基選自下組苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段可以進而被下列基團至少單取代氟、氯、溴、氧代基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成未取代或至少單取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下組苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代基、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段可以進而被氟或C1-C3-烷基至少單取代；或其生理學(xué)上所耐受的鹽；
其條件是Ar不是三嗪基或苯并二氫吡喃基，并且當X是NH或N(C1-C3-烷基)時，Ar不是吡啶并吡嗪基或萘啶基。
若基團、片段、原子團或取代基、例如芳基、雜芳基、烷基、烷氧基等在式(I)化合物中存在一次以上，它們都彼此獨立地具有上述含義，因而可以在每種(個別)情況下具有等同或者相互獨立的含義。下列規(guī)定適用于(例如)芳基和任何其他與被指定為芳基基團、取代基、片段或原子團無關(guān)的原子團。其他實例是-N(C1-C3-烷基)2基團，其中兩個烷基取代基可以相同或不同(例如兩個乙基或者一個丙基和一個甲基)。
若上述式(I)化合物定義中的取代基、例如芳基可以是未取代的或者被一組其他取代基至少單取代，例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素等，則在芳基被多取代的情況下的選擇來自其他彼此獨立的取代基系列。因而例如，當芳基被二取代時，其他取代基的所有組合都包括在內(nèi)。芳基因而可以被例如乙基二取代，芳基在每種情況下可以被甲基和乙氧基單取代，芳基在每種情況下可以被乙基和氟單取代，芳基可以被甲氧基二取代等。
烷基可以是直鏈或支鏈的、無環(huán)或環(huán)狀的。這也適用于它們是另一基團的一部分的情況，例如烷氧基(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基，或者如果它們被取代的情況。
烷基的實例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。在本文中包括這些基團的正異構(gòu)體和異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另有描述，術(shù)語烷基另外包括這樣的烷基，它們是未取代的或者可選地被一個或多個其他取代基取代，例如1、2、3或4個相同或不同的基團，例如芳基、雜芳基、烷氧基或鹵素。而且，另外的取代基有可能出現(xiàn)在烷基的任何所需位置。術(shù)語烷基也包括環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基(進而被環(huán)烷基取代的烷基)，其中環(huán)烷基具有至少3個碳原子。環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。環(huán)系也可以酌情為多環(huán)的，例如十氫萘基、降冰片烷基、冰片烷基或金剛烷基。環(huán)烷基可以是未取代的或者可選地被一個或多個如上所述其他基團、例如烷基取代。
烯基的實例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基。術(shù)語烯基在這里也明確地包括環(huán)烯基和環(huán)烯基烷基(被環(huán)烯基取代的烷基)，它們包含至少三個碳原子。環(huán)烯基的實例有環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
烯基可以在線性或分支的鏈中具有一至三條共軛或非共軛雙鍵(也就是說烷二烯基和烷三烯基)，優(yōu)選一條雙鍵。烯基可以是未取代的或者可選地被一個或多個如上所述其他基團、例如烷基取代。
除非另有規(guī)定，上述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或者在任何所需位置具有一個或多個、例如1、2、3或4個其他上述取代基。例如，單取代的苯基中的取代基可以位于2、3或4位。二取代的苯基中的取代基可以位于2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位。三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4位、2，3，5位、2，3，6位、2，4，5位、2，4，6位或3，4，5位。四取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4，5位、2，3，4，6位或2，3，5，6位。
上述和下列涉及一價基團的定義完全適用于二價基團，例如亞苯基、亞萘基或亞雜芳基。這些二價基團(片段)可以通過任何所需環(huán)碳原子連接于相鄰的基團。在亞苯基的情況下，這可以是1，2位(鄰-亞苯基)、1，3位(間-亞苯基)或1，4位(對-亞苯基)。在包含雜原子的5-元芳族系統(tǒng)的情況下，例如噻吩或呋喃，兩條游離的鍵可以位于2，3位、2，4位、2，5位或3，4位。從具有雜原子的6-元芳族系統(tǒng)衍生的二價基團、例如吡啶可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基。在非對稱的二價基團的情況下，本發(fā)明也包括所有位置異構(gòu)體，也就是在例如2，3-吡啶二基的情況下，其中一個相鄰基團位于2位且另一相鄰基團位于3位的化合物包括在內(nèi)，如同其中一個相鄰基團位于3位且另一相鄰基團位于2位的化合物。
除非另有規(guī)定，雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基和亞雜環(huán)基以及由兩個基團鍵合于氮所構(gòu)成的環(huán)優(yōu)選地衍生自完全飽和、部分或完全不飽和的雜環(huán)(即雜環(huán)烷烴、雜環(huán)烯烴、雜芳族化合物)，它們包含1、2、3或4個可以不同或相同的雜原子。它們優(yōu)選地衍生自包含1、2或3個、特別優(yōu)選1或2個可以相同或不同的雜原子的雜環(huán)。除非另有規(guī)定，雜環(huán)是單環(huán)或多環(huán)的，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。它們優(yōu)選地是單環(huán)或二環(huán)的。5-元、6-元或7-元環(huán)是優(yōu)選的，5-元或6-元環(huán)是特別優(yōu)選的。在具有2個和多個雜原子的多環(huán)雜環(huán)的情況下，雜原子可以都出現(xiàn)在同一個環(huán)中，或者可以分布于多個環(huán)中。
在本發(fā)明中被稱為雜芳基的基團衍生自單環(huán)或二環(huán)的芳族雜環(huán)。雜芳基的實例有吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3-唑基(＝唑基)、1，2-唑基(＝異唑基)、二唑基、1，3-噻唑基(＝噻唑基)、1，2-噻唑基(＝異噻唑基)、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩并噻吩基、1，8-萘啶基、其他萘啶基、蝶啶基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基。若這些系統(tǒng)是非單環(huán)的，也包括每個上述雜芳基的第二個環(huán)是飽和形式(全氫形式)或者部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)或者最大不飽和(非芳族)形式，只要各種形式是已知的和穩(wěn)定的。術(shù)語雜芳基因而在本發(fā)明也包括例如其中兩個環(huán)都是芳族的二環(huán)基團或者其中只有一個環(huán)是芳族的二環(huán)基團。雜芳基的這類實例有3H-二氫吲哚基、2(1H)-喹啉酮基、4-氧代-1，4-二氫喹啉基、2H-1-氧代異喹啉基、1，2-二氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、3，4-二氫異喹啉基、苯并吡喃酮基、苯并二氫吡喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、羥吲哚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基或5，6，7，8-四氫異喹啉基。
