專利名稱：：作為聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑的酰胺取代的吲唑和苯并三唑衍生物的制作方法作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的酰胺取代的吲唑和苯并三唑衍生物本發(fā)明涉及酰胺取代的吲唑和苯并三唑，為酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑，以前稱為聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖基)轉(zhuǎn)移酶。本發(fā)明化合物用作在DNA-修復(fù)路徑中具有特異缺陷的腫瘤的單一療法和用作某些DNA-破壞性藥物例如抗癌藥和放療的增強(qiáng)劑。此外，本發(fā)明化合物用于降低細(xì)胞壞死(在中風(fēng)和心肌梗死中)、降低調(diào)節(jié)炎癥和組織損傷、治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和保護(hù)免受化療的毒性。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)組成包含PARP催化域的18個(gè)蛋白質(zhì)的超級(jí)足(Bioessays(2004)26:1148)。這些蛋白質(zhì)包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、端錨聚合酶-1、端錨聚合酶-2、穹窿PARP和TiPARP。建立的成員PARP-1組成三個(gè)主要的域包含兩個(gè)鋅指的氨基(N)-封端的DNA-結(jié)合域(DBD)、自動(dòng)矯正域和氛基(C)-封端的催化域。PARP為將NAD+解離為煙酰胺和ADP-核糖，以在靶向蛋白質(zhì)上形成長(zhǎng)且支化的ADP-核糖聚合物的核和cytoplasmic酶，包括拓樸異構(gòu)酶、組蛋白和PARP本身(Biochem.Biophys.Res.Commun.(1998)245:1-10)。聚(ADP-核糖基)化包括幾種生物學(xué)過程，包括DNA修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞死亡、染色質(zhì)功能和基因組穩(wěn)定性。已表明通過DNA線破損迅速刺激PARP-1和PARP-2的催化活性(參見PharmacologicalResearch(2005)52:25-33)。為了響應(yīng)DNA損傷，PARP-1與單和雙DNA缺口結(jié)合。在正常的生理學(xué)病癥下，具有最小PARP活性，但是，當(dāng)DNA損傷時(shí)，立即將PARP活性激活至多500倍。PARP-1和PARP-2檢測(cè)用作缺口感受器的DNA線中斷，提供快速信號(hào)以停止轉(zhuǎn)錄和恢復(fù)在損傷部位進(jìn)行DNA修復(fù)所需的酶。由于用于癌癥治療的放療和許多化療方法受誘導(dǎo)DNA損傷作用，因此PARP抑制劑用作癌癥治療的化學(xué)增敏劑和放射增敏劑。已報(bào)道PARP抑制劑有效用于放射增敏缺氧腫瘤細(xì)胞(US5,032,617、US5,215,738和US5，041，653)。PARP的大多數(shù)生物學(xué)效應(yīng)與該聚(ADP-核糖基)化過程相關(guān)，影響靶向蛋白質(zhì)的性能和功能；當(dāng)由聚(ADP-核糖基)化的蛋白質(zhì)解離時(shí)，PAR低聚物賦予不同的細(xì)胞效應(yīng)；PARP與核蛋白質(zhì)物理締合，以形成官能的復(fù)合物；和降低其底物NAD+的細(xì)胞水平(NatureReview(2005)4:421-440)。除了涉及DNA修復(fù)以外，PARP還可用作細(xì)胞死亡的介質(zhì)。在病理病癥(例如局部缺血和再灌注損傷)中其過度激活可導(dǎo)致顯著損耗細(xì)胞間的NAD+,可導(dǎo)致?lián)p害幾種NAD+依賴性代謝路徑并導(dǎo)致細(xì)胞死亡(參見PharmacologicalResearch(2005)52:44-59)。由于PARP激活，NAD+含量顯著下降。廣泛PARP激活導(dǎo)致在遭受DNA損傷的細(xì)胞中嚴(yán)重?fù)p耗NAD+。聚(ADP-核糖)的短半衰期導(dǎo)致快速轉(zhuǎn)換速率，一旦形成聚(ADP-核糖)，被組成的活性聚(ADP-核糖)糖原水解酶(PARG)快速降解。PARP和PARG形成將大量NAD+轉(zhuǎn)化為ADP-核糖的周期，使NAD+和ATP降至小于20°/。的正常水平。當(dāng)氧的剝奪已顯著危及細(xì)胞能量輸出時(shí)，在局部缺血過程中這種情況是特別有害的。假定在再灌注過程中，隨后的自由基產(chǎn)生為組織損傷的主要原因。在局部缺血和再灌注過程中，在許多器官中通常的部分ATP下降，可與由于聚(ADP-核糖)轉(zhuǎn)換的NAD+損耗關(guān)聯(lián)。因此，預(yù)期PARP抑制保持細(xì)胞能量水平，從而增強(qiáng)在損害后局部缺血性組織的存活。因此，作為PARP抑制劑的化合物用于治療由PARP介導(dǎo)的細(xì)胞死亡引起的病癥，包括神經(jīng)學(xué)病癥，例如中風(fēng)、創(chuàng)傷和帕金森病。已證明PARP抑制劑用于特異性殺死BRCA-1和BRCA-2缺陷型的腫瘤(Nature(2005)434:913-916和917-921;和CancerBiology&Therapy(2005)4:934-936)。已表明PARP抑制劑提高抗癌藥物的功效(PharmacologicalResearch(2005)52:25-33)，包括柏化合物，例如順柏和卡鉑(CancerChemotherPharmacol(1993)33:157-162和MolCancerTher(2003)2:371-382)。已表明PARP抑制劑提高拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如伊立替康和托泊替康)的抗肺瘤活性(MolCancerTher(2003)2:371-382;和ClinCancerRes(2000)6:2860-2867),且在體內(nèi)模式中已證明(JNatlCancerInst(2004)96:56-67)。已表明PARP抑制劑恢復(fù)對(duì)替莫唑胺(TMZ)的細(xì)胞毒素和抗增殖效應(yīng)的敏感性(參見CurrMedChem(2002)9:1285-1301和MedChemRevOnline(2004)1:144-150)在各種體外模式(BrJCancer(1995)72:849-856;BrJCancer(1996)74:1030-1036;MolPharmaco1(1997)52:249-258;Leukemia(1999)13:901-909;Glia(2002)40:44-54;和ClinCancerRes(2000)6:2860-2867和(2004)10:881-889)和體內(nèi)模式(Blood(2002)99:2241-2244;ClinCancerRes(2003)9:5370-5379和JNatlCancerInst(2004)96:56-67)中已證明這一點(diǎn)。已表明PAPR抑制劑防止出現(xiàn)通itit擇性N3-腺嘌呤甲基化試劑例如MeOS02(CH2)-lexitropsin(Me-Lex)引起的壞死(PharmacologicalResearch(2005)52:25-33)。已表明PARP抑制劑用作輻射增敏劑。已報(bào)道PARP抑制劑有效用于輻射增敏(缺氧)腫瘤細(xì)胞和有效用于預(yù)防腫瘤細(xì)胞恢復(fù)在放療后潛在的致死(Br.J.Cancer(1984)49(補(bǔ)遺VI):34-42;和Int.J.RadiatBioi.(1999)75:91-100)和亞致死(Clin.Oncol.(2004)16(l):29-39)破壞DNA,通過其防止DNA線破壞再結(jié)合的能力和通過影響幾種DNA損傷信號(hào)路徑進(jìn)行推測(cè)。還已表明PARP抑制劑用于治療急性和慢性心肌疾病(參見PharmacologicalResearch(2005)52:34-43)。例如，已證明單一注射PARP抑制劑降低兔子的心臟和骨骼肌局部缺血和再灌注？1起的梗死規(guī)模。在這些研究中，在閉塞前1分鐘或在再灌注前1分鐘單一注射3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)引起類似的降低心臟梗死規(guī)模(32-42%)，而另一種PARP抑制劑1，5-二氫異全啉(lmg/kg)降低梗死規(guī)厲的程度相當(dāng)(38-48%)。這些結(jié)果使得可合理地個(gè)i殳PARP抑制劑可搶救骨骼肌組織的先前局部缺血性心臟或再灌注損傷(PNAS(1997)94:679-683)。在豬(Eur.J.PharmacoL(1998)359:143-150和Ann.Thorac.Surg.(2002)73:575-58l)和狗(Shock(2004)21:426-32)中已報(bào)道類似的發(fā)現(xiàn)。已證明PARP抑制劑用于治療某些血管疾病、敗血癥性休克、局部缺血性損傷和神經(jīng)中毒(Biochim.Biophys.Acta(l989)1014:1-7;J.Clin.Invest.(1997)100:723-735)。導(dǎo)致DNA線斷裂的氧自由基DNA損傷隨后通過PARP辨認(rèn)，為通過PARP抑制劑研究表明的這種疾病狀態(tài)的主要貢獻(xiàn)因素(J.Neurosci.Res.(1994)39:38-46和PNAS(1996)93:4688-4692)。已證明PARP在出血性休克的病理中起到重要的作用(PNAS(2000)97:10203-10208)。已證明PARP抑制劑用于治療炎癥疾病(參見PharmacologicalResearch(2005)52:72-82和83-92)。還已證明通過抑制PARP活性阻斷哺乳動(dòng)物細(xì)胞的有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。已表明在各種不同的細(xì)胞類型中發(fā)生重組體逆轉(zhuǎn)錄病毒媒介物感染的這種抑制(J.Virology,(1996)70(6):3992-4000)。因此，開發(fā)PARP的抑制劑用于抗病毒治療和癌癥治療(WO91/18591)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已證明PARP抑制劑可用于治療或預(yù)防自身免疫疾病，例如I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥(PharmacologicalResearch(2005)52:60-71)。推測(cè)PARP抑制延遲人類成纖維細(xì)胞的老化特征的開始(Biochem.Biophys.Res.Comm.(1994)201(2):665-672和PharmacologicalResearch(2005)52:93-99)。這點(diǎn)可與PARP在控制端粒功能中起的作用相關(guān)(NatureGen.,(1999)23(1):76-80)。迄今為止，大多數(shù)PARP抑制劑與酶的煙酰胺結(jié)合域相互作用，且用作NAD+的竟?fàn)幰种苿?ExpertOpin.Ther.Patents(2004)14:1531-1551)。煙酰胺的結(jié)構(gòu)類似物(例如苯甲酰胺和衍生物)為研究用作PARP抑制劑的第一種化合物。但是，這些分子具有弱的抑制活性且具有與PARP抑制不相干的其他影響。因此，需要提供PARP酶的有效的抑制劑。以前描述了結(jié)構(gòu)上相關(guān)的PARP抑制劑。WO1999/59973公開了與5元雜芳環(huán)稠合的酰胺取代的苯環(huán)；WO2001/85687公開了酰胺取代的吲咮；WO1997/04771、WO2000/26192、WO2000/32579、WO2000/64878、WO2000/68206、WO2001/21615、WO2002/068407、WO2003/106430和WO2004/096793公開了酰胺取代的苯并咪唑；WO2000/29384公開了酰胺取^C的苯并咪唑和吲咮；和EP0879820公開了酰胺耳又代的苯并嗨唑?，F(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的酰胺取代的吲唑和苯并三唑高水平地抑制PARP的活性。本發(fā)明化合物用于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。本發(fā)明化合物特別用作PARP-l和/或PARP-2的抑制劑。本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中a為0或1;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;p各自獨(dú)立地為O、1、2、3、4、5或6;q各自獨(dú)立地為0或1;t各自獨(dú)立i也為0或1;v各自獨(dú)立地為0或1;w各自獨(dú)立地為0或1;x各自獨(dú)立地為O、1、2、3、4、5或6;y各自獨(dú)立地為0或1;z為1、2或3;A為CH或N;W各自獨(dú)立地為羥基、鹵素、、d-6烷基、鹵代C^烷基、Cl6烷氧基或卣代d.6烷氧基；Y為直接鍵或?yàn)橐韵碌沫h(huán)Cw環(huán)烷基、包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)、包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)、包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子但其中不多于一個(gè)為0或S的5元不飽和雜環(huán)、包含1、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和雜環(huán)、6-13元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-13元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；W各自獨(dú)立地為氫、C,.6烷基或C3.u)環(huán)烷基；X各自獨(dú)立地為C或SO;R3各自獨(dú)立地為氫或C"6烷基；R4各自獨(dú)立地為氫、羥基、、鹵素、Cw烷基、<:2.10鏈烯基、鹵代Cw烷基、羥基Q.s烷基、Cw烷基羰基、d-6烷M、鹵代C卜6烷氧基、C^6烷氧基羰基、羧基、硝基或?yàn)橐韵碌沫h(huán)(36.10芳基；Cwo芳氧基；C禱芳基絲；(33-1()環(huán)烷基；包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)；包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的原子的5或6元飽和或部分飽和的雜環(huán)；包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地逸自N、0和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子，0或S;包含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的7-15元不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(CH2)bR5的基團(tuán)取代；b各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6;RS各自獨(dú)立地為羥基、氧代、氰基、卣素、Cw烷基、Cwo鏈烯基、卣代cl6烷基、CM烷基羰基、Ci6烷氧基、卣代Cw烷氧基、羥基d.6烷基、烷氧基羰基、羧基、NRaRb、CONRaRb、S(O)rRe或?yàn)橐韵碌沫h(huán)Cwo芳基；C6-1Q芳基d.6烷基；包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)；包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)；包含l、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為O或S;包含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的7-10元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、氰基、鹵素、Cl6燒基、Q-6烷氧基、C2.to鏈烯基、鹵代C^烷基、氨基、C,.6烷基氨基和二(C,.6烷基)氨基；Ra和Rb各自獨(dú)立地為氬、C,-6烷基、d.e烷基羰基、鹵代Cw烷基、羥基Cw烷基、S(0》Re或S(0)rN(Rd)2;或Ra和Rb與它們相連的N原子一起形成包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)或包含1、2或3個(gè)N原子和0或1個(gè)O原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)，所迷環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、氰基、鹵素、Cw烷基、C,.s烷氧基、<:2.10鏈烯基和卣代C^烷基；r為0、1或2;Re為Cw烷基；Cwo芳基；包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為0或S;包含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的7-10元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選^f皮一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、絲、鹵素、C卜6烷基、C詣鏈烯基和鹵代CL6^^;Rd各自獨(dú)立地為氫或d.e烷基；R6和R7各自獨(dú)立地為氫或d.6烷基；W和W各自獨(dú)立地為氫、d.e烷基、羥基、卣代Cw烷基、羥基C^烷基、氨基、C^烷基氨基或二(Q.6烷基威基。在前述的一個(gè)實(shí)施方案中，W為氫或cl6烷基。在前述的一個(gè)實(shí)施方案中R"各自獨(dú)立地為氬、羥基、氰基、鹵素、d-6烷基、(:2.10鏈烯基、卣代d-6烷基、羥基d.s烷基、Cw^羰基、C"烷氧基、鹵代Cw烷氧基、Cw烷氧基羰基、羧基、硝基或?yàn)橐韵碌沫h(huán)Cwo芳基；<:6-1()芳氧基；Cwo芳基羰基；Cwo環(huán)烷基；包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)；包含1、2或3個(gè)N原子和0或1個(gè)O原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)；包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為0或S;包含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的7-10元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自W的基團(tuán)取代；RS各自獨(dú)立地為羥基、氧代、氰基、鹵素、Cw烷基、Cwo鏈烯基、鹵代CM烷基、0,.6烷基羰基、Cw烷氧基、卣代Q.s烷氧基、d-6烷氧基羰基、羧基、NRaRb、CONRaRb或?yàn)橐韵碌沫h(huán)C6-10芳基；CVk)芳基Cw烷基；包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)；包舍1、2或3個(gè)N原子和0或1個(gè)O原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)；包含l、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為0或S;包含l、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的7-10元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、氰基、鹵素、d.e烷基、d.6烷氧基、C2.u)鏈烯基和鹵代d-6烷基；R8和R9各自為氬；或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。在前述的一個(gè)實(shí)施方案中a為0;116和117各自為氫；和RS各自獨(dú)立地為羥基、氧代、氰基、卣素、Cw烷基、<:2.10鏈烯基、卣代Cw烷基、C"烷基羰基、d-6烷氧基、卣代C"烷氧基、C^烷氧基羰基、羧基、NRaRb、CONRaRb或?yàn)橐韵碌沫h(huán)C6.10芳基；包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)；包含l、2或3個(gè)N原子和0或1個(gè)O原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)；包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為O或S;包含l、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的7-10元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代幾基、氰基、卣素、d-6烷基、d.s烷氧基、<:2_10鏈烯基和卣代C^6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，a為0。在另一實(shí)施方案中，a為1。在一個(gè)實(shí)施方案中，m為0、l或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，m為0或l。在另一實(shí)施方案中，m為0。在一個(gè)實(shí)施方案中，W為Cw烷基、鹵素或鹵代d—6烷基。在另一實(shí)施方案中，W為卣素，優(yōu)選氯或氟。其他Ri基團(tuán)為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為CH。在另一實(shí)施方案中，A為N。在另一實(shí)施方案中，n為0、l或2。在另一實(shí)施方案中，n為0或l。在另一實(shí)施方案中，n為O。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為包含l、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和雜環(huán)、6-13元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-13元不飽和或部分飽和的雜環(huán)。