在本發(fā)明中被稱為雜環(huán)基的基團衍生自單環(huán)或二環(huán)的非芳族雜環(huán)。非芳族雜環(huán)在下文中特別表示雜環(huán)烷烴(完全飽和的雜環(huán))和雜環(huán)烯烴(部分不飽和的雜環(huán))。在雜環(huán)烯烴的情況下，也包括具有兩條或多條雙鍵的化合物，它們也可以可選地共軛在一起。雜環(huán)基的實例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異唑烷基、唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，4-二烯基、吡喃基、噻喃基、四氫-1，2-嗪基、四氫-1，3-嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、氮雜?；?，2-二氮雜?；?、1，3-二氮雜?；?，4-二氮雜基、1，3-氧氮雜?；?、1，3-硫氮雜基、氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基和二氫噻喃基。雜環(huán)基團的飽和程度如各自的定義所示。
從這些雜環(huán)衍生的取代基可以經(jīng)由任何適合的碳原子連接，并且可以帶有其他取代基。從含氮雜環(huán)衍生的基團可以在相應(yīng)的氮原子上具有氫原子或另一取代基。實例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪基等。這些含氮雜環(huán)基團也可以經(jīng)由環(huán)氮原子連接，尤其如果相應(yīng)的雜環(huán)基連接于碳原子的話。例如，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基的形式，哌啶基可以是1-哌啶基(哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基的形式。適合的含氮雜環(huán)也可以是N-氧化物或季銨鹽的形式，它們具有從生理學(xué)上可接受的酸衍生的抗衡離子。例如，吡啶基可以是吡啶N-氧化物的形式。適合的含硫雜環(huán)也可以是S-氧化物或S，S-二氧化物的形式。
在本發(fā)明中被稱為芳基的基團衍生自不包含環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳族系統(tǒng)。若這些系統(tǒng)是非單環(huán)的，在術(shù)語芳基中也包括第二個環(huán)是飽和形式(全氫形式)或者部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)，只要各種形式是已知的和穩(wěn)定的。術(shù)語芳基在本發(fā)明中也包括例如其中兩個環(huán)都是芳族的二環(huán)基團或者其中只有一個環(huán)是芳族的二環(huán)基團。芳基的實例有苯基、萘基、二氫茚基、1，2-二氫萘基、1，4-二氫萘基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基。
芳基烷基(例如芳基-(C1-C6-烷基)-)意味著烷基(例如C1-C6-烷基)進而被芳基取代。雜芳基烷基(例如雜芳基-(C1-C6-烷基)-)意味著烷基(例如C1-C6-烷基)進而被雜芳基取代。雜環(huán)基烷基(例如雜環(huán)基-(C1-C6-烷基)-)意味著烷基(例如C1-C6-烷基)進而被雜環(huán)基取代。烷基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基的定義和可能的取代也參照上述定義。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選地是氟、氯或溴，特別優(yōu)選地是氟或氯。
本發(fā)明包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式。式(I)化合物中的不對稱碳原子可以彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對映體和非對映體以及兩種或多種立體異構(gòu)體任意量和比例的混合物，例如對映體和/或非對映體的混合物。以對映體存在的本發(fā)明化合物因而有可能是對映體純的形式即均為右旋和左旋的對映體、外消旋物的形式和兩種對映體任意比例的混合物形式。在順式/反式異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明包括順式形式和反式形式以及這些形式任意比例的混合物。本發(fā)明涉及所有這些形式。如果需要，個別立體異構(gòu)體的制備是可能的，借助常用方法例如色譜或結(jié)晶分離混合物、使用立體化學(xué)純的原料合成，或者進行立體選擇性合成。作為替代選擇，也有可能在分離立體異構(gòu)體之前進行衍生化。立體異構(gòu)體混合物的分離可以用式(I)化合物進行或者在合成期間用適當?shù)闹虚g體進行。本發(fā)明進一步也包括根據(jù)式(I)的化合物的所有互變形式，特別是酮/烯醇互變異構(gòu)，也就是說相應(yīng)的化合物可以是它們的酮形式或它們的烯醇形式或者其任意比例混合物。
若式(I)化合物包含一個或多個酸性或堿性基團，本發(fā)明也包括相應(yīng)的生理學(xué)或毒理學(xué)上可接受的鹽。
生理學(xué)上可接受的鹽因為它們的水溶性大于起始或基礎(chǔ)化合物，特別適合于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有生理學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適合的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽是無機酸和有機酸的鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有機酸例如乙酸、茶堿乙酸、亞甲二-b-氧基萘甲酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。適合的藥學(xué)上可接受的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。
帶有藥學(xué)上不可接受的陰離子的鹽同樣屬于本發(fā)明的框架內(nèi)，作為中間體可用于制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽和/或用在非治療性、例如體外應(yīng)用中。
若式(I)化合物在同一分子中包含酸性和堿性基團，本發(fā)明——除了前述鹽形式以外——還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。
根據(jù)式(I)的化合物的相應(yīng)鹽可以借助技術(shù)人員已知的常用方法獲得，例如在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或堿反應(yīng)，或者與其他鹽交換陰離子或陽離子。
本發(fā)明另外包括所有式(I)化合物的溶劑化物(例如水合物或醇加合物)、式(I)化合物的活性代謝產(chǎn)物和包含能夠被消除的生理學(xué)上可接受的基團(例如酯或酰胺)的衍生物。
本文所用的術(shù)語“生理學(xué)功能衍生物”表示本發(fā)明式I化合物的任何生理學(xué)上可接受的衍生物，例如酯，它們在對哺乳動物例如人類給藥后，能夠(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
生理學(xué)功能衍生物也包括本發(fā)明化合物的前體藥物。這類前體藥物可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明化合物。這些前體藥物本身可以是有或沒有活性的，本發(fā)明同樣涉及它們。
本發(fā)明化合物也可以存在各種多形形式，例如無定形和結(jié)晶性多形形式。本發(fā)明化合物的所有多形形式都屬于本發(fā)明的框架內(nèi)，構(gòu)成發(fā)明的另一方面。
優(yōu)選的通式(I)化合物是其中一個、一個以上或全部上述取代基R1至R5、X、Ar、雜芳基、雜環(huán)基和芳基彼此獨立地具有下述含義(定義)的那些化合物，本發(fā)明涉及優(yōu)選、更優(yōu)選和特別優(yōu)選含義(定義)的所有可能組合，以及上述含義的取代基的組合。
X優(yōu)選地是O、NH或N(C1-C3-烷基)；X更優(yōu)選地是NH或N(C1-C3-烷基)，特別優(yōu)選NH或N-甲基；R1優(yōu)選地是氟、-OCF3或C1-C4-烷基；R1更優(yōu)選地是C1-C3-烷基，特別優(yōu)選乙基；R2優(yōu)選地是氫、氟、-OCF3或C1-C4-烷基；
R2更優(yōu)選地是氫；R3優(yōu)選地是氟、-OCF3或C1-C4-烷基；R3更優(yōu)選地是C1-C3-烷基，特別優(yōu)選甲基；Ar優(yōu)選地是未取代或單取代的苯基或雜芳基，其中取代基選自下組氟、氯、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或OH至少單取代，且芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；Ar 更優(yōu)選地是未取代或至少單取代的苯基、二氫茚基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、萘基、異喹啉基、吡啶基、喹啉基、2，3-二氫吲哚基、5，6，7，8-四氫萘基，其中取代基選自下組氟、氯、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜芳基、苯基、-O-苯基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、雜芳基或OH至少單取代，且苯基和雜芳基取代基可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；Ar特別優(yōu)選地是未取代或單取代的苯基、吡啶基、喹啉基、二氫茚基、2，3-二氫吲哚基、5，6，7，8-四氫萘基，
其中取代基選自下組-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2(C1-C3-烷基)、雜芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被雜芳基或OH單取代，且雜芳基取代基可以被C1-C3-烷基單取代；R4優(yōu)選地是氫或C1-C3-烷基；R4更優(yōu)選地是氫；R5優(yōu)選地選自下組氫；未取代或至少單取代的C1-C6-烷基、環(huán)己烯基、二氫茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中取代基選自下組氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基、異唑基和二氫異唑基，它們的取代基進而選自下組氟、氯、氧代基、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-N(CH3)2；R5更優(yōu)選地選自下組氫；未取代或單取代的C1-C6-烷基、環(huán)己烯基、二氫茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中取代基選自下組氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基、異唑基和二氫異唑基，它們的取代基進而選自下組氟、氯、氧代基、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-N(CH3)2；R5特別優(yōu)選地是氫、C1-C3-烷基或吡啶基；R4和R5優(yōu)選地與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成選自下組的基團未取代或至少單取代的哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基，其中取代基選自下組氟、-C(O)-(C1-C3-烷基)、氧代基、C1-C3-烷基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和吡咯烷基，它們的取代基進而是氟或C1-C3-烷基；R4和R5更優(yōu)選地與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基；芳基優(yōu)選地是苯基、二氫茚基或萘基；芳基更優(yōu)選地是苯基或二氫茚基；芳基特別優(yōu)選地是苯基；雜芳基優(yōu)選地是吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、三唑基、噻唑基、異唑基、吡咯基、吡嗪基、唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基、2，3-二氫吲哚基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；雜芳基更優(yōu)選地是吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異喹啉基、吡咯基或2，3-二氫吲哚基；雜芳基特別優(yōu)選地是吡啶基、咪唑基或嘧啶基；雜環(huán)基優(yōu)選地是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異唑基、哌嗪基或四氫呋喃基；雜環(huán)基更優(yōu)選地是嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；雜環(huán)基特別優(yōu)選地是吡咯烷基。
本發(fā)明也涉及這樣的式I化合物，其中各含義為XO、NH或N(C1-C3-烷基)；R1氟、-OCF3或C1-C4-烷基；
R2氫、氟、-OCF3或C1-C4-烷基；R3氟、-OCF3或C1-C4-烷基；Ar未取代或單取代的苯基或雜芳基，其中取代基選自下組氟、氯、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2-NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或OH至少單取代，且芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；R4氫或C1-C3-烷基；R5選自下組氫；未取代或至少單取代的C1-C6-烷基、環(huán)己烯基、二氫茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中取代基選自下組氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基、異唑基和二氫異唑基，它們的取代基進而選自下組氟、氯、氧代基、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-N(CH3)2；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成選自下組的基團未取代或至少單取代的哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基，其中取代基選自下組氟、-C(O)-(C1-C3-烷基)、氧代基、C1-C3-烷基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、
哌啶基和吡咯烷基，它們的取代基進而是氟或C1-C3-烷基；芳基苯基、二氫茚基或萘基；雜芳基吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、三唑基、噻唑基、異唑基、吡咯基、吡嗪基、唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基、2，3-二氫吲哚基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；雜環(huán)基 嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異唑基、哌嗪基或四氫呋喃基；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
本發(fā)明進一步涉及這樣的式I化合物，其中各含義為X NH或N(C1-C3-烷基)；R1 C1-C3-烷基；R2 氫；R3 C1-C3-烷基；Ar未取代或單取代的苯基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、異喹啉基、吡啶基、喹啉基或2，3-二氫吲哚基，其中取代基選自下組氟、氯、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜芳基、苯基、-O-苯基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、雜芳基或OH至少單取代，且苯基和雜芳基取代基可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；R4氫；
R5選自下組氫；未取代或單取代的C1-C6-烷基、環(huán)己烯基、二氫茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中取代基選自下組氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基、異唑基和二氫異唑基，它們的取代基進而選自下組氟、氯、氧代基、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-N(CH3)2；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成未取代或至少單取代的吡咯烷基，其中取代基選自下組C1-C3-烷基和羥基；芳基 苯基或二氫茚基；雜芳基 吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異喹啉基、吡咯基或2，3-二氫吲哚基；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