在另一實(shí)施方案中，Y為6-13元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)。在另一實(shí)施方案中，Y為包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)或包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)。優(yōu)選，Y為苯基。其他優(yōu)選的Y基團(tuán)為四氫異壹啉基、吡咳A和p達(dá)，秦基。其他優(yōu)選的Y基團(tuán)為吡咯烷基、哌啶基、四氫二氮雜萘基和直接鍵。具體的Y基團(tuán)包括苯基、1，2，3,4-四氫異喹啉-7-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1，2,3,4-四氫異奮啉-5-基、吡咬-2-基和噠嗪-3-基。其他具體的Y基團(tuán)包括吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、5，6，7,8-四氫-1,7-二氮雜萘-3-基、哌"定-3-基和直接鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y不是直皿。在一個(gè)實(shí)施方案中，p為0、l或2。在另一實(shí)施方案中，p為0或1。在一個(gè)實(shí)施方案中，q為0。在另一實(shí)施方案中，q為l。在一個(gè)實(shí)施方案中，t為0或1。在一個(gè)實(shí)施方案中，RZ為氬或Cu4烷基，優(yōu)選氫或甲基。特別的基團(tuán)ie包括氫、甲基、乙基、丙基和環(huán)丁基。在另一實(shí)施方案中，112為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，X為C。在另一實(shí)施方案中，X為SO。在一個(gè)實(shí)施方案中，v為O或l。在一個(gè)實(shí)施方案中，w為O。在另一實(shí)施方案中，w為l。在一個(gè)實(shí)施方案中，x為O、l或2。在另一實(shí)施方案中，x為O或l。在一個(gè)實(shí)施方案中，y為O或l。在一個(gè)實(shí)施方案中，RS為氫或甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，z為l或2。在另一實(shí)施方案中，z為1。在一個(gè)實(shí)施方案中，p、q、t、v、w、x、a和y各自為O。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"為氫、羥基、鹵素、Cw烷基、鹵代Q.4烷基、CM烷氧基或選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗯哇基、吡咬基、喹喔啉基、苯基、氮鏘雜螺[5.5]十一烷基、喹啉基、異喹啉基、氮雜環(huán)庚烷基、四氫異喹啉基、八氫吲嗪基、嗎啉基、l'2'-二氫螺環(huán)己烷-l，3'-吲咮基、八氫異吲哚基、氣鐠雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、二氮鏘雜螺[4.4]壬烷基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、氧雜氮徵雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、二氮鏃雜螺[5.5]十一烷基、二氣鏘雜螺[3,3]庚烷基、二氮錄、雜螺[3.5]壬烷基、二氮鐨雜螺[4.5]癸烷基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫環(huán)戊二蹄并[c]吡咯基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、氮輸雜螺[4.5]癸烷基、二氮輸雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、二氮鏡雜雙環(huán)[2丄1]庚烷基、二氮輸雜雙環(huán)[3,2.1]辛烷基、二氮鎖雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、氮鏃雜雙環(huán)[3.1,0]己烷基、四氫p塞吩基、四氫二氮雜萘基、氧雜氮鏡雜螺[4.5]癸纟先基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的(CH2)bR5基團(tuán)取代。其他W基團(tuán)為氰基或選自以下的環(huán)四喳基、環(huán)丁基、二氫咪唑基和吡喳基，所迷環(huán)任選^t一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的(CH2)bR5基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，b為0或l。在另一實(shí)施方案中，b為0。在一個(gè)實(shí)施方案中，W為包含l、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的原子的5或6元飽和或部分飽和的雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"為氫、卣素、Cl4坑基、卣代CL4烷基、<:3.6環(huán)烷基或選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、哌溱基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗯唑基、吡啶基和喹喔啉基，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自RS的基團(tuán)取代。在另一實(shí)施方案中，R"為氫、鹵素、d.e烷基，包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)或包含1、2或3個(gè)N原子和0或1個(gè)0原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)，任一環(huán)任選#_一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自RS的基團(tuán)取代。在另一實(shí)施方案中，W為氫、鹵素、Cl6坑基或包含1、2或3個(gè)N原子和0或1個(gè)0原子的5或6元飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自RS的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)W為環(huán)時(shí)，任選被1、2或3個(gè)115基團(tuán)取代。更具體地講，當(dāng)W為環(huán)時(shí)，其未被取代或被單取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)RS為環(huán)時(shí)，任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的基團(tuán)取代。更具體地講，當(dāng)RS為環(huán)時(shí)，其未被取代或被單取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，W為d-6烷基、NRaRb、氧代、S(0)rRe、Cw烷氧基羰基、卣素、羥基、C^6烷基羰基、羥基Cw烷基、CONRaRb、卣代Q-e烷基或選自以下的任選取代的環(huán)C6-l()芳基、C6—h)芳基C"烷基、吡咯烷基、艱喚基、嘧梵基、吡咬基、哌夂基、石克代嗎啉基、咪峻基和苯并咪唑基。在RS環(huán)上的優(yōu)選的任選的取代基為C^烷基、卣素、氨基、Cl6烷基氨基和二(d，6烷基)氨基。在RS環(huán)上的特別任選的取^J^為二曱基氨基、甲基和氯。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為C!-6烷基、Q.h)芳基、Cwo芳基C"烷基或吡咯烷基。特別的RS基團(tuán)包括曱基、苯基、千基、吡咯烷基、M、艱溱基、嘧啶基、氧代、吡啶基、曱基磺?；?、甲氧基羰基、哌啶基、氟、(二甲基氨基)苯基、羥基、丙基羰基、甲基吡咬基、羥基甲基、二甲基氨基、硫代嗎啉基、(甲基磺酰基)氨基、咪唑基、(羥基)(甲基)乙基、乙基、氯芐基、(甲基氨基)羰基、甲基苯并咪喳基和氟甲基。具體的RS基團(tuán)為甲基、苯基、千基和吡咯烷-l-基。其他具體的W基團(tuán)為氨基、咪噪-l-基、嘧啶-2-基、氧代、吡啶-2-基、甲基磺?；?、甲氧基羰基、哌啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、氟、4-(二甲基氨基)苯基、羥基、異丙基羰基、3-甲基p比咬-2-基、羥基甲基、二甲基氨基、硫代嗎啉-4-基、(甲基磺?；?氨基、1H-咪唑-l-基、l-(羥基)-l-(曱基)乙基、乙基、4-氯芐基、3-氯芐基、(曱基氨基)羰基、5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基和氟曱基。在另一實(shí)施方案中，RS為d-6烷基，優(yōu)選甲基。因此，特別的R"基團(tuán)包括氫、氯、曱基、甲基旅噪、嗎啉基、吡咯烷基和哌咬基。其他特別的R"基團(tuán)為吡"定基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、丙基、氟乙基、二氟乙基、環(huán)丙基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、甲基吡咯烷基、甲基哌啶基、芐基哌啶基、苯基哌嗪基、喹喔啉基、三氟甲基、丁基、嗨唑基和氟。其他特別的W基團(tuán)包括苯基、甲氧基、羥基、苯基吡咯烷基、氨基環(huán)戊基、甲基氮雜環(huán)丁烷基、氮輸雜螺[5.5]十一烷基、苯基哌咬基、(派噪基)吡啶基、喹啉基、異喹啉基、甲基氮雜環(huán)庚烷基、甲基四氫異喹啉基、(嘧咬基)哌咬基、(氨基)(氧代)八氫吲喚基、(吡啶基)哌咬基、曱基嗎啉基、[(曱基磺酰基)-l'，2'-二氫螺]環(huán)己烷-l，3'-吲哚基、八氫異吲味基、芐基嗎啉基、(甲氧基羰基)吡咯烷基、(哌啶基)吡咯烷基、(吡啶基)吡咯烷基、二氟吡咯烷基、(氨基)氮輸雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、(甲基)二氮鏡雜螺[4.4]壬烷基、[(二甲基氨基)苯基]吡咯烷基、(甲基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、氧雜氮鐲雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、羥基丙烷基、二氟環(huán)丁基、氟二氮雜環(huán)庚烷基、(嘧啶基)二氮雜環(huán)庚烷基、芐基吡咯烷基、芐基二氮鐨雜螺[4.4]壬烷基、芐基二氮鏡雜螺[5.5]十一烷基、二氮鏘雜螺[3.3]庚烷基、二氮輸雜螺[3,5]壬烷基、二氮輸雜螺[5.5]十一烷基、二氮輸雜螺[4.5]癸烷基、八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、氮輸雜螺[4.5]癸烷基、氟哌啶基、(千基)(甲基)哌啶基、(異丙基羰基)哌咬基、(甲基吡咬基)哌啶基、二氮鏘雜雙環(huán)[2.2,2]辛烷基、(甲基)二氮輸雜雙環(huán)[2,2.1]庚烷基、(吡啶基曱基)哌嗪基、(芐基)氮雜氮鐨雜雙環(huán)[2丄2]辛錄基、(芐基)氮雜氮鐨雜雙環(huán)[3,2.1]辛烷基、(芐基)氮雜氮鏘雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、氮鏘雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、二氧代羥基四氫噻吩基、(羥基)(曱基)哌。定基、(羥基甲基)環(huán)戊基、四氬二氮雜萘基、[(二甲基氨基)甲基]哌啶基、(硫代嗎啉基)哌啶基、[(曱基磺?；?氨基]哌啶基、(咪唑基曱基)哌啶基、氧雜氮輸雜螺[4,5]癸烷基、[(羥基)(甲基)乙基]哌梵基、乙基哌啶基、溴、(氯芐基)氮雜氮鏡雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、[(甲基M)羰基]哌喚基、(羥基甲基)氧雜氮雜環(huán)庚烷基、(羥基甲基)環(huán)丁基、(羥基曱基)環(huán)己基、(甲基苯并咪唑基)哌啶基、(羥基X吡啶基)哌啶基、二氟吡咯烷基、(氟曱基)吡咯烷基和氧代吡咯烷基。其他特別的R"基團(tuán)包括氰基、四唑基、環(huán)丁基、二氫咪喳基、吡唑基和哌。秦基。具體的W基團(tuán)包括氫、氯、曱基、4-甲基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-l-基和派咬-l-基。其他具體的W基團(tuán)為吡咬-4-基、環(huán)己基、哌啶-4-基、4-吡咯烷-l-基、哌咬-l-基、異丙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、環(huán)丙基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、1-曱基吡咯烷-2-基、l-甲基哌啶-3-基、l-甲基哌啶-4-基、1-芐基哌啶-4-基、4-苯基哌。秦-l-基、喹喔啉-6-基、三氟曱基、吡啶-2-基、叔丁基、1,3-嚼唑-2-基和氟。其他具體的R"基團(tuán)為吡咬-3-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、苯基、甲氧基、羥基、(2S)^吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、(2R)-吡咯烷-2-基、(3R)-l-曱基。比咯烷-3-基、l-曱基哌啶-2-基、(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基、(3R)-l-甲基哌啶-3-基、(3S)-l-甲基哌啶-3-基、4-苯基吡咯烷-2-基、(1S,3R)-3-氨基環(huán)戊基、(1R，3R)-3-氨基環(huán)戊基、(1R，3S)-3-氨基環(huán)戊基、2-曱基氮雜環(huán)丁烷-2-基、3-氮鐨雜螺[5.5]十一烷-9-基、4-苯基哌啶-4-基、2-(哌溱-l-基)吡啶-3-基、會(huì)啉-4-基、異喹啉-4-基、l-曱基氮雜環(huán)庚烷-2-基、2-曱基-1,2，3，4-四氫異喹啉-3-基、l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基、2-氨基-3-氧代八氫吲唪-5-基、l-(吡啶-2-基)哌啶-3-基、4-甲基嗎啉-2-基、(l艮4R)-4-[l'-(曱基磺?；?-l'，2'-二氫螺]環(huán)己烷-l，3'-吲哚-4-基、八氫-lH-異吲哚-l-基、4-節(jié)基嗎啉-2-基、(3S，4R)-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基、(28)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-基、(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基、l-甲基吡咯烷-3-基、3-(吡啶-4-基)吡咯烷-l-基、3-(吡啶-2-基)吡咯烷-l-基、3-(吡啶-3-基)吡咯烷-l-基、(3S,4S)-3，4-二氟吡咯烷-l-基、6-tt-3-氮輸雜雙環(huán)[3丄0]己-3-基、7-曱基-2，7-二氮輸雜螺[4,4]壬-2-基、3-[4-(二曱基氨基)苯基]吡咯烷-1-基、l-曱基-l，2，4，5,6，6a-六氬p比咯并[3，4-b]p比咯-5-基、(111,48)-2-氧雜-5腸氮鏡雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-羥基丙-2-基、3，3-二氟環(huán)丁基、6_氟陽1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-(嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基、1-芐基吡咯烷-3-基、7-千基-2,7-二氮鏘雜螺[4.4]壬-2-基、8-芐基-2，8-二氮鐠雜螺[5.5]十一烷-2-基、2,6-二氮徵雜螺[3.3]庚-2-基、2,7-二氮鏘雜螺[3.5]壬-7-基、2，6-二氮鎖雜螺[3.5]壬-2-基、2，8-二氮輸雜螺[5.5〗十一烷-2-基、2,8-二氮鏘雜螺[4.5]癸-2-基、2，7-二氮輸雜螺[4.5]癸-2-基、2,8-二氮鏘雜螺[4.5]癸-8-基、3，9-二氮鏘雜螺[5.5]十一烷-3-基、八氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基、八氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基、八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-4-基、2，3-二氫-lH-吲哚-l-基、1,3-苯并噻唑-5-基、8-氮鏘雜螺[4.5]癸-l-基、(3R，4R)-3-氟哌啶-4-基、(3民4R)-3-芐基-l-甲基哌啶-4-基、l-(異丙基羰基)哌啶-4-基、l-(3-甲基吡啶-2-y)哌啶斗基、l-芐基哌啶-3-基、5-氮雜-2-氮鏑雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-基、(1S,4S)-5-甲基-2，5-二氮鏘雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基、2-節(jié)基-5-氮雜-2-氮輸雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-基、3-芐基-8-氮雜-3-氮輸雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、(1S,4S)-2-芐基-5-氮雜-2-氮鏘雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、3-氮輸雜雙環(huán)[3丄0]己-6-基、(3S，4S)-l，l-二氧代斗羥基四氫噻吩-3-基、l-甲基-4-幾基哌咬-4-基、l-(羥基甲基)環(huán)戊基、1，2，3，4-四氫-2,7-二氮雜萘-2-基、3-[(二甲基氨基)曱基]哌啶-l-基、4-(硫代嗎啉-4-基)哌啶-l-基、4-[(甲基磺?；?氨基]哌啶-l-基、4-[(lH-咪唑-l-基)曱基]哌咬-l-基、l-氧雜-7-氮鎵雜螺[4.5]癸-7-基、4-[l-(羥基)-l-(甲基)乙基]哌啶-l-基、l-節(jié)基哌啶-2-基、l-乙基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-3-基、吡咯烷-2-基、溴、(R)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-l-基、(S)-3-[(二曱基^JO曱基]哌啶-l-基、(lS,4S)-2-(4-氯芐基)-5-氮雜-2-氮鐨雜雙環(huán)[2,2.1]庚-5-基、(lS，4S)-2-(3-氯芐基)-5-氮雜-2-氮輸雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、4-[(甲基氨基)羰基]哌嚷-l-基、6-(羥基甲基)-l，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、l-(羥基甲基)環(huán)丁基、l-(羥基甲基)環(huán)己基、4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-l-基、4-羥基-4-(吡咬-2-基)哌淀-l-基、3，3-二氟吡咯烷-l-基、(2R)-2-(氟曱基)吡咯烷-l-基、2-氧代吡咯烷-3-基、1-曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基和(3R)-l-甲基喊咬-3-基。其他具體的W基團(tuán)包括氰基、1H-四唑-5-基、環(huán)丁基、4，5-二氫-lH-咪唑-2-基、哌啶-2-基、lH-吡唑-l-基和旅溱-2-基。W可為哌啶-3-基，條件是當(dāng)A為CH;m為0或1;W在吲唑環(huán)的5位被氟取代；并且n為0時(shí)，則Y-z不是4-(哌"定-3-基)苯基或(氟)-4-(哌啶-3-基)苯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)y為1時(shí)，則W為哌啶-3-基。在一個(gè)實(shí)施方案中，114為哌#。在一個(gè)實(shí)施方案中，RS為氫或CM烷基，且R為氫。特別的RS基團(tuán)為氫和甲基。特別的W基團(tuán)為氫。其他特別的R〗基團(tuán)為甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，116和117各自為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，118為氫、Cw烷基、羥基、卣代CM烷基、羥基CM烷基、氨基、Q.6烷基氨基或二(C^烷基)氨基，且R9為氫。特別的RS基團(tuán)為氫、二甲基氨基、羥基甲基、氯甲基和羥基。特別的RS基團(tuán)為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，RS和W各自為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Ra和Rb—起形成環(huán)或Re為環(huán)時(shí)，所述環(huán)任選被1、2或3個(gè)任選選擇的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C^烷基和S02Rc。特別的Ra基團(tuán)為氫、曱基和甲基磺酖基。特別的Rb基團(tuán)為氫和曱基。特別的Re基團(tuán)為C^烷基，特別是曱基。本發(fā)明還提供了式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(CR6R7)p(CO)q(NR2)t(XO)v(0)w(CR8R(CO)a(NR3)yR4其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R3、R4、R6、a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、A、R、RR7、R8、R9和X如上定義；R"為氫、鹵素、d-6烷基或鹵代Q-6烷基。