本發(fā)明也涉及這樣的式I化合物，其中各含義為XNH或N-甲基；R1乙基；R2氫；R3甲基；Ar未取代或單取代的苯基、二氫茚基、5，6，7，8-四氫萘基、吡啶基、喹啉基、2，3-二氫吲哚基，其中取代基選自下組-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2(C1-C3-烷基)、雜芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被雜芳基或OH單取代，雜芳基取代基可以被C1-C3-烷基單取代；R4氫；R5氫、C1-C3-烷基或吡啶基；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基；雜芳基 吡啶基、咪唑基或嘧啶基；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
本發(fā)明也涉及選自下組的通式I化合物3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)芐腈；3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺；5-(3-乙?；交被?-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；N-[3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)苯基]乙酰胺；3-乙基-6-甲基-5-(喹啉-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)苯磺酰胺；3-乙基-6-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-(4-咪唑-1-基苯基氨基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；5-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-N-吡啶-2-基苯磺酰胺；3-乙基-6-甲基-5-(5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；N-[6-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基]乙酰胺；6-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)煙腈；3-乙基-6-甲基-5-(1-氧代二氫茚-5-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；5-(2-乙酰基苯基氨基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；5-(4-乙酰基苯基氨基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；
3-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氧基)芐腈；3-乙基-6-甲基-5-(3-甲氨基甲基苯基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-(3-羥甲基苯基氨基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-(3-甲磺?；交被?-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨基]-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-[3-(1-羥基乙基)苯基氨基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(甲基苯基氨基)-1H-吡啶-2-酮；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
如果式I化合物包含一個或多個酸性或堿性基團或者一個或多個堿性雜環(huán)，相應(yīng)的生理學(xué)或毒理學(xué)上可接受的鹽也屬于本發(fā)明，尤其藥學(xué)上可用的鹽。因而，具有酸性基團、例如一個或多個COOH基團的式I化合物能夠例如作為堿金屬鹽使用，優(yōu)選鈉或鉀鹽，或者堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，或者銨鹽，例如氨或有機胺或氨基酸的鹽。具有一個或多個堿性即可質(zhì)子化基團或者包含一個或多個堿性雜環(huán)的式I化合物也可以使用它們與無機或有機酸的生理學(xué)上所耐受的酸加成鹽的形式，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽等。如果式I化合物在分子中包含酸性和堿性基團，那么除了所述鹽形式以外，內(nèi)鹽或稱內(nèi)銨鹽也屬于本發(fā)明。借助慣用方法可以從式I化合物得到鹽，例如在溶劑或分散劑中與酸或堿合并，或者與其他鹽交換陰離子。
式I化合物如果被適當取代的話，可以存在立體異構(gòu)形式。如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，它們可以彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對映體或非對映體，和兩種或多種立體異構(gòu)形式、例如對映體和/或非對映體的任意比例混合物。因而，對映體的例如對映體純的形式即均為左旋和右旋的對映體、兩種對映體的不同比例混合物形式或者外消旋物的形式屬于本發(fā)明。如果需要，可以制備個別的立體異構(gòu)體，借助慣用方法分餾混合物，或者例如進行立體選擇性合成。如果存在可移動的氫，本發(fā)明也包括式I化合物的互變形式。
式I化合物可以借助各種化學(xué)方法制備，它們同樣屬于本發(fā)明。一些典型途徑在如下所述流程1至3的反應(yīng)順序中示出。取代基R在每種情況下如上述所定義，下文另有指示除外。起始化合物和中間體是商業(yè)上可獲得的或者可以借助技術(shù)人員已知的方法制備。
流程1因而例如，從中間體II或III(可能的制備如流程1所述)得到式I化合物，如流程2和3所示。
中間體II可以從適當?shù)腞1-、R2-和R3-取代的2(1H)-吡啶酮、通過溴化或碘化(這可以例如用N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺、以甲醇作為溶劑進行)以及隨后O-烷基化(例如用甲基碘在二氯甲烷中，加入碳酸銀)制備。例如，選擇3-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮作為原料，制備其中R1等于乙基、R2等于氫和R3等于甲基的化合物。根據(jù)R1-R3所需的基團，有可能采用其他適當取代的2(1H)-吡啶酮作為原料。
中間體III可以從中間體II、通過鈀-催化的硼基化(例如與雙(頻哪醇代)二硼或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷反應(yīng)，以二氯化鈀1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵作為催化劑，以乙酸鉀或三乙胺作為堿，以二甲基亞砜或1，4-二烷作為溶劑)而制備。
流程2式IV化合物可以通過與苯胺進行鈀-催化的Buchwald-Hartwig胺化(流程2)而制備。從式IV化合物中消去甲基(例如用三甲基氯代硅烷和碘化鉀在乙腈中)，得到式I吡啶酮。
流程3式V化合物的制備可以開始于中間體III，使其與酚進行銅-催化的偶聯(lián)(例如在吡啶中)(流程3)。從式V化合物中消去甲基(例如用三甲基氯代硅烷和碘化鉀在乙腈中)，得到式I吡啶酮。
用在流程II和III中的苯胺和酚可以購買或者用文獻已知的酸合成。
在所有的工藝中，分子中的官能團可以適當?shù)卦谀承┓磻?yīng)方法中被暫時保護。這類保護基團是技術(shù)人員所熟悉的。有關(guān)基團的保護基團的選擇和它們的引入與消去方法在文獻中都有描述，能夠沒有困難地酌情根據(jù)個別情況調(diào)整。
本發(fā)明也涉及根據(jù)式I的化合物作為藥物或藥品的用途。
通式(I)化合物是PARP抑制劑，因此適合于治療涉及PARP、受其促進或者由其牽連而產(chǎn)生的疾病。