在式II的一個(gè)實(shí)施方案中，118和119各自為氫。本發(fā)明還提供了式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體(CR6R7)p(CO)q(NR2)t(X-0)v(0)w(CRsR9)x(CO)a(NR3)yR4其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和X如上定義；RW為氫、鹵素、CL6烷基或鹵代CV6烷基。在式II或III中任一種的另一實(shí)施方案中，n為O。本發(fā)明還提供了式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體其中m、A、R1、R2、R3、R4、118和119如上定義；a為0或1;t為0或1;x為0、1或2;y為0或1;R^為氫、鹵素、CL6烷基或鹵代Cu6烷基。本發(fā)明還提供了式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體(CO)(NR2)t(CRsR9)x(CO)a(NR3)yR4(CR6R7)p(NR2)((CR8R9)x(CO)a(NR、R4其中a、m、t、y、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9如上定p為1或2;x為0、1或2;R'G為氫、鹵素、C^烷基或鹵代d-6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，p為1。本發(fā)明還提供了式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體其中m、y、A、R1、R2、R3、R4、R8、R9和X如上定義；x為0、1或2;R^為氫、鹵素、CL6烷基或卣代Cw烷基。本發(fā)明還提供了式VII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體CONH:(VII)其中m、A、W和R4如上定義；d為0、1或2;B為包含l、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和雜環(huán)、6-13元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-13元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；R^為卣素或Cw烷基。在式VII的一個(gè)實(shí)施方案中，R1可在稠合的苯環(huán)的^^可可取代的位置上被取代。關(guān)于式II、III、IV、V、VI和VII中的任一種的優(yōu)選的定義如前對(duì)式I所定義，但細(xì)節(jié)上做必要的修改。在式II、III、IV、V、VI或VII中的任一種的一個(gè)實(shí)施方案中，A為CH。特別的R^基團(tuán)為甲基、氯和氟，特別是氯和氟.在一個(gè)實(shí)施方案中，d為0或l。在另一實(shí)施方案中，d為0。特別的B基團(tuán)為苯基、四氫異喹啉基、吡咬基和峻"秦基。其他特別的B基團(tuán)為四氫二氮雜萘基。更特別的B基團(tuán)為苯基和四氫異喹啉基。具體的B基團(tuán)為苯基、1,2，3,4-四氫異全啉-7-基、1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1，2，3,冬四氫異喹啉-5-基、吡啶-2-基和噠嗪-3-基。其他具體的B基團(tuán)為5,6，7，8-四氫-1，7-二氮雜參3-基。在一個(gè)實(shí)施方案中，B為苯基、1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、1，2,3，4-四氫異喹啉-6-基或1，2,3,4-四氫異奮啉-5-基。在一個(gè)實(shí)施方案中，W環(huán)未被取代、被單取代或二取代。在另一實(shí)施方案中，該環(huán)未被取代。特別的R"環(huán)為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、艱，秦基、嗎啉基、四氫呋喃、硫代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基。其他特別的R"環(huán)為二氫咪唑基。本發(fā)明還提供了式VIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中m、R'和R"如上定義；d為0、1或2;C為包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)或包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)；RW為鹵素或Cw烷基。關(guān)于式vni的優(yōu)選的定義如前對(duì)式i、n、m、iv、v、vi和VII所定義，但細(xì)節(jié)上做必要的修改。在一個(gè)實(shí)施方案中，C為包含l、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5或6元飽和或部分飽和的雜環(huán)。特別的C環(huán)為吡咯烷基、哌啶基、哌噪基、嗎啉基、四氫呋喃、疏代嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基。更特別的C為吡咯烷基或派咬基。具體的C環(huán)包括吡咯烷-3-基、哌吱-4-基和哌咬-3-基。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括以上式I化合物的N-氧化物。通常，這種N-氧化物可在任何可用的氮原子上形成?？赏ㄟ^常規(guī)方式形成N-氧化物，例如在濕氧化鋁存在下，式I化合物與過硫酸氫鉀制劑反應(yīng)。本發(fā)明包括以上式I化合物的前藥。通常，這種前藥為式I化合物的官能衍生物，其容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的式I化合物。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法例如見述于"DesignofProdrugs(前藥設(shè)計(jì))"，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985。前藥可為為了釋放活性藥物而需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的生物學(xué)上活性物質(zhì)("母體藥物"或"母體分子")的藥理學(xué)上非活性衍生物，且比起母體藥物分子具有改善的遞藥性能。體內(nèi)轉(zhuǎn)化可例如為某些代謝過程的結(jié)果，例如羧酸、磷酸和硫酸酯的化學(xué)或酶水解，或敏感官能度的還原或氧化反應(yīng)。本發(fā)明包括式I化合物的溶劑合物及其鹽，例如水合物。本發(fā)明化合物可具有不對(duì)稱中心、手性軸和手性平面(見述于E丄.Eliel和S.H.Wilen,StereochemistryofCarbonCompounds(碳化合物的立體化學(xué))，JohnWiley&Sons,NewYork,1994，第1119-1190頁)，且以外消旋物、外消旋混合物和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體及其所有可能的異構(gòu)體和混合物(包括光學(xué)異構(gòu)體)的形式存在，所有的這些立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明內(nèi)。此外，本文所公開化合物可以互變異構(gòu)體形式存在，且兩種互變異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即使僅描述一種互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。所述化合物可以不同的異構(gòu)體形式存在，均包括在本發(fā)明內(nèi)。所述化合物可以各種不同的多晶型形式存在。當(dāng)任何變體(例如R1和R2等)在任何組成中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于在每次其他出現(xiàn)時(shí)的定義。同樣，取代基和變體的各種組合是允許的，只要這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。從取代基畫入環(huán)體系的線表示所述鍵可與任何可取代的環(huán)原子相連。應(yīng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇在本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式，提供化學(xué)穩(wěn)定的且可由易得的原料容易地通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及以下所述的那些方法合成的化合物。如果取代基本身被多于一個(gè)基團(tuán)取代，應(yīng)理解的是，這些多個(gè)基團(tuán)可在相同的)酸上或在不同的^炭上，只要得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。短語"任選取代的"應(yīng)視為與短語"未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，，相同，且在這種情況下，優(yōu)選的實(shí)施方案具有0-3個(gè)取^C基。更具體地講，存在O個(gè)或2個(gè)取代基。在飽和、部分飽和或不飽和的雜環(huán)上的取代基可在任何可取代的位置上相連。本文使用的"烷基，，意欲包括具有特定數(shù)目碳原子的支鏈、直鏈和環(huán)狀飽和脂族烴基。例如，"CN6烷基"定義為包括在直鏈、支鏈或環(huán)狀排列中具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳的基團(tuán)。例如，"Cw烷基"具體包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。優(yōu)選的烷基為甲基和乙基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有特定數(shù)目碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)飽和脂族烴基。例如，"<:3.7環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語"環(huán)烷基，，包括以上所述的基團(tuán)，且還包括單環(huán)不飽和的脂族烴基。例如，在該實(shí)施方案中定義的"環(huán)烷基，，包括環(huán)丙基、曱基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基、7,7-二曱基雙環(huán)[2.2.1]庚基等。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本文使用的術(shù)語"C^鏈烯基"是指包含2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的非芳族烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳-碳雙鍵，且可存在至多4個(gè)非芳族碳-碳雙鍵。鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和2-甲基丁烯基。優(yōu)選的鏈烯基包括乙烯基和丙烯基。本文使用的術(shù)語"C^炔基"是指包含2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳泰鍵的直鏈或支鏈的烴基?？纱嬖谥炼?個(gè)碳-碳奏鍵。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。優(yōu)選的炔基基團(tuán)包括乙炔基和丙炔基。"烷氧基"表示通過氧橋相連的所述數(shù)目碳原子的烷基。因此，"烷氧基"包括以上烷基的定義。合適的烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選的烷氧基為甲氧基和乙氧基。術(shù)語'C^芳氧基，可類似地解釋、且該基團(tuán)的一個(gè)實(shí)例為苯^。術(shù)語"卣代d-6烷基"和"自代CL6烷氧基"是指其中一個(gè)或多個(gè)(特別是1-3個(gè))氫原子被卣素原子(特別是氟或氯原子)置換的d.s烷基或Cw烷氧基。優(yōu)選氟Cw烷基和氟C^烷氧基，特別是氟d.3烷基和氟d.3烷氧基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最特別是CF3、OCF3和OCHF2。本文使用的術(shù)語"羥基C^烷基"是指其中一個(gè)或多個(gè)(特別是1-3個(gè))氫原子被羥基置換的d.e烷基。優(yōu)選CH2OH、CH2CHOH和CHOHCH3。術(shù)語"Cw烷基羰基"或"d.6烷氧基羰基"分別表示通過羰基(c-o)基團(tuán)相連的Cw烷基或C,-6烷氧基。d-6烷基羰基的合適的實(shí)例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基和叔丁基羰基。<:，.6坑氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。術(shù)語'C6-u)芳基羰基，可類似地解釋、且該基團(tuán)的一個(gè)實(shí)例為苯甲?；?。存在于本發(fā)明化合物中的環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)，特別是雙環(huán)。所述多環(huán)可為稠合環(huán)或螺連接環(huán)。本文使用的"Cw。芳基"是指具有6-10原子的^^可穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族的。這種芳基要素的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和四氬苯并[7]輪烯。優(yōu)選的芳基為苯基或萘基，特別是苯基。本發(fā)明的特別的雜環(huán)的實(shí)例有苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基、笨并呋喃基、苯并呔咱基、笨并吡唑基、苯并三唑基、苯并噢吩基、苯并嗨唑基、苯并囉唑酮基、苯并噻唑基、苯并噢二唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、笨并嗨二唑基、苯并異嗨二唑基、苯并異噢唑基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、"t唑基、咔啉基、噌啉基、環(huán)氧基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、p5I嗤基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嗨唑基、naphthpyridinyl、嗨二唑基、嗨唑基、嚼唑啉基、異嚼唑啉基、氧雜環(huán)丁烷基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑基、歧嗪基、吡咬并吡啶基、噠喚基、吡啶基、嘧啶基、三漆基、四喚基、吡咯基、"l:唑啉基、喹淋基、壹喔淋基、喹溱基、四氳處喃基、四氬噢喃基、四氫異唾淋基、四唑基、四峻并吡梵基、p塞二嗤基、漆唑基、虔吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫氮雜環(huán)庚烯基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氬苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氬苯并嗨唑基、二氬呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氬異嗯唑基、二氫異噻唑基、二氫嗯二唑基、二氫嗨唑基、二氫吡嗪基、二氬吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氬吡咯基、二氳喹啉基、二氫異喹啉基、二氫四唑基、二氫苯并噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氬三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氫異苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、二氫咪唑啉酮基、二氫三唑啉酮基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氬噻唑并嘧啶基、二氫咪唑并吡嗪基、亞曱基二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、噻唑烷酮基、咪唑啉酮基、異吲哚滿酮基、八氫喹嗪基、八氫異吲哚基、咪唑并吡啶基、氮雜雙環(huán)庚烷基、苯并吡喃酮基、三唑并嘧啶基、二氯苯并嗯嗪基、噻唑并三唑基、氮鏘雜雙環(huán)庚烷基、氮鏡雜雙環(huán)辛烷基、2,3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、蝶咬基、二氫喹唑啉基、二氫2,3-二氮雜萘基、苯并異嗯唑基、四氫-l，5-二氮雜萘基、二苯并[b,d]呋喃基、二氫苯并遂嗤基、咪唑并蓉喳基、四氫吲唑基、四氫苯并瘞吩基、六氬-l，5-二氮雜萘基、四氫咪唑并吡《基、四氫咪哇并吡，秦基、吡咯并吡啶基及其N-氧化物。其他實(shí)例包括氮輸雜螺[5.5]H"—烷基、氮雜環(huán)庚烷基、八氬吲嗪基、l'2'-二氫螺環(huán)己烷-l，3'-吲咮基、氮鏘雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、二氮鏘雜螺[4.4]壬烷基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧雜氮鏘雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、二氮輸雜螺[5.5]十一烷基、二氮鏡雜螺[3,3]庚烷基、二氮鏡雜螺[3.5]壬烷基、二氮錄雜螺[4.5]癸烷基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、二氬吲哚基、氮錨雜螺[4.5]癸烷基、二氮輸雜雙環(huán)[2.2,2]辛烷基、二氮鏘雜雙環(huán)[2,2.1]庚烷基、二氮輸雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、二氮鏘雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、氮輸雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、四氫噻吩基、氧雜氮鏘雜螺[4.5]癸烷基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基?？赏ㄟ^碳原子或通過雜原子與雜環(huán)基取代目連。優(yōu)選的4元飽和雜環(huán)為氮雜環(huán)丁烷基。優(yōu)選的5或6元飽和或部分飽和的雜環(huán)為吡咯烷基、艱免基、哌。秦基、嗎啉基、四氫呋喃和硫代嗎啉基。其他優(yōu)選的雜環(huán)為二氯咪唑基。優(yōu)選的7元飽和雜環(huán)為二氮雜環(huán)庚烷基。其他優(yōu)選的環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基。優(yōu)選的5元雜芳環(huán)為噻吩基、噻唑基、吡唑基、異嚼唑基、異噻唑基、咪唑基、噻二唑基、囉唑基、嗨二唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和吡咯基。優(yōu)選的6元雜芳環(huán)為吡咬基、嘧咬基、噠漆基和吡喚基.優(yōu)選的6"3元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)為環(huán)己基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、芴基、金剛烷基、四氫苯并[7]輪烯基、茚滿基、四氫茚基和四氫苯并m輪烯。優(yōu)選的7-13元部分飽和或不飽和雜環(huán)為四氫查啉基、喹啉基、p引咮基、咪唑并吡啶基、苯并瘞唑基、會(huì)喔啉基、苯并噢二唑基、苯并噁唑基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并三唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫異吲哚基、二氫吲咪基、四氫異喹啉基、異會(huì)啉基、苯并異噻唑基、二氫咪唑并吡嗪基、苯并噻吩基、苯并嗨二唑基、噻唑并三唑基、二氫噻唑并嘧啶基、二氫苯并嗨嗪基、二氫苯并咬喃基、苯并咪唑基、苯并吹喃基、二氫苯并嗨唾基、二氫查唑啉基、二氫-2，3-二氮雜萘基、吲唑基、苯并異嚼唑基、四氫-l,5-二氮雜萘基、三唑并嘧啶基、二苯并[b，d]呋喃基、1,5-二氮雜萘基、二氫喹啉基、二氫異苯并吡喃基、二羥基苯并p比喃基、二氫苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氫吲唑基、四氬笨并漆吩基、六氫-l，5-二氮雜萘基、四氫咪哇并吡-定基、四氫咪唑并吡喚基和吡咯并吡啶基。其他優(yōu)選的環(huán)為壹唑啉基和p引喚基。其他優(yōu)選的7-15元飽和、部分飽和或不飽和的雜環(huán)包括氮鐠雜螺[5.5]十一烷基、氮雜環(huán)庚烷基、八氫吲喚基、l'2'-二氫螺環(huán)己烷-l，3'-吲咮基、八氫異吲咮基、氮輸雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、二氮餘、雜螺[4.4]壬烷基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧雜氮錄、雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、二氮鐨雜螺[5.5]十一烷基、二氮鐠雜螺[3.3]庚烷基、二氮輸雜螺[3.5]壬烷基、二氮輸雜螺[4.5]癸烷基、八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、二氫吲哚基、氮輸雜螺[4.5]癸烷基、二氮鏡雜雙環(huán)[2.2.2〗辛烷基、二氮镥雜雙環(huán)[2,2.1]庚烷基、二氮鏃雜雙環(huán)[3,2.1]辛烷基、二氮鏡雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、氮鏃雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、四氫噻吩基、氧雜氮镲雜螺[4.5]癸烷基和氧雜氮雜環(huán)庚烷基。