能夠用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的疾病的實例包括由歸因于壞死或細胞程序死亡的細胞損傷或細胞死亡所導(dǎo)致的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或障礙、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、卒中、再灌注損傷、神經(jīng)病性紊亂與神經(jīng)變性障礙、血管意外(vascular stroke)、心血管障礙、心肌梗死、心肌缺血、實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化(MS)、涉及心臟手術(shù)的缺血、年齡-相關(guān)性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、動脈硬化、癌癥、骨骼肌變性障礙繼之以復(fù)制衰老、糖尿病和糖尿病性心肌障礙。
本發(fā)明化合物優(yōu)選地用于治療由缺血或再灌注損傷所導(dǎo)致的疾病。能夠治療的疾病更優(yōu)選地選自下組腦缺血、再灌注損傷、心血管障礙、心肌梗死、心肌缺血和涉及心臟手術(shù)的缺血。
本發(fā)明化合物特別能夠用于治療心肌梗死。
術(shù)語治療在上述規(guī)定中也包括上述疾病的預(yù)防、療法或治愈。
本發(fā)明式I化合物和它們生理學(xué)上所耐受的鹽能夠用在動物中，優(yōu)選哺乳動物，特別是人類，其本身作為藥物、彼此混合或者作為藥物制備物的形式。本發(fā)明也涉及用作藥物的式I化合物和它們生理學(xué)上所耐受的鹽、它們在所述病理階段療法中的用途和它們制備其藥品和具有PARP-抑制效應(yīng)的藥物的用途。本發(fā)明進一步涉及藥物制備物，包含作為活性成分的有效劑量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上所耐受的鹽以及常用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物制備物在正常情況下包含0.1至90重量％的式I化合物和/或它們生理學(xué)上所耐受的鹽。藥物制備物可以按照本身已知的方式制備。為此，將式I化合物和/或它們生理學(xué)上所耐受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑混合在一起，如果需要的話與其他活性藥物成分聯(lián)合轉(zhuǎn)化為適合的呈遞形式或劑型，然后可以在人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中作為藥物使用。
包含本發(fā)明式I化合物和/或它們生理學(xué)上所耐受的鹽的藥物能夠被口服或腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)、直腸、吸入或局部方式，優(yōu)選的給藥依賴于個體情況，例如所要治療的障礙的特定表現(xiàn)。
技術(shù)人員在其專業(yè)知識的基礎(chǔ)上熟悉適合于所需藥物制劑的賦形劑。除了溶劑、凝膠生成劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其他活性成分載體以外，還有可能使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防沫劑、掩味劑、防腐劑、增溶劑、達到儲庫效果的試劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。
就口服給藥形式而言，將活性化合物與適合于這種目的的添加劑混合，例如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，借助常用方法轉(zhuǎn)化為適合的呈遞形式，例如片劑、包衣片、硬明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液。能夠使用的惰性載體的實例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其玉米淀粉。而且有可能制備成干顆粒和濕顆粒。適合的油性載體或溶劑例如有植物油或動物油，例如葵花油或魚肝油。適合于水性或醇性溶液的溶劑例如有水、乙醇或糖溶液或者其混合物。也用于其他給藥形式的其他賦形劑例如有聚乙二醇和聚丙二醇。
就皮下或靜脈內(nèi)給藥而言，如果需要的話將活性化合物用常用于這種目的的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其他賦形劑轉(zhuǎn)化為溶液、懸液或乳液。式I化合物和它們生理學(xué)上所耐受的鹽也能夠被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于制備注射或輸注產(chǎn)品。適合的溶劑的實例有水、生理鹽水或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者各種所述溶劑的混合物。
適合于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑例如有式I活性成分或它們生理學(xué)上所耐受的鹽在藥學(xué)上可接受的溶劑、特別是如乙醇或水或者這類溶劑的混合物中的溶液、懸液或乳液。如果需要，制劑也可以包含其他藥物賦形劑，如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑和推進氣體。這樣一種制備物在正常情況下包含約0.1至10、特別是約0.3至3重量百分比的活性成分。
所要給藥的式I活性成分或其生理學(xué)上所耐受的鹽的劑量依賴于個體情況，必須根據(jù)個體情況的環(huán)境加以調(diào)整以達到最佳效果。這固然依賴于用于治療或預(yù)防的各種化合物的給藥頻率和作用效力與持續(xù)時間，不過也依賴于所要治療的疾病的屬性與嚴重性、所要治療的人或動物的性別、年齡、體重與個體反應(yīng)和治療是急性的還是預(yù)防性的。式I化合物對體重約75kg的患者給藥的每日劑量在正常情況下為0.001mg/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg體重至20mg/kg體重。該劑量可以以單一劑量的方式給予或者分為多份單一劑量，例如兩份、三份或四份。尤其就心肌梗死急性期的治療而言，例如在重癥監(jiān)護室中，借助注射或輸注、例如連續(xù)靜脈內(nèi)輸注的腸胃外給藥也可能是有利的。
實驗縮寫列表nBuLi 正丁基鋰DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 甲基亞砜eq.摩爾當量MeCN 乙腈MeOH 甲醇NaOtBu 叔丁醇鈉NBSN-溴琥珀酰亞胺NEt3三乙胺NISN-碘琥珀酰亞胺PdCl2(pddf) 1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)Pd2dba3三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)RT 室溫RP-HPLC反相高效液相色譜(tBu)2P 聯(lián)苯二(叔丁基)聯(lián)苯膦TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TMSCl 三甲基甲硅烷基氯KI 碘化鉀式II鹵化物的合成借助溴化物證明流程1所示合成(R1等于乙基，R2等于氫，R3等于甲基)3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(化合物1)
將3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(23.92g，174.4mmol)與N-溴琥珀酰亞胺(32.67g，183.5mmol)在甲醇(450ml)中的混合物在室溫氮下攪拌。幾小時后生成濃稠的懸液，在RT攪拌另外24h。濃縮反應(yīng)混合物至原始體積的一半至三分之一，用200ml水稀釋。將混合物在冰浴中冷卻，同時攪拌，然后抽吸過濾。將殘余物用冷水洗滌，在65℃干燥。得到35.93g(95％)5-溴-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮，為米色粉末的形式。
將5-溴-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(25g，115.7mmol)溶于200ml氯仿，生成橙色溶液。加入碳酸銀(31.9g，115.7mmol)，劇烈攪拌混合物。向這種懸液加入甲基碘(10.8ml，1.5mmol)，然后在RT氮下暗處攪拌。3天后，將混合物過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮溶液。殘余物經(jīng)過硅膠色譜處理，以正庚烷作為移動相，得到無色的油(21.7g，82％)。
MSm/z＝230和232(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝7,44(s，1H)；3,91(s，3H)；2,52(q，2H，J＝7,6Hz)；2,50(s，3H)；1,16(t，3H，J＝7,6Hz).
式III硼酸酯的合成借助硼酸的頻哪醇酯證明流程1所示合成(R1等于乙基，R2等于氫，R3等于甲基)3-乙基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(化合物2) 將3-溴-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶(11.51g，50mmol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(8.31g，64.95mmol)和三乙胺(21.84ml，164.4mmol)在氬下溶于100ml二烷，然后加入1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(1.94g，2.65mmol)。將混合物在90℃攪拌18h，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，通過硅膠過濾。將溶液冷卻至0℃，與水混合，用乙酸乙酯萃取兩次。干燥和濃縮有機相，經(jīng)過硅膠色譜處理，在45℃真空干燥烘箱中干燥。得到淡米色固體(9.94g，72％)。
MSm/z＝278(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ＝7,68(s，1H)；3,95(s，3H)；2,62(s，3H)；2,53(q，2H，J＝7,6Hz)；1,33(s，12H)；1,16(t，3H，J＝7,6Hz).
式IV苯氨基吡啶的合成(流程2)一般工藝在氬下，將135mg(1.4mmol)叔丁醇鈉溶于2ml甲苯，加入230mg(1mmol)化合物1和2mmol各種苯胺，在RT攪拌10min，然后加入48mg(0.16mmol)2-(二叔丁膦基)聯(lián)苯和9.2mg(0.01mmol)三(二亞芐基丙酮)鈀(0)。使混合物在100℃微波爐(CEM Discover)中反應(yīng)30min，然后用水和乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土柱(Varian Chem Elut)過濾。借助RP-HPLC分離所需產(chǎn)物，收率在5與50％之間。
化合物3的合成方法3-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基氨基)芐腈(化合物3) 在氬下，將125mg(1.3mmol)叔丁醇鈉溶于2ml甲苯，加入230mg(1mmol)化合物1和236mg(2mmol)2-氨基芐腈，在RT攪拌10min，然后加入48mg(0.16mmol)2-(二叔丁膦基)聯(lián)苯和9.2mg(0.01mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)。使混合物在180℃微波爐(CEM Discover)中反應(yīng)15min，然后用水和乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，濃縮有機相，然后經(jīng)過RP-HPLC純化。得到25mg(9％理論收率)標題化合物。
MSm/z＝268(M+1)。
按照上述一般工藝制備下列式IV化合物。在這種情況下用于化合物4至21和24至30的苯胺如下43-氨基苯甲酰胺；53-乙?；桨?；6N-(3-氨基苯基)乙酰胺；73-氨基喹啉；84-氨基苯磺酰胺；94-(吡啶-3-基氧基)苯胺；104-(咪唑-1-基)苯胺；111-(6-氨基-2，3-二氫吲哚-1-基)乙酮；124-氨基-N-吡啶-2-基苯磺酰胺；136-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；14N-(6-氨基吡啶-3-基)乙酰胺；156-氨基煙腈；165-氨基二氫茚-1-酮；174-氨基吡啶；182-氨基吡啶；192-乙?；桨罚?04-乙?；桨罚?13-氨基吡啶；243-(甲氨基甲基)苯胺；253-羥甲基苯胺；263-甲磺?；桨?；273-(2-甲基嘧啶-4-基)苯胺；283-吡咯烷-1-基甲基苯胺；291-(3-氨基苯基)乙醇；30N-甲基苯胺。


式V芳基醚吡啶的合成(流程3)3-乙基-2-甲氧基-5-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基吡啶(化合物22) 將277mg(1mmol)化合物2、62mg(0.5mmol)3-甲氧基苯酚和90mg(0.5mmol)乙酸銅(II)混合在3ml二氯甲烷中，然后加入253mg(2.5mmol)三乙胺，將混合物在RT攪拌16h。將混合物與水和二氯甲烷混合，通過硅藻土柱過濾，經(jīng)過RP-HPLC純化。得到36mg(26％理論收率)無色的油。
MSm/z＝274(M+1)。
3-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基氧基)芐腈(化合物23)
從60mg(0.5mmol)3-氰基苯酚開始，類似地分離35mg(26％理論收率)上述標題化合物。
MSm/z＝269(M+1)。
借助式IV和V的2-甲氧基吡啶的去保護作用合成式I吡啶酮一般工藝在氬下，將2當量碘化鉀和2當量三甲基氯代硅烷加入到式IV或V的2-甲氧基吡啶在無水乙腈(3-5ml/mmol)中的混合物中，將渾濁的混合物在60-80℃加熱1-3h。然后將混合物冷卻至RT，用水稀釋。抽吸濾出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌，在40℃真空干燥烘箱中干燥。濾液用乙酸乙酯萃取，有時在濃縮后得到進一步產(chǎn)物，如果必要的話經(jīng)過HPLC純化。
按照這些方法合成下列實施例



藥理學(xué)研究PARP酶測定法通過溫育所要測試的物質(zhì)與DNA-活化的、重組表達和純化的PPAR-1酶，測定半數(shù)最大抑制劑濃度。具體而言，將各種濃度的供試物質(zhì)在50μl反應(yīng)溶液中在室溫溫育1小時，其中含有50mM Tris、5mM MgCl2、1mMDTT、200μM NAD、0.1mCi/ml氚-標記的NAD、0.1mg/ml DNA、0.1mg/ml組蛋白、2μg/ml重組表達的人PARP-1酶，pH＝8.0。加入150μl 20％三氯乙酸終止反應(yīng)，放射性標記的蛋白質(zhì)成分沉淀出來。在冰上溫育10分鐘后，通過玻璃纖維濾器分離出所標記的不溶性成分，用20％三氯乙酸洗滌三次后，借助放射發(fā)光測量被PARP-1酶結(jié)合的放射性。以這種方式測定的結(jié)合率被視為供試物質(zhì)的濃度的函數(shù)，得到半數(shù)最大抑制劑濃度(IC50)，為供試物質(zhì)減少結(jié)合率至可達到的半數(shù)最大值(無抑制劑溫育)的濃度。
以這種方式測定下列化合物的下列IC50值
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中各含義為R1和R3彼此獨立地氟、甲氧基、-OCF3、C2-C3-烯基或C1-C4-烷基，它可選地被氯、甲氧基或者一個、兩個或三個氟原子取代；R2氫、氟、甲氧基、-OCF3、C2-C3-烯基或C1-C4-烷基，它可選地被氯、甲氧基或者一個、兩個或三個氟原子取代；X O、S、NH或N(C1-C3-烷基)；Ar未取代或者至少單取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自下組氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)(C1-C6-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羥基、氧代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C6-烷基取代基可以被C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或OH取代至少一次，且芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH取代至少一次；芳基5至10-元芳族單環(huán)或二環(huán)；雜芳基5至10-元芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，它包含一個或多個選自N、O和S的雜原子；雜環(huán)基 5至10-元非芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，它包含一個或多個選自N、O和S的雜原子；R4和R5彼此獨立地選自下組氫；未取代或者至少單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、二氫茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中取代基選自下組苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段可以進而被下列基團至少單取代氟、氯、溴、氧代基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成未取代或至少單取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下組苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代基、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段可以進而被氟或C1-C3-烷基至少單取代；或其生理學(xué)上所耐受的鹽；其條件是Ar不是三嗪基或苯并二氫吡喃基，并且當X是NH或N(C1-C3-烷基)時，Ar不是吡啶并吡嗪基或萘啶基。