本文使用的術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟和氯。在本發(fā)明范圍內(nèi)的特別的化合物有2-苯基-2H-。51唑-7-甲酰胺；2-(3-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；和2-(4^[(二甲基M)甲基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(4-[(N，N-二甲基甘氨酰)M]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-千基-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(4-氯苯基)-2H-。引唑-7-甲酰胺；2-(2-氯苯基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；2-{4-[(4-甲基哌漆-l-基)甲基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-[4-(嗎t(yī)4-基曱基)苯基]-2H-W唑-7-甲酰胺；2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-[4-(吡p各烷-l-基甲基)苯基]-2H-。引唑-7-甲酰胺；2-[4-(派吱-l-基曱基)苯基]-2H-吲唑-7-曱酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。本發(fā)明的特別的鹽為付-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)-N,N-二曱基曱烷氯化銨；或其互變異構(gòu)體。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他特別的化合物有三氟乙酸4-[(H-[7-(氨基羰基)-2H-。引唑-2-基]苯甲?；鶀氨基)甲基]吡梵輸；2-{4-[1-(曱基氨基)乙基]笨基卜2H-p引唑-7-曱酰胺；N-H-[M氨基羰基)々H-吲唑J-基]爺基)環(huán)己烷三氟乙酸銨；(4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苯基}-1^-甲基甲烷三氟乙酸銨；2-苯基-2H-l,2，3-笨并三唑-4-甲酰胺；2-節(jié)基-2H-l，2，3-苯并三喳-4-曱酰胺；2-(3-[(曱基氨基)曱基]苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；三氟乙酸4-((3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲?；鶀tt)哌啶錄、；(4-[7-(氨基tt)-2H-吲唑-2-基]苯基)-N-曱基甲烷氯化銨；2-(3-氯-4-[(二甲基氨基)曱基]苯基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；三氟乙酸l-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-4-曱基派溱-l-輸；2-(4-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙?；鵠氨基}苯基)-21"1-吲唑-7-甲酰胺；2-{4-[(吡咯烷-1-基乙酰基傳基]苯基卜2H-丐1唑-7-甲酰胺；2-{4-[(哌咬-1-基乙酰基)絲]苯基〉-2H-P引唑-7-曱酰胺；2-{4-[(嗎啉-4-基乙?；?氨基]笨基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；氯化4-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]嗎啉_4-輸；2-{4-[(乙基M)甲基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-{4-[(異丙基氨基)曱基]苯基卜2H-吲唑-7-曱酰胺；N-(4-[7-(M羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基)丙烷-2-氯化銨；2-(4-{[(2-氟乙基)tt]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(4-{[(2,2-二氟乙基)tt]甲基)苯基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；2-{4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；三氟乙酸4-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基H，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-輸；2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲?；鶀氨基)-N，N-二甲基乙烷三氟乙酸銨；三氟乙酸4-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲?；鶀氨基)曱基]哌啶輸；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基)-N，N，,N，-三曱基乙烷-1，2-二氯化二銨；三氟乙酸4-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲?；穕-甲基哌嗪-l-鏡；三氟乙酸3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮雜環(huán)丁烷鎖；三氟乙酸(2S)-2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基〉氨基)羰基]-l-曱基吡咯烷嫌；三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基0-21"1-吲唑-2-基]苯基}絲)羰基]-1-曱基哌啶鏘；三氟乙酸4-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鏘；三氟乙酸4-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲?；鶀氨基)-1-千基哌咬鏡；2-(4-[(吡吱-4-基氨基)羰基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-{4-[(4-苯基哌嗪-l-基)羰基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(4-{[甲基(喹喔啉-6-基甲基)氨基]羰基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(4-曱酰基笨基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；三氟乙酸l-[2-(H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯曱?；鶀氨基)乙基]吡咯烷輸；三氟乙酸l-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯曱?；?氨基)乙基]哌啶鏘；三氟乙酸4-[2-(H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲?；鶀氨基)乙基]嗎啉-4-鏘；三氟乙酸4-({4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]苯甲?；鶀氨基)-1-曱基哌咬鎖；2-[4-[(4-曱基旅溱-l-基)曱基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-曱酰胺；2-[4-[(曱基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；1-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜N-甲基乙烷氯化銨；2-[4-(吡咯烷-l-基甲基)-3-(三氟曱基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-[4-(哌啶-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-丐l唑-7-甲酰胺；2-[4-[(乙基氨基)甲基]-3-(三氟曱基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]千基}小甲基哌嗪-i-輸；雙(三氟乙酸)i-p-(W-r7-(氨基羰基)JH-吲唑-2-基]芐基}銨基)乙基]哌啶鐠；雙(三氟乙酸)4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]節(jié)基}銨基)乙基]嗎啉4-輸；雙(三氟乙酸)l-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-P引唑-2-基]千基}銨基)乙基]吡咯烷鏡；雙(三氟乙酸)4-(H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基)銨基)-l-甲基艱梵徵；雙(三氟乙酸)4-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}銨基)-卜芐基哌啶鏘；雙(三氟乙酸)l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜4-苯基哌嗪二輸；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙烷三氟乙酸銨；雙(三氟乙酸)2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}銨基)曱基〗吡啶鏡；雙(三氟乙酸;K-[(H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基)銨基)曱基]吡啶輸；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}-2-甲基丙烷-2-三氟乙酸銨；雙(三氟乙酸)N'-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基卜N,N-二甲基乙烷-1，2-二銨；-(4-[7-(tt羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜N-(1，3-噁唑-2-基曱基)曱烷三氟乙酸銨；及其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他特別的化合物有氯化7-[7-(氨基to)-2H-吲喳-2-基]-l,2,3,4-四氫異壹啉鏡；氯化6-[7-(氨基HiO-2H-吲唑-2-基]-l,2，3，4-四氫異喹啉輸、；三氟乙酸5-[7-(M羰基)-2H-吲喳-2-基]-1，2，3，4-四氫異查啉徵；三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟_211-吲唑-2_基]苯基}氨基)羰基]氮雜環(huán)丁烷輸；2-(4-{[(氮雜環(huán)丁烷-3-基羰基)(曱基)氨基]曱基}苯基)-21"1-吲唑-7-甲酰胺；三氟乙酸3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}氨基)羰基]氮雜環(huán)丁烷輸；2-(4-溴笨基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(4-吡咬-3-基苯基)-2H-叼l唑-7-甲酰胺；2-(4-吡淀-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；三氟乙酸4-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜1-曱基艱溱-1-輸；三氟乙酸4-H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)p泉咬輸；2-H-["7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-:^-甲基乙烷三氟乙酸銨；三氟乙酸2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}皿)^]氮雜環(huán)丁烷輸；2-{5-[(甲基氨基)曱基]吡咬-2-基卜2H-吲唑-7-曱酰胺；5-氟-2-(3-氟-4-[(甲基M)甲基]苯基)-2H-P引唑-7-曱酰胺；5-氟-2_{4_[(甲基氨基)甲基]苯基}-211-吲唑-7-曱酰胺三氟乙酸鹽；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜N.甲基丙烷-2-三氟乙酸銨；2-(6-苯基喊溱-3-基)-2H,引唑-7-曱酰胺；(4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基)-N-([l-(羥基甲基)環(huán)己基]甲基}甲烷三氟乙酸銨；5-氯-2-(4-曱?；交?-2H-巧l唑-7-甲酰胺；2-{3-曱氧基-4-[(4-曱基哌溱-l-基)甲基]苯基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；2-(3-甲氧基-4-[(甲基^J0曱基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；5-氯-2-(4-[(4-曱基哌噪-l-基)甲基]笨基)-2H-W唑-7-甲酰胺；5-氯-2-(4-[(甲基^J0甲基]笨基^2H-吲唑-7-甲酰胺；(4-[7-(氨基羰基)-4-氟-2H-吲唑-2-基]苯基)-N-甲基甲烷氯化銨；(4-[7-(tJ^J0-5-氟JH-吲唑-2-基]苯基卜N-甲基曱烷氯化銨；氯化1-{4-[7-(氨基羰基)-4-氟-2H-吲唑-2-基]芐基}-4-甲基派喚-1-鏘；氯化1-{4-[7-(氨基tt)-5-氟-2H-吲唑-2-基]爺基}-4-甲基哌噪-l-鏡；雙(三氟乙酸)l-(3-[7-(氨基tt)-2H-吲唑-2-基]千基卜4-曱基派。秦二輸；2-[4-(1-羥基-1-曱基乙基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(4-乙酰基苯基)-2H-P引唑-7-曱酰胺；三氟乙酸3-([H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]爺基}(曱基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鏡；2-(4-[l-(甲?；鵷t)小甲基乙基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺；2-[3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基羰基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；三氟乙酸3-[({4-[7-(絲0-211-吲峻-2-基]節(jié)基}氨基)^炭基]-1-曱基哌咬鏡；三氟乙酸(2S)-2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷輸；三氟乙酸3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷輸；三氟乙酸(2R)-2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷輸；三氟乙酸3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶鏘；三氟乙酸(3R)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]-l-甲基吡咯烷輸；三氟乙酸2-[({4-[7-(^&氣基)-211-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌咬錄；4-氯-2-(4-曱酰基苯基)-2H-巧l唑-7-甲酰胺；三氟乙酸(3S)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-l-甲基吡咯烷輸；(R)-l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-沖甲基乙烷氯化銨；(S)-l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜N-甲基乙烷氯化銨；2-(3-氟-4-[(甲基絲)曱基]苯基卜2H-吲唑-7-曱酰胺；(4-[7-(氨基羰基)JH-吲唑-2-基]-2-氟苯基}-^曱烷三氟乙酸銨；2-(4-[l-曱基-l-(曱基^J0乙基]苯基〉-2H-吲唑-7-曱酰胺；三氟乙酸l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-2-羥基節(jié)基卜4-甲基哌噪-l-輸；氯化(3R)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)tt]小甲基派咬镥；氯化(35)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶輸；雙(三氟乙酸)l-(2-H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基〉乙基)-4-甲基哌嗪二輸；(4-[7-(氨基羰基)-4-羥基-2H-吲唑-2-基]苯基}->!-甲基甲烷三氟乙酸銨；三氟乙酸2-[((4-[7-(tt羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}城)羰基]-4-苯基舊烷嫌；(1R3S)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]環(huán)戊烷三氟乙酸銨；(l艮3R)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)M基]環(huán)戊烷三氟乙酸銨；(1S,3R)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]環(huán)戊烷三氟乙酸銨；三氟乙酸2-[((4-[7-(tt羰基)-2H-吲唾-2-基]苯基}#^)羰基]-2-甲基氮雜環(huán)丁烷輸；三氟乙酸4-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)-2-氧代乙基]-i-甲基哌咬輸；9-[2-(H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-3-氮錄、雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽；三氟乙酸4-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2Hl唑-2-基]苯基)氨基)-2-氧代乙基]-4-苯基哌啶鐓；三氟乙酸2-[((4-[7-(氨基MJ0-2H-P引唑-2-基]苯基}氨基)0吡咬輸；三氟乙酸4-(3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}絲)羰基]吡咬-2-基}旅。秦-1-輸；三氟乙酸3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}^)羰基]吡咬輸；三氟乙酸4-[((4-[7-(tt羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]吡咬輸；三氟乙酸4-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]喹淋輸；三氟乙酸4-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]異喹啉輸；三氟乙酸2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基氮雜環(huán)庚烷鏘；三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]笨基}氨基)羰基]-2-曱基-1，2,3,4-四氬異唾啉鎖；三氟乙酸2-(4-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)tt)羰基]哌啶-1-基}嘧啶-1-錄；氯化1-{4-[7-(絲羰基)-5-氟-211-吲唑-2-基]節(jié)基}-4-曱基派嚷-1-輸；5-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]-3-氧代八氫吲嗪-2-三氟乙酸銨；三氟乙酸2-。-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)^J0羰基]哌啶-1-基}吡咬鏡；三氟乙酸2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-曱基嗎啉-4-鏡；(lR^4R)-N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜l'-(甲基磺?；?-l',2'-二氫螺[環(huán)己烷-l，3'-吲咮]-4-甲酰胺；三氟乙酸l-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]八氫-lH-異吲咮镥；三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]苯基}#^)羰基]-4-千基嗎淋_4-輸；三氟乙酸(3S，4R)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]斗(甲氧基羰基)吡咯烷鏘；雙(三氟乙酸)4-K2S)-2-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基〉氨基)羰基]吡咯烷鏘-1-基}哌啶鏡；(lS，3S)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]環(huán)戊烷三氟乙酸銨；三氟乙酸3-[((4-[7-(M羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基傳基]-1-甲基吡咯烷鏡；三氟乙酸2-(4-[(H-[7-(氨基ai^2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)tt]哌咬-l-基〉嘧咬-l-錄；雙(三氟乙酸)2-(l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基〉吡咯烷鏡-3-基)吡吱輸；雙(三氟乙酸)3-(l-(4-[7-(氨基羰基)-2H。