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的式I化合物，其中各含義為X O、NH或N(C1-C3-烷基)；R1氟、-OCF3或C1-C4-烷基；R2氫、氟、-OCF3或C1-C4-烷基；R3氟、-OCF3或C1-C4-烷基；Ar未取代或單取代的苯基或雜芳基，其中取代基選自下組氟、氯、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2-NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或OH至少單取代，芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；R4氫或C1-C3-烷基；R5選自下組氫；未取代或至少單取代的C1-C6-烷基、環(huán)己烯基、二氫茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中取代基選自下組氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基、異唑基和二氫異唑基，它們的取代基進而選自下組氟、氯、氧代基、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-N(CH3)2；或者R4和R5優(yōu)選地與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成選自下組的基團未取代或至少單取代的哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基，其中取代基選自下組氟、-C(O)-(C1-C3-烷基)、氧代基、C1-C3-烷基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和吡咯烷基，它們的取代基進而是氟或C1-C3-烷基；芳基 苯基、二氫茚基或萘基；雜芳基 吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、三唑基、噻唑基、異唑基、吡咯基、吡嗪基、唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃基、2，3-二氫吲哚基或4，5，6，7-四氫苯并噻唑基；雜環(huán)基 嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異唑基、哌嗪基或四氫呋喃基；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
3.如權(quán)利要求1和/或2所要求保護的式I化合物，其中各含義為X NH或N(C1-C3-烷基)；R1C1-C3-烷基；R2氫；R3C1-C3-烷基；Ar未取代或單取代的苯基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、異喹啉基、吡啶基、喹啉基或2，3-二氫吲哚基，其中取代基選自下組氟、氯、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、羥基、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、雜芳基、苯基、-O-苯基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、雜芳基或OH至少單取代，且苯基和雜芳基取代基可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少單取代；R4氫；R5選自下組氫；未取代或單取代的C1-C6-烷基、環(huán)己烯基、二氫茚基、苯基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、呋喃基和哌啶基，其中取代基選自下組氟、-CN、-C(O)NH2、-O-苯基、-C(O)-苯基、-N(CH3)2、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、未取代或至少單取代的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、嗎啉基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、哌啶基、四氫吡喃基、三唑基、噻唑基、噻唑烷基、異唑基和二氫異唑基，它們的取代基進而選自下組氟、氯、氧代基、CF3、-OCF3、-NO2、苯基、吡啶基、-NHC(O)CH3、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-C(O)NH2和-N(CH3)2；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成未取代或至少單取代的吡咯烷基，其中取代基選自下組C1-C3-烷基和羥基；芳基 苯基或二氫茚基；雜芳基 吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異喹啉基、吡咯基或2，3-二氫吲哚基；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護的式I化合物，其中各含義為X NH或N-甲基；R1乙基；R2氫；R3甲基；Ar未取代或單取代的苯基、二氫茚基、5，6，7，8-四氫萘基、吡啶基、喹啉基或2，3-二氫吲哚基，其中取代基選自下組-CN、-C(O)(C1-C3-烷基)、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、氧代基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2(C1-C3-烷基)、雜芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C3-烷基取代基可以被雜芳基或OH單取代，且雜芳基取代基可以被C1-C3-烷基單取代；R4氫；R5氫、C1-C3-烷基或吡啶基；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基；雜芳基 吡啶基、咪唑基或嘧啶基；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護的式I化合物，選自下組3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)芐腈；3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺；5-(3-乙?；交被?-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；N-[3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)苯基]乙酰胺；3-乙基-6-甲基-5-(喹啉-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)苯磺酰胺；3-乙基-6-甲基-5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-(4-咪唑-1-基苯基氨基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；5-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；4-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-N-吡啶-2-基苯磺酰胺；3-乙基-6-甲基-5-(5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；N-[6-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基]乙酰胺；6-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)煙腈；3-乙基-6-甲基-5-(1-氧代二氫茚-5-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；5-(2-乙?；交被?-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；5-(4-乙?；交被?-3-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-(5-乙基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氧基)芐腈；3-乙基-6-甲基-5-(3-甲氨基甲基苯基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-(3-羥甲基苯基氨基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-(3-甲磺?；交被?-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨基]-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基氨基)-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-5-[3-(1-羥基乙基)苯基氨基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；3-乙基-6-甲基-5-(甲基苯基氨基)-1H-吡啶-2-酮；及其生理學(xué)上所耐受的鹽。
6.作為藥物使用的如權(quán)利要求1至5一項或多項所要求保護的式I化合物和/或其生理學(xué)上所耐受的鹽。
7.抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的式I化合物 其中各含義為R1和R3彼此獨立地氟、甲氧基、-OCF3、C2-C3-烯基或C1-C4-烷基，它可選地被氯、甲氧基或者一個、兩個或三個氟原子取代；R2氫、氟、甲氧基、-OCF3、C2-C3-烯基或C1-C4-烷基，它可選地被氯、甲氧基或者一個、兩個或三個氟原子取代；X O、S、NH或N(C1-C3-烷基)；Ar未取代或者至少單取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自下組氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)(C1-C6-烷基)、NH2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、羥基、氧代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-SO2(C1-C6-烷基)、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-CH2-NR4R5、-SO2NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C1-C6-烷基取代基可以被C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或OH取代至少一次，且芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH取代至少一次；芳基 5至10-元芳族單環(huán)或二環(huán)；雜芳基 5至10-元芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，它包含一個或多個選自N、O和S的雜原子；雜環(huán)基 5至10-元非芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，它包含一個或多個選自N、O和S的雜原子；R4和R5彼此獨立地選自下組氫；未取代或者至少單取代的C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、苯基、二氫茚基、雜環(huán)基和雜芳基，其中取代基選自下組苯基、雜芳基、雜環(huán)基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2、-NH(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH-雜芳基、-NH-C(O)-雜芳基、C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基和羥基，且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段可以進而被下列基團至少單取代氟、氯、溴、氧代基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C1-C3-烷基)、-COOH、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3-烷基)、-SO2N(C1-C3-烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3-烷基)、-C(O)N(C1-C3-烷基)2、-SO2(C1-C3-烷基)、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)或-N(C1-C3-烷基)2；或者R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成未取代或至少單取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下組苯基、雜芳基、雜環(huán)基、氧代基、氟、氯、-C(O)(C1-C3-烷基)、-C(O)-苯基和羥基，且這些取代基的苯基、雜環(huán)基和雜芳基片段可以進而被氟或C1-C3-烷基至少單取代；和/或其生理學(xué)上所耐受的鹽。
8.用于藥物以治療選自下組的疾病的如權(quán)利要求1至5和7一項或多項所要求保護的式I化合物和/或其生理學(xué)上所耐受的鹽由歸因于壞死或細胞程序死亡的細胞損傷或細胞死亡所導(dǎo)致的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或障礙、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、卒中、再灌注損傷、神經(jīng)病性紊亂與神經(jīng)變性障礙、血管意外、心血管障礙、心肌梗死、心肌缺血、實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化(MS)、涉及心臟手術(shù)的缺血、年齡-相關(guān)性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、動脈硬化、癌癥、骨骼肌變性障礙繼之以復(fù)制衰老、糖尿病和糖尿病性心肌障礙。
9.如權(quán)利要求1至5和7一項或多項所要求保護的式I化合物和/或其生理學(xué)上所耐受的鹽在制備用于治療選自下組的疾病的藥物的用途由歸因于壞死或細胞程序死亡的細胞損傷或細胞死亡所導(dǎo)致的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或障礙、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、卒中、再灌注損傷、神經(jīng)病性紊亂與神經(jīng)變性障礙、血管意外、心血管障礙、心肌梗死、心肌缺血、實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化(MS)、涉及心臟手術(shù)的缺血、年齡-相關(guān)性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、動脈硬化、癌癥、骨骼肌變性障礙繼之以復(fù)制衰老、糖尿病和糖尿病性心肌障礙。
10.如權(quán)利要求9所要求保護的用途，其中該疾病選自下組腦缺血、再灌注損傷、心血管障礙、心肌梗死、心肌缺血和涉及心臟手術(shù)的缺血。
11.如權(quán)利要求9或10所要求保護的用途，其中該疾病是心肌梗死。
12.藥物組合物，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1至5一項或多項所要求保護的化合物或其生理學(xué)上所耐受的鹽和生理學(xué)上所耐受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1和R3獨立地代表氟、甲氧基、－OCF
文檔編號A61P9/10GK101035761SQ200580033824
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者S·波伊克特, S·居斯雷根, A·霍德梅斯特爾, H·施羅伊德, U·施萬 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司