吲唑-2-基]千基}吡咯烷輸-3-基)吡啶輸；三氟乙酸(3S,4S)-l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}-3,4-二氟吡咯烷輸；3-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基卜6-銨基-3-氮輸雜雙環(huán)[3丄0]己烷雙(三氟乙酸鹽)；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}-7-曱基-2，7-二氮鐨雜螺[4.4]壬烷雙(三氟乙酸鹽)；雙(三氟乙酸)l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}-3-[4-(二曱基銨基)笨基]吡咯烷鐨；雙(三氟乙酸)5-{4-|>(氨基羰基)-21^引唑-2-基]芐基}-1-甲基-1,2,4,5,6，6a隱六氬p比咯并[3，4-b]吡咯二輸；雙(三氟乙酸)3-{[{4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]千基}(甲基)銨基〗甲基}-1-甲基《艮咬鐠；(1R，4S)-5-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜2-氧雜-5-氮鏘雜雙環(huán)[2.2.l]庚烷三氟乙酸鹽；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基)-2-羥基-2-甲基丙烷-l-三氟乙酸銨；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基卜3,3-二氟環(huán)丁烷三氟乙酸銨；三氟乙酸4-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜6-氟-l，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-鏘；雙(三氟乙酸)l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜4-嘧啶-1-輸-2-基-l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-輸；雙(三氟乙酸)3-(H-r7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2_基]節(jié)基}銨基)-1-芐基吡咯烷鏡；雙(三氟乙酸)3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基}銨基)甲基]-l-甲基吡咯烷徵；雙(三氟乙酸)3-[((4-[7-(氨基羰基)-M-吲唑-2-基]芐基}銨基)甲基]-l-千基吡咯烷輸；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基)-7-芐基-2，7-二氮鏘雜螺[4,4]壬烷雙(三氟乙酸鹽)；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜8-芐基-2,8-二氮輸雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜2,6-二氮鏘雜螺[3,3]庚烷雙(三氟乙酸鹽)；7-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜2，7-二氮鏘雜螺[3.5]壬烷雙(三氟乙酸鹽)；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基卜2，6-二氮輸雜螺[3.5]壬烷雙(三氟乙酸鹽)；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基)-2,8-二氮輸雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基卜2,8-二氮輸雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)；2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基卜2,7-二氮鏘雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)；8-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜2,8-二氮輸雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)；3-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜3，9-二氮輸雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)；雙(三氟乙酸)2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2_基]卡基}八氫吡咯并[3，4-c]吡咯二輸；雙(三氟乙酸)5-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}八氫吡咯并[3，4-b]吡咯二鏘；雙(三氟乙酸)4-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]爺基)銨基)八氫環(huán)戊二烯并[C]吡咯輸；NM4-[7-(城羰基)-2H-吲唑-2-基]千基卜N、NL二曱基-l-吡啶-2-基乙烷-1，2-雙(三氟乙酸)二銨；雙(三氟乙酸)7-(氨基羰基)-2-[4-(([2-(2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)乙基]銨基}甲基)苯基]-2H-吲唑-l-錄、；雙(三氟乙酸)(3S,4S)-l-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}銨基)乙基]-3，4-二氟吡p各烷輸；三氟乙酸5-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基)M)-l，3-苯并漆唑-3-徵；l-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基)銨基)-8-氮鐨雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)；雙(三氟乙酸)4-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}銨基)甲基]-l-曱基哌咬鏘；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}-2-羥基乙烷三氟乙酸銨；三氟乙酸7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-l，2，3,4-四氫異會(huì)啉鎖；三氟乙酸3-[2-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]氮雜環(huán)丁烷鏘；雙(三氟乙酸)4-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基)銨基)哌啶輸；雙(三氟乙酸)(3R，4R)-4-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}銨基)-3-氟哌啶鏡；雙(三氟乙酸)(3S，4R)-4-(H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基〉銨基)-3-千基-1-甲基哌口定輸；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基H-異丁?；哙?-三氟乙酸銨；雙(三氟乙酸)2-[4-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基}銨基)哌啶-l-基]-3-甲基吡啶鏘；雙(三氟乙酸)3-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基)銨基)哌啶鏡；雙(三氟乙酸)3-((4-(7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基}銨基)-1-節(jié)基哌啶輸；5-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜5-氮雜-2-氮鏘雜雙環(huán)[2,2.2]辛烷三氟乙酸鹽；(lS，4S)-2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜5-曱基-2，5-二氮鏡雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷雙(三氟乙酸鹽)；雙(三氟乙酸)l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基}-4-(吡啶-2-基曱基)咪嗪二輸；5-H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜2-千基-5-氮雜-2-氮鏘雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽；8-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基卜3-卡基-8-氮雜-3-氮鐠雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷三氟乙酸鹽；(13,48)-5-{4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]芐基}-2-千基-5-氮雜-2-氮輸雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽；雙(三氟乙酸)3-((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}銨基)吡咯烷鏘；6-(^-0(氨基羰基)JH-吲唑-2-基]節(jié)基)銨基)-3-氮輸雜雙環(huán)[3丄0]己烷雙(三氟乙酸鹽)；三氟乙酸(3S,4S)-N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}-4-羥基四氪瘞吩-3-銨l，l-二氧化物；雙(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-2^吲唑-2-基]芐基}銨基)甲基]-4-羥基-l-甲基哌啶輸；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基卜l-環(huán)丙基-2-羥基乙烷三氟乙酸銨；(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)-N-([l-(羥基曱基)環(huán)戊基]曱基〉曱烷三氟乙酸銨；雙(三氟乙酸)2-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜l，2，3,4-四氫-2,7-二氮雜萘二鏘；雙(三氟乙酸)l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜3-[(二曱基銨基)甲基]哌啶鏘；雙(三氟乙酸)4-(l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基}哌啶徵-4-基)疏代嗎啉-4-鎖；三氟乙酸l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基}-4-[(甲基磺?；?氨基]哌啶錄、；雙(三氟乙酸)l-H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基卜4-(lH-咪唑-3-鏡-l-基甲基)哌啶輸；7-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基卜l-氧雜-7-氮鐠雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽；三氟乙酸l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]節(jié)基卜4-(l-羥基-l-甲基乙基)哌啶輸、；三氟乙酸2-[(H-[7-(氨基tt)-2H-吲唑-2-基]笨基)絲)羰基]小千基哌啶鏡；三氟乙酸2-[(H-[7-(M羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)^J0羰基]小乙基哌吱輸；三氟乙酸3-[((4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-乙基旅咬鏡；2-[3-(l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基羰基)-4-氟苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]節(jié)基}甲基氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸6^[7-(氨基to)-2H-吲唑-2-基]-1,2，3，4-四氫異奮啉輸；三氟乙酸2-(4-[7-(M羰基)-2H-吲喳-2-基]苯基)吡咯烷輸；6-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(2-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基〉-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-{3-羥基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜2H-吲唑-7-曱酰胺三氟乙酸鹽；2-(4-{[甲酰基(甲基)氨基]甲基卜3-羥基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；5-氟-2-{3-氟4[(甲基氨基)甲基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；2-{2，5-二氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-曱酰胺三氟乙酸鹽；2-(4-溴苯基)-2HH唑-7-甲酰胺；氯化(3R)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基]-l-甲基咪咬镥；三氟乙酸(311)-3-[((4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-l-甲基哌咬鏘；2-(l，2，3，4-四氬異唾啉-7-基)-2H-吲喳-7-甲酰胺；(^0-2-[4-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-211-吲唑-7-甲酰胺；(S)-2-[4-((3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2H-吲唑-7-曱酰胺；3-({4_[7-(氨基羰基》5-氟-m-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-(氯甲基)-3-氧代丙烷-l-三氟乙酸銨；5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]笨基}-2H-吲唑-7-曱酰胺鹽酸鹽；2-{4_〖(二甲基4^)甲基〗-3-氟苯基}-5-氟-21^引唑-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；2-{4-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基羰基)氨基]苯基}-5-氟-2H-。引唑-7-甲酰胺；2-[4-(2，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基曱基)苯基]-2H-吲唑-7-曱酰胺；(1S,4S)-5-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜2-(4-氯節(jié)基)-5-氮雜-2-氮鏡雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽；(18,48)-5-{4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]芐基}-2-(3-氯芐基)-5-氮雜-2-氮徵雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽；三氟乙酸l-H-[7-(氨基羰基)JH-吲唑-2-基]節(jié)基卜4-[(甲基氨基)羰基]哌溱-l-鏡；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基)-2-羥基-2-吡啶-3-基乙烷三氟乙酸銨；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基}-2-環(huán)己基-2-羥基乙烷三氟乙酸銨；三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]芐基}-6-(羥基甲基)-1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-輸；(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜N-Ul-(羥基甲基)環(huán)丁基]甲基)甲烷三氟乙酸銨；(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基卜N-UH羥基曱基)環(huán)己基]甲基}甲烷三氟乙酸銨；三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-211-吲唑-2-基]節(jié)基}-4-(5-甲基-1&苯并咪哇-2-基)派咬鐠；雙(三氟乙酸)2-(H4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]芐基卜4-羥基哌啶鐠-4-基)吡啶錄；三氟乙酸l-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]千基}-3，3-二氟吡咯坑輸；2-(4-([(2R)-2-(氟曱基)吡咯烷-l-基]曱基》苯基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；N-(4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]爺基卜2-氧代吡咯烷-3-三氟乙酸銨；5-氟-2-(4-曱?；交?-2H-"引唑-7-甲酰胺；三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-l-甲基氮雜環(huán)丁烷鎖；雙(三氟乙酸)l-(4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]芐基卜3-[(二甲基銨基)甲基]哌啶鏘；三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苯基}氨基)羰基]氮雜環(huán)丁烷鐠；2-(4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]芐基卜2，7-二氮輸雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)；4，5-二氟-2-{4-[(曱基氨基)曱基]苯基卜2H-吲唑-7-曱酰胺三氟乙酸鹽；5-氟-2-(3-氟-4-([(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]氨基)苯基)-2H-p引唑_7-甲酰胺三氟乙酸鹽；5-氣-2-(3-氟-4-甲?；交?-2H-"引唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(5-氟-2-甲?；交?-2H-。引唑-7-甲酰胺；(4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苯基卜N-Ul-(羥基甲基)環(huán)戊基]甲基〉曱烷三氟乙酸銨；5-氟-2-[3-氟斗(([(3R)-l-曱基哌啶-3-基]羰基)氛基)苯基]-2H-吲唑-7-曱酰胺三氟乙酸鹽；雙(三氟乙酸)l"4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟千基}-4-甲基哌噪二嫌；雙(三氟乙酸)4-[({4_[7-(氨基羰基)-5-氟JH-吲唑-2-基]千基}銨基)甲基]-l-甲基派p定鏡；雙(三氟乙酸)4-[((4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟節(jié)基}銨基)甲基]-l-甲基哌啶輸；及其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他特別的化合物有三氟乙酸7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-l-甲基-l，2，3,4-四氫異喹啉鏡；三氟乙酸3-H-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-1-乙基哌啶鏘；2-(4-氰基苯基)-5-氟-2H-吲喳-7-甲酰胺；5-氟-2-[4-(lH-四唑-5-基)苯基]-2H-巧l峻-7-甲酰胺；2-(4-氨基苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺鹽酸鹽；3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]吡咯烷-1-曱酸叔丁酯；三氟乙酸3-[7-(tt羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]吡咯烷輸；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-甲基吡咯烷錄、；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-乙基吡咯烷輸；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-l-丙基吡咯烷輸；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-l-異丙基吡咯烷三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-l-環(huán)己基吡咯烷鐨；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-l-環(huán)丁基吡咯烷輸；4-[7-(氨基羰基)-2H-吲喳-2-基]-4-曱基派咬-1-曱酸叔丁酯；三氟乙酸4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-4-甲基哌啶輸；三氟乙酸2-(4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基)吡咯烷輸；2-[4-(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)苯基]-5-氟-2H-吖l唑-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；氯化6-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-l，2，3,4-四氫異喹啉鐠；氯化2-(4-[7-(氨基絲)-5-氟-2H-吲唑-2-基]笨基)哌吱鏡；5-氟-2-[4-(lH-吡哇-l-基)苯基]-2H-叼l唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(3-哌咬-3-基苯基)-2H-"引唑-7-甲酰胺；2-[4-(氨M?；?苯基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(5，6，7,8-四氫-l，7-二氮雜萘-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(4-派溱-2-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；4-[7-(#^羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯甲酸曱酯；5-氟-2-(1-曱基哌咬-3-基)-2H-W唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(1-乙基"底咬-3-基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；5-氟-2-(1-丙基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-曱酰胺；5-氟-2-(l-異丙基哌咬-3-基)-2H-^唑-7-甲酰胺；2-(l-環(huán)己基哌咬-3-基)-5-氟-2H-咽唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(1-甲基咪咬-4-基)-2H,引唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(1-乙基膝咬-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(1-丙基咪。定-4-基)-2H-W唑-7-甲酰胺；5-氟-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(l-環(huán)己基哌淀4-基)-S-氟-:2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(1-環(huán)丁基裉咬-4-基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；2-(l-壞丁基旅咬-3-基)-2H-巧l唑-7-曱酰胺；2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-N，N-二甲基乙烷三氟乙酸銨；2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-N,N-二乙基乙烷三氟乙酸銨；N-(2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}丙烷-2-三氟乙酸銨；N-(2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲哇-2-基]乙基}環(huán)己烷三氟乙酸銨；2-[2-(二環(huán)丁基絲)乙基]_5_氣-:2H-p引唑-7-甲酰胺；3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-巧l唑-2-基]旅淀-1_甲酸叔丁酯；4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶輸；三氟乙酸4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]艱，定錄；3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；(2-[7-(羰基)-5-氟-2H-吲唑基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲哇-2-基]乙烷三氟乙酸銨；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]哌啶輸；三氟乙酸3-[7-(tt羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-曱基哌咬輸；三氟乙酸3-[7-(tt羰基)-2H-吲唑-2-基]-l-乙基哌梵輸；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-丙基哌咬輸；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-l-異丙基派咬鏡；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-l-環(huán)己基哌啶輸；三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-環(huán)丁基嗛啶錄；N-{2-[7-(#^羰基)-5-氟-2H-吲喳-2-基]乙基卜N-丙基丙烷-1-三氟乙酸銨；及其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的游離堿形式及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可在胺和/或含N雜環(huán)部分的N原子上質(zhì)子化，以形成鹽。術(shù)語"游離堿，，是指為非鹽形式的胺化合物。本發(fā)明所包含的藥學(xué)上可接受的鹽不僅包括對(duì)于在此所述具體化合物而例證說明的鹽，而且包括游離形式的式I化合物的所有一般藥學(xué)上可接受的鹽。所述具體鹽化合物的游離形式可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行分離。例如，所述游離形式可通過用適宜的稀堿水溶液處理所述鹽重新得到，所述稀堿水溶液例如稀NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉水溶液。所述游離形式在某些物理性能上可與其相應(yīng)的鹽形式存在某些不同，例如在極性溶劑中的溶解度，但是另一方面，就本發(fā)明而言，其酸和堿鹽是與其相應(yīng)的游離形式藥學(xué)上等同的。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可由包含堿性或酸性部分的本發(fā)明化合物通過常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行合成。通常，堿性化合物的鹽通過離子交換色諶法進(jìn)行制備，或通過在適當(dāng)溶劑或溶劑的多種組合中，使游離堿與化學(xué)計(jì)量或與過量的形成所需鹽的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)來制備。類似地，酸性化合物的鹽通過與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)^A應(yīng)而形成。因此，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過使本發(fā)明堿性化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸或聚合酸反應(yīng)而形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無毒鹽。例如，常規(guī)的無毒鹽包括由無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、氬碘酸、硫酸、亞硫酸、氨基磺酸、磷酸、亞磷酸、硝酸等)衍生的鹽以及由有機(jī)酸(例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、曱苯磺酸、甲磺酸、乙基二磺酸、草酸、羥乙磺酸、棕櫚酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯乙酸、天冬氨酸、肉桂酸、丙酮酸、乙磺酸、乙基二磺酸、戊酸、三氟乙酸等)衍生的鹽。合適的聚合鹽的實(shí)例包括衍生自聚合酸(例如單寧酸、羧甲基纖維素)的那些。優(yōu)選本發(fā)明的藥學(xué)上可^^受的鹽包含1當(dāng)量式(I)化合物和1、2或3當(dāng)量無機(jī)或有機(jī)酸，更具體地講，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽為三氟乙酸鹽或氯化物鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹽為三氟乙酸鹽。在另一實(shí)施方案中，所述鹽為氯化物。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性化合物時(shí)，適宜的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指與藥學(xué)上可接受的無毒堿(包括無積減或有機(jī)堿)制備得到的鹽。由無機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鉤鹽、銅鹽、三價(jià)鐵鹽、二價(jià)鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿衍生得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽、取代的胺鹽(包括天然存在的取代的胺鹽)、環(huán)胺鹽和堿性離子交換樹脂鹽，例如精氨酸、賴氨酸、甜菜堿咖啡因、膽堿、N,N，-二千基乙二胺、乙胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、噤呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、二環(huán)己胺、丁胺、千胺、苯基節(jié)胺、氛基丁三醇等。如上所述藥學(xué)上可接受的鹽及其它一般藥學(xué)上可接受的鹽的制備由Berg等人(1977),J，Pharm.Sci.,"PharmaceuticalSalts",66:1-19，進(jìn)行了更為全面的描述。還應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明化合物是潛在的內(nèi)鹽或兩性離子化合物，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，化合物中的去質(zhì)子酸性部分(例如M)可成為陰離子，隨后此電荷可與質(zhì)子化或烷基化堿性部分(例如季氮原子)的陽離子電荷相配對(duì)而得到內(nèi)部平衡。中。'…''-，_'、'本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防可通過抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病癥的化合物(例如參見NatureReviewDrugDiscovery(2005)4:421-440)。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防可通過抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病癥的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防可通過抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病癥的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明的PARP抑制劑用于治療在WO2005/082368中捐定的疾病。本發(fā)明化合物用于治療炎性疾病,包括由器官移植排斥引起的病癥，例如關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與增加的骨吸收關(guān)聯(lián)的骨骼疾病；炎性腸疾病，例如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巴特雷綜合征和局限性回腸炎；炎性肺病，例如哞喘、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性導(dǎo)氣管疾病；眼的炎性疾病，包括角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經(jīng)眼炎和眼內(nèi)炎；樹膠的慢性炎性疾病，包括齦炎和牙周炎；結(jié)核病；麻風(fēng)；腎的炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、腎小球腎炎和腎病；皮膚的炎性疾病，包括硬皮病、牛皮癬和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS-相關(guān)的神經(jīng)變性和阿爾茨海默氏病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化和病毒或自身免疫腦炎；糖尿病并發(fā)癥，包括但不局限于免疫復(fù)合物血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼疾(SLE);心臟的炎性疾病，例如心肌病、心肌缺血性疾病、高膽固酵血癥和動(dòng)脈粥樣硬化；以及可具有顯著炎性成分的各種其他疾病，包括先兆子癇、慢性肝衰竭、大腦和脊髓創(chuàng)傷和多發(fā)性器官功能障礙綜合征(MODS)(多發(fā)性器官衰竭(MOF))。所述炎性疾病還可為身體的全身性炎癥，例如革蘭陽性或革蘭陰性休克、出血性或過敏性休克，或通過應(yīng)答前炎性細(xì)胞素的癌癥化療引起的休克，例如與前炎性細(xì)胞素關(guān)聯(lián)的休克。這種休克可例如通過治療癌癥時(shí)給予的化療藥物引起。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防炎性疾病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防由自然存在的事件引起的和在外科手術(shù)過程中引起的再灌注損傷，例如腸再灌注損傷；心肌再灌注損傷；由以下引起的再灌注損傷心肺分流術(shù)、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)、頸動(dòng)脈動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或出血性休克；和由器官(例如心、肺、肝、腎、胰、腸和角膜)的移植術(shù)引起的再充氧損傷。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防再灌注損傷的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防再灌注損傷的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防局部缺血性病癥，包括由器官移植術(shù)引起的那些疾病，例如穩(wěn)定的絞痛、不穩(wěn)定的絞痛、心肌缺血、肝臟局部缺血、腸系膜動(dòng)脈局部缺血、腸局部缺血、危急的肢局部缺血、慢性危急的肢局部缺血、大腦局部缺血、急性心臟局部缺血、局部缺血性腎病、局部缺血性肝病、局部缺血性視網(wǎng)膜紊亂、敗血病休克和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血性疾病，例如中風(fēng)或大腦局部缺血。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防局部缺血性病癥的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防局部缺血性病癥的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的纟且合物。本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防中風(fēng)的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防中風(fēng)的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防慢性或急性腎衰竭。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防腎衰竭的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防腎衰竭的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防非心血管疾病的血管疾病，例如周圍動(dòng)脈栓塞、血栓閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和現(xiàn)象、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動(dòng)靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防非心血管疾病的血管疾病的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防非心血管疾病的血管疾病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防心血管疾病,例如慢性心衰、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心衰、循環(huán)性休克、心肌病、心臟移植、心肌梗死和心律失常，例如房顫、室上心動(dòng)過速、心房樸動(dòng)和陣發(fā)性心房心動(dòng)過速。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防心血管疾病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療和預(yù)防H^，包括i型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿病、胰島素病、由于胰病引起的糖尿病、與其他內(nèi)分泌疾病關(guān)聯(lián)的糖尿病(例如庫欣綜合征、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、初期醛固酮過多癥或生長(zhǎng)抑素瘤)、A型胰島素耐量綜合征、B型胰島素耐量綜合征、lipatrophic糖尿病和由(3-細(xì)胞毒素引起的糖尿病。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(例如microaluminuria和漸進(jìn)性糖尿病腎病)、多神經(jīng)病、足部壞疽、動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈疾病、周圍動(dòng)脈疾病、非酮癥性高血糖-高滲性昏迷、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、足部潰瘍、關(guān)節(jié)問題和皮膚或粘液膜并發(fā)癥(例如感染、脛前斑、念珠菌感染或糖尿病脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死)、高脂血癥、高血壓、胰島素耐量綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病、視網(wǎng)膜病、糖尿病神經(jīng)病、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、足部潰瘍、關(guān)節(jié)問題、真菌感染、細(xì)菌感染和心l幾病。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防糖尿病的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防糖尿病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)Mii,包括實(shí)性胂瘤，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)^^瘤和成;f見網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；blood-borne癌，例如急性淋巴細(xì)胞性白血病("ALL")、急性淋巴細(xì)胞性B-細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性T-細(xì)胞白血病、急性成髓細(xì)胞性白血病("AML，，)、急性前髓細(xì)胞性白血病("APL，，)、急性成單核細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、急性成巨核細(xì)胞性白血病、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性非淋巴細(xì)胞性白血病、急性未異化白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病("CML")、慢性淋巴細(xì)胞性白血病("CLL，，)、多毛細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤；急性和慢性白血病，例如成淋巴細(xì)胞性、骨髓性、淋巴細(xì)胞性、髓細(xì)胞性白血??；淋巴瘤，例如何杰金氏疾病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、重鏈疾病和真性紅細(xì)胞增多；CNS和大腦癌，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、纖維狀細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、整形術(shù)星形細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤多型、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果狀瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少枝膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、前庭神經(jīng)鞘瘤、腺瘤、轉(zhuǎn)移大腦瘤、腦膜瘤、脊柱瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還用于治療缺少同系再組合(HR脈賴型DNADSB修復(fù)活性的癌癥(參見WO2006/021801)。HR依賴型DNADSB修復(fù)路徑通過同系機(jī)理修復(fù)DNA中的雙-絲條斷裂(DSB)，重新組成連續(xù)的DNA螺旋(Nat.Genet(2001)27(3):247-254)。HR依賴型DNADSB修復(fù)路徑的組成包括但不局限于ATM(NM-000051),RAD51(NM-002875),RAD51LI(NM-002877),RAD51C(NM-002876),RAD51L3(NM-002878),DMCI(NM-007068),XRCC2(NM7005431),XRCC3(NM-005432),RAD52(NM-002879),RAD54L(NM-003579),RAD54B(NM-012415),BRCA-1(NM-007295),BRCA-2(NM-000059),RAD50(NM-005732),MREI1A(NM-005590),NBS1(NM-002485),ADPRT(PARP-1),ADPRTL2,(PARP02)CTPS，RPA,RPA1,RPA2,RPA3，XPD,ERCCl,XPF,應(yīng)SW,RAD51,RAD5p,RAD51C，RAD51D,DMC1,XRCCR,XRCC3,BRCAl，BRCA2,RAD52,RAD54,RAD50'MRE11,NB51,WRN，BLMKU70'RU80,ATM,ATRCHKl,CHK2,FANCA，F(xiàn)ANCB,FANCC,FANCD1,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCG,FANCC,FANCD1,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCG'RAD1和RAD9。^HR依賴型DNADSB修復(fù)路徑中涉及的其他蛋白質(zhì)包括各種調(diào)節(jié)因子，例如EMSY(Cell(2003)115:523-535)。缺少HR依賴型DNADSB修復(fù)的癌癥可包含一個(gè)或多個(gè)相對(duì)于正常細(xì)胞具有降低的或消除的通過該路徑修復(fù)DNADSB的能力的癌細(xì)胞或由其組成，即在一個(gè)或多個(gè)癌細(xì)胞中，HR依賴型DNADSB修復(fù)路徑的活性可降低或消除'。在單獨(dú)的具有缺少HR依賴型DNADSB修復(fù)的癌癥的一個(gè)或多個(gè)癌細(xì)胞中，HR依賴型DNADSB修復(fù)路徑的一個(gè)或多個(gè)成分的活性可消除。HR依賴型DNADSB修復(fù)路徑的成分在本領(lǐng)域已充分表征(例如參見Science(2001)291:1284-1289)，且包括以上所列的成分。本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防缺少HR依賴型DNADSB修復(fù)活性的癌癥的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防缺少HR依賴型DNADSB修復(fù)活性的癌癥的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物在一個(gè)實(shí)施方案中，癌細(xì)胞缺少選自以下的一個(gè)或多個(gè)表現(xiàn)型的HR依賴型DNADSB修復(fù)活性ATM(NM-00005〗)，RAD51(NM-002875),RAD51LI(NM-002877)，RAD51C(NM-002876),RAD51L3CNM-002878),DMC1(NM-007068),XRCC2(NM7005431),XRCC3(NM-005432),RAD52(NM-002879),RAD54L(NM-003579),RAD54B(NM-012415)，BRCA-l(NM-007295),BRCA-2(NM-000059),RAD50(NM-005732),MREI1A(NM-0055卯)，NBS1(NM-002485)),ADPRT(PARP-l),ADPRTL2,(PARP02)CTPS,RPA,RPA1,RPA2,RPA3,XPD觀CCl,XPF，MMS19,RAD5]，RAD51p,RAD51C,RAD51D,DMC1,XRCCR,XRCC3,BRCA1,BRCA2,RAD52,RAD54，RAD50'MRE11,NB51,WRN,BLMKU70,RU80,ATM,ATRC服l,CHK2,FANCA,FANCB,FANCC,FANCD1,FANCD2,FANCE，F(xiàn)ANCF，F(xiàn)ANCG,FANCC，F(xiàn)ANCDl,FANCD2,FANCE,FANCF，F(xiàn)ANCG,RAD1和RAD9。在另一實(shí)施方案中，癌細(xì)胞缺少BRCA1和/或BRCA2表現(xiàn)型。具有該表現(xiàn)型的癌細(xì)胞可缺少BRCA1和/或BRCA2,即在癌細(xì)胞中，BRCA1和/或BRCA2的表達(dá)和/或活性可降低或消除，例如通過在編碼核酸中突變或多態(tài)性，或通過在基因編碼調(diào)節(jié)因子(例如編碼BRCA2調(diào)節(jié)因子的EMSY基因)中放大、突變或多態(tài)性(Cell(2003)115:523-535)。BRCA-1和BRCA-2為已知的胂瘤抑制劑，其野生型等位基因通常在雜合載體的腫瘤中喪失(Oncogene,(2002)21(58):8981-93;TrendsMolMed.,(2002)8(12):571-6)。BRCA-1和/或BRCA-2突變與乳腺癌癥的關(guān)聯(lián)性已被充分表征(ExpClinCancerRes.,(2002)21(3補(bǔ)遺)9-12)。還已知編碼BRCA-2結(jié)合因子的EMSY基因的放大與乳腺和卵巢癌癥關(guān)聯(lián)。在BRCA-1和/或BRCA-2中突變的載體還提高了患卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。BRCA-1和BRCA-2變體的檢測(cè)為本領(lǐng)域眾所周知的，且例如描迷于EP699754、EP705903，Genet.Test(1992)1:75-83;CancerTreatRes(2002)107:29-59;Neoplasm(2003)50(4):246-50;CeskaGyneko1(2003)68(1):11-16)。BRCA-2結(jié)合因子EMSY的放大的測(cè)定描述于Cell115:523-535。已證實(shí)PARP抑制劑用于特異性殺死缺少BRCA-1和BRCA-2的腫瘤(Nature(2005)434:913-916和917-920)。因此，本發(fā)明提供了一種用于制備用于治療或預(yù)防缺少BRCA-1或BRCA-2的腫瘤的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種用于治療或預(yù)防缺少BRCA-1或BRCA-2的腫瘤的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的PARP抑制劑可用于預(yù)防治療缺少BRCA2的細(xì)胞的消除(參見CancerRes.(2005)65:10145)。本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病，包括多谷氨酰胺擴(kuò)張相關(guān)的神經(jīng)變性、亨廷頓舞蹈病、Kennedy，s病、脊髓小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮癥(DRPLA)、蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的神經(jīng)變性、Machado-Joseph，s病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、海綿狀腦、朊病毒相關(guān)疾病和多發(fā)性腦硬化(MS)。因此，本發(fā)明提供了用于制備治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括給予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(us5652260)、浮見網(wǎng)膜損傷(Curr.EyeRes,(2004),29:403)、皮膚衰老和UV-引起的皮膚損傷(US5589483和Biochem.Pharmacol(2002)63:921)。本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防早熟老化和延緩與年齡相關(guān)的細(xì)胞功能障礙的開始(PharmacologicalResearch(2005)52:93-99)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，本發(fā)明化合物可單獨(dú)或在藥物組合物中與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、助劑、填料、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑聯(lián)用，給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。本發(fā)明化合物可通過任何方便的途徑給予受治療者，無論是全身性的/周圍性的或是在所需作用的部位，包括但不局限于口服給藥(例如通過食入)；局部給藥(包括例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)、目艮、頰和舌下)；肺部給藥(例如通過吸入或吹入治療，例如使用氣溶膠，例如通過嘴或鼻)；直腸給藥；陰道給藥；腸胃外給藥(例如通過注射，包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、嚢內(nèi)、嚢下、眼眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi))；和通過儲(chǔ)存移植給藥(例如通過皮下或肌內(nèi))。所述受治療者可為真核生物、動(dòng)物、脊推動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物(例如幾內(nèi)亞豬、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動(dòng)物(例如小鼠)、犬科動(dòng)物(例如狗)、貓科動(dòng)物(例如貓)、馬科動(dòng)物(例如馬)、靈長(zhǎng)目動(dòng)物、猿(例如猴子或類人猿)、猴子(例如絨猴、狒狒)、類人猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長(zhǎng)臂猿)或人類。本發(fā)明還提供了包含一種或各種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。包含所述活性成分的藥物組合物可為適用于口服應(yīng)用的形式，例如，為片劑、藥片、錠劑、含水混懸劑或油混懸劑、可分散性粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠嚢、或糖漿劑或酏劑。預(yù)期用于口服應(yīng)用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域制備藥物組合物的任何已知方法進(jìn)行制備，并且為了提供藥學(xué)上精美和可口的制劑，所述組合物可包含一種或各種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑包含與適合制備片劑的無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可無包衣或它們可通過已知的技術(shù)進(jìn)行包衣以屏蔽藥物的不良味道或延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料，例如羥丙基-甲基纖維素或鞋丙基纖維素，或延時(shí)材料，例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。用于口服應(yīng)用的組合物還可作為硬膠嚢存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鉀、磷酸鉤或高嶺土)進(jìn)行混合，或作為軟膠嚢存在，其中將活性成分與水溶性栽體(例如聚乙二醇)或油類介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)進(jìn)行混合。含水混懸劑包含與適合制備含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)，所述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散或潤(rùn)濕劑可為天然存在的磷脂，例如卯磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸鹽)或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烯氧基鯨蠟醇)或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)。所述水混懸劑還可包舍一種或各種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸酯正丙酯；一種或各種著色劑；一種或各種增香劑；和一種或各種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴特。油混懸劑可通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或懸浮在礦物油(例如液體石蠟)中配制。所述油混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？蓪⒗缛缟纤信e的甜味劑和增香劑加入其中，從而提供可口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如叔丁基對(duì)幾基茴香醚或a-生育酴)進(jìn)行保存。適用于通過加入水制備含水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑提供了與分散劑或潤(rùn)濕劑、助懸劑和一種或各種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑的例證如上所述。還可存在其它賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)進(jìn)行保存。本發(fā)明的藥物組合物還可為水包油乳劑的形式。所述油相可為物。適宜的乳劑可;天然存^的磷脂，例如大豆卵磷;旨；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇單油酸酯；和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可包^^朱劑、增香劑、防腐劑和抗氧化劑。糖漿劑和酏劑可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)進(jìn)行配制。所述制劑還可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑以及抗氧化劑。所述藥物組合物可為無菌可注射水溶液的形式。可接受的賦形劑和可使用的溶劑為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。所述無菌可注射制劑還可為無菌可注射水包油微乳劑，其中將活性成分溶于油相中。例如，可首先將活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將所得油溶液引入到水和甘油的混合物中并且對(duì)其進(jìn)行加工，從而形成微乳劑?？赏ㄟ^局部推注將可注射液劑或微乳劑引入到患者血流中?；蛘撸捎欣匾砸欢ǚ绞浇o藥所述液劑或微乳劑，從而保持本發(fā)明化合物的恒定循環(huán)濃度。為了保持所述恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。所述裝置的實(shí)例是DeltecCADD-PLUSTM型5400靜脈內(nèi)泵。所述藥物組合物可為用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌可注射含水或含油混懸劑。所述混懸劑可利用上述的適宜分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行配制。所述可注射的無菌制劑還可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射無菌溶液或懸浮液，例如為1，3-丁二醇溶液。此外，通常將無菌、固定油類用作溶劑或懸浮介質(zhì)?；谏鲜瞿康模魏螣o味的固定油都可使用，包括合成單甘油酯或甘油二酯。此外，在可注射制劑中可應(yīng)用例如油酸的脂肪酸。式I化合物還可以用于直腸給藥所述藥物的栓劑形式進(jìn)行給藥。這些組合物可通過將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并且因此將在直腸中熔化從而釋放藥物的適宜無刺激性賦形劑混合進(jìn)行制備。所述物質(zhì)包括可可脂、甘油膠、氬化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。對(duì)于局部應(yīng)用，使用包含式I化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠狀物、液劑或混懸劑等。(基于應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)當(dāng)包含漱口劑和含漱劑)。本發(fā)明化合物可通過局部使用合適的鼻內(nèi)栽體和遞送裝置以鼻內(nèi)形式給藥，或通過經(jīng)皮路線，利用那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的經(jīng)皮皮膚貼劑形式。為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式給藥，給藥劑量當(dāng)然將持續(xù)整個(gè)給藥方案期間而非間歇性的給藥。本發(fā)明化合物還可以使用基體的栓劑形式進(jìn)行遞送，所述基體例如可可脂、甘油膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。當(dāng)將本發(fā)明化合物給予受治療者時(shí)，選擇的劑量水平取決于各種因素，包括但不局限于具體化合物的活性、個(gè)體癥狀的嚴(yán)重程度、給藥路線、給藥次數(shù)、化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時(shí)間、聯(lián)用的其他藥物、化合物和/或材料以及患者的年齡、性別、體重、病癥、一般健康狀況和以前的用藥史。化合物的量和給藥路線最終由醫(yī)師判斷，但是通常劑量達(dá)到在作用部位的局部濃度可達(dá)到所需的效果，而不會(huì)引起顯著的有害或有毒的副作用。可在整個(gè)治療過程中，在一次劑量中、連續(xù)或間歇(例如以適當(dāng)?shù)拈g隔在分開的劑量中)實(shí)現(xiàn)體內(nèi)給藥。確定最有效的方式和給藥劑量的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，且隨著用于治療的制劑、治療的目的、待治療的靶向細(xì)胞和待治療的受治療者而變。由治療醫(yī)師選擇劑量水平和方式，可進(jìn)行單次或多次給藥。通常，活性化合物的合適的劑量為約lOO昭-約250mg/kg受治療者的體重/天。當(dāng)活性化合物為鹽、酯、前藥等時(shí)，根據(jù)母體化合物計(jì)算給藥量，因此實(shí)際的用量成比例地增加。本發(fā)明化合物還用于與抗癌藥或化療藥物聯(lián)用。本發(fā)明化合物可用作癌癥治療的化學(xué)增敏劑和放射增敏劑。用于治療以前經(jīng)受或目前整經(jīng)受癌癥治療的哺乳動(dòng)物。這種以前的治療包括預(yù)先化療、放療、手術(shù)或免疫治療，例如癌癥疫苗。因此，本發(fā)明提供了一種用于同時(shí)、分離或順序給藥的式I化合物和抗癌藥聯(lián)用。本發(fā)明還提供了一種用于制備用作癌癥治療中的輔助物或用于增強(qiáng)使用電離輻射或化療藥物治療的腫瘤細(xì)胞的藥物的式I化合物。本發(fā)明還提供了一種化療或放療的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式I化合物或包含式I化合物的組合物與電離輻射或化療藥物聯(lián)用，在聯(lián)合治療中，本發(fā)明化合物可在將其他抗癌藥給予需要的受治療者之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、l小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、l周、2周、3周、4周、5周、6'周、8周或12周)、與其同時(shí)或之后(例如之后5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、l周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周)給藥。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物和其他抗癌藥間隔1分鐘、間隔10分鐘、間隔30分鐘、間隔小于l小時(shí)、間隔l小時(shí)-2小時(shí)、間隔2小時(shí)-3小時(shí)、間隔3小時(shí)-4小時(shí)、間隔4小時(shí)-5小時(shí)、間隔5小時(shí)-6小時(shí)、間隔6小時(shí)-7小時(shí)、間隔7小時(shí)-8小時(shí)、間隔8小時(shí)-9小時(shí)、間隔9小肘-10小時(shí)、間隔10小時(shí)-11小時(shí)、間隔11小時(shí)-12小時(shí)、間隔不多于24小時(shí)或間隔不多于48小時(shí)給藥。本發(fā)明化合物和其他抗癌藥可附加或協(xié)同作用。本發(fā)明化合物和另一種抗癌藥的協(xié)同聯(lián)用可使用較低劑量的一種或兩種這些藥物和/或較低頻率劑量的一種或兩種本發(fā)明化合物和其他抗癌藥和/或較低頻率地給予藥物，可減少與給予受治療者藥物關(guān)聯(lián)的任何毒性，而不會(huì)降低藥物在治療癌癥中的攻效。此外，協(xié)同效應(yīng)可導(dǎo)致這些藥物在治療癌癥中的改進(jìn)的攻效和/或降低與單獨(dú)使用藥物關(guān)聯(lián)的任何不利的或不需要的副作用。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的癌癥藥物或化療藥物的實(shí)例可發(fā)現(xiàn)于CancerPrinciples和V.T.Devita和S.Hellman(編輯)，笫6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers的PracticeofOncology中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠基于藥物的特性以及所涉及的癌癥辨別哪些藥物的聯(lián)合有用。所述抗癌藥包括但不限于以下藥物HDAC抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素/細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、抗增殖藥物、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和其它血管形成抑制劑、細(xì)胞增殖和生存信號(hào)抑制劑、細(xì)胞程序死亡誘發(fā)藥物和妨礙細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的藥物。當(dāng)與放療共同給藥時(shí)，本發(fā)明化合物特別有效。"HDAC抑制劑"的實(shí)例包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXDIOI、MS275、FK228、丙戊酸、丁酸和CI-994。"雌激素受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制雌激素結(jié)合至受體的化合物，與機(jī)制無關(guān)。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、p引味昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2,2-二甲基-l-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-l-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4'-二羥基二苯曱酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"是指千擾或抑制雄激素結(jié)合至受體的化合物，與機(jī)制無關(guān)。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺及其它5oc-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他米特、必卡他胺、利阿唑和阿比特龍醋酸鹽。"類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑"是指干擾或抑制類視黃醇結(jié)合至受體的化合物，與機(jī)制無關(guān)。這些類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維A酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、a-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羥基苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。"細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑"是指主要通過直接干擾細(xì)胞功能引起細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖、或抑制或干擾細(xì)胞減數(shù)分裂的化合物，包括烷基化藥物、腫瘤壞死因子、嵌入劑、低氧可激活化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑、參與有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑、抗代謝藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素/抗激素治療藥物、造血生長(zhǎng)因子、單克隆抗體定向治療藥、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、蛋白體抑制劑和遍在蛋白連接酶抑制劑。細(xì)胞毒素藥物的實(shí)例包括但不限于環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消胺、曲奧舒凡、sertenef、惡液質(zhì)素(cachectin)、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六曱蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、aroplatin、奧沙利鉑、替莫唑胺、甲磺酸甲酯、丙卡巴腓、達(dá)卡巴漆、庚鉑、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、泊非霉素(profiromycin)、順鉑、依羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順式-胺二氯(2-甲基-吡啶)合鉑、千基鳥嘌呤、葡砩酰胺、GPXIOO、四氯化(反式,反式,反式)-雙-m-(己烷-l,6-二胺)-m-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(n)]、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐乘比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、抗瘤酮、3'-脫氨基-3'-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅霉素、脂質(zhì)體蒽環(huán)霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脫曱氧基-3-脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔紅霉素(參見WO00/50032)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與烷基化試劑聯(lián)用。烷基化試劑的實(shí)例包括但不局限于氮芥環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰'胺、曲磷胺和苯丁酸氮芥；亞硝基脲卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU);烷基磺酸酯白消胺和曲奧舒凡；三氮烯達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼和替莫唑胺；含鉑復(fù)合物順鉑、卡鉑、aroplatin和奧沙利鉑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基化試劑為達(dá)卡巴溱。達(dá)卡巴嗪可給予受治療者的劑量為約150mg/m、受治療者的身體表面積)-約250mg/m2。在另一實(shí)施方案中，達(dá)卡巴嗪靜脈內(nèi)給予受治療者一天一次，連續(xù)5天，劑量為約150mg/m、約250mg/m2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基化試劑為丙卡巴肼。丙卡巴肼可給予受治療者的劑量為約50mg/m2(受治療者的身體表面積)-約100mg/m2。在另一實(shí)施方案中，丙卡巴腓靜脈內(nèi)給予受治療者一天一次，連續(xù)5天，劑量為約50mg/m、約100mg/m2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基化試劑為替莫唑胺。替莫唑胺可給予受治療者的劑量為約150mg/m、受治療者的身體表面積)-約200mg/m2。在另一實(shí)施方案中，替莫唑胺靜脈內(nèi)給予受治療者一天一次，連續(xù)5天，劑量為約150mg/m2-約200mg/m2。抗有絲分裂藥物的實(shí)例包括allocolchicine、halichondrinB、秋7jc仙堿、秋水仙堿衍生物、dolstatin10、美坦生、根霉素、硫代秋水仙堿和三苯甲基半胱氨酸?？傻脱跫せ罨衔锏囊粋€(gè)實(shí)例為替拉扎明，蛋白酶體抑制劑的實(shí)例包括但不限于lactacystin、bortezomib、epoxomicin和肽醛，例如MG132、MG115和PSI。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、3'，4'-二脫氫-4'-脫氧-8'-去甲長(zhǎng)春堿、多西他賽、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長(zhǎng)春氟寧、縮酚酸肽類抗腫瘤藥(cryptophycin)、2,3，4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-曱氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長(zhǎng)春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥(鄰othilone)(例如參見美國(guó)專利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例為托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、依沙替康、gimetecan、diflomotecan、甲珪烷基-喜樹堿、9-氨基喜樹堿、喜樹堿、克立那托、絲裂霉素-C、6-乙氧基丙?；?3'，4'-0-夕卜亞千基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二曱基-5-硝基吡唑并[3,4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-lH，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4':b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲氨基-2'-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二曱氨基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]呼唑-l-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-曱氨基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5，5&,6,8,8&，9-六氬呋喃并(3'，4':6,7)萘并(2,3-<1)-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-曱基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶絲、6,9-雙[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7,10-二幾基-2-(2-羥乙基氨甲基)-6H-吡唑并[4,5,l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-曱氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基曱基〗甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，l-c]喹啉-7-酮和地美司鈉；非喜樹堿拓樸異構(gòu)酶-1抑制劑，例如巧l哚并^唑；和雙拓樸異構(gòu)酶-1和II抑制劑，例如苯并吩喚、XR20115761MLN576和苯并吡啶并-引咮。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述拓樸異構(gòu)酶抑制劑為伊立替康。伊立替康可給予受治療者的劑量為約約50mg/n^(受治療者的身體表面積)-約150mg/m2。在另一實(shí)施方案中，伊立替康靜脈內(nèi)給予受治療者一天一次，連續(xù)5天，劑量為約50mg/m、約150mg/m2,隨后在第28-32天，再次靜脈內(nèi)給予受治療者一天一次，連續(xù)5天，劑量為約50mg/m、約150mg/m2，隨后在第55-59天，再次靜脈內(nèi)給予受治療者一天一次，連續(xù)5天，劑量為約50mg/m2-約150mg/m2有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑，特別是人類有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP抑制劑的實(shí)例描迷于PCT公開WO01/30768,WO01/98278，WO02/056880,WO03/050,064,WO03/050,122，WO03/049,527,WO03/049,679，WO03/049,678'WO03/039460，WO03/079973,WO03/099211,WO2004/039774,WO03/105855,WO03/106417,WO2004/087050,WO2004/058700,WO2004/058148和WO2004/037171以及US申請(qǐng)US2004/132830和US2004/132719中。在一種實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑包括但不限于KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑、Kifl4抑制劑、Mphosphl抑制劑和Rab6-KIFL抑制劑。"參與有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑"包括但不限于aurora激酶抑制劑、Polo樣激酶抑制劑(PLK)(特別是PLK-1抑制劑)、bub-l抑制劑和bub-Rl抑制劑。"抗增殖藥"包括反義RNA寡核苷酸和反義DNA寡核香酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，還包括抗代謝藥，例如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2'-脫氧-2'-亞曱基胞苷、2'-氟亞甲基-2'-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氬-3H-嘧咬并[5,4-1)][1,4]噻嗪-6-基-(8)-乙基]-2,5-噻吩甲?；?L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、乙酸11-乙?；?8-(氨甲酰基氧基甲基)_4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7,4,1.0,O)-十四烷-2,4，6-三烯-9-基酯、八氫吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚酰-l-B-D-阿糖呔響糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲。單克隆抗體靶向治療藥物的實(shí)例包括那些具有連接癌細(xì)胞特異性單克隆抗體或靶細(xì)胞特異性單克隆抗體的細(xì)胞毒劑或放射性同位素的治療藥物。其實(shí)例包括托西莫單抗(Bexxar)。"HMG-CoA還原酶抑制劑"是指3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶。可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR⑧，參見美國(guó)專利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR,參見美國(guó)專利4，444，784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOlA參見美國(guó)專利4，346，227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL,參見美國(guó)專利5,354,772、4，911，165、4,929,437、5，189，164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR,參見美國(guó)專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。這些化合物的結(jié)構(gòu)式和另外可用于本發(fā)明方法中的HMG-CoA還原酶抑制劑描述于M.Yalpani，"CholesterolLoweringDrugs"，Chemistry&Industry,第85-89和美國(guó)專利4,782,084以及4,885,314中。本文使用的術(shù)語"HMG-CoA還原酶抑制劑"包含所有藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯和開放酸形式(即，其中內(nèi)酯環(huán)開放從而形成游離酸)以及具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯形式，并且因此上述鹽、酯、開放酸和內(nèi)酯形式的用途都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。"異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑"是指抑制任意一種異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶或異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶的任何組合的化合物，所述異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶包括法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶I型(GGPTase-I)和香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶II型(GGPTase-n，還稱為RabGGPTase)。異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例公開于以下公開文本和專利中WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美國(guó)專利5,420,245、美國(guó)專利5,523,430、美國(guó)專利5,532,359、美國(guó)專利5，510，510、美國(guó)專利5,589,485、'美國(guó)專利5,602,098、歐洲專利公開0618221、歐洲專利公開0675112、歐洲專利公開0604181、歐洲專利公開0696593、WO94/19357，WO95簡(jiǎn)42，WO95/11917，WO95/12612,WO95/12572,WO95/10514，美國(guó)專利5,661,152,WO95/10515，WO95/10516，WO95/24612,WO95/34535,WO95/25086，WO96/05529,WO96腿38:WO96/06193,WO96/16443,WO96/21701,WO96/21456,WO96/22278，WO96/24611，WO96/24612，WO96/05168,WO96/05169，WO96/00736,美國(guó)專利5,571,792，W096/17861,WO96/33159，WO96/34850，WO96/34851，WO96/30017,WO96/30018，WO96/30362，WO96/30363，WO96/31111，WO96/31477，W096/31478,WO96/31501，WO97/00252,WO97/03047,WO97/03050，WO97/04785,WO97/02920,WO97/17070，WO97/23478,WO97/26246，WO97/30053,WO97/44350，WO98/02436和美國(guó)專利5,532,359。異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)血管形成的作用的實(shí)例參見EuropeanJ.ofCaneer(1999)，35(9):1394-1401。"血管形成抑制劑"是指抑制新血管形成的化合物，與機(jī)制無關(guān)。血管形成抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑(例如酪氨酸激酶受體FIt-l(VEGFRl)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制劑)、表皮源生長(zhǎng)因子抑制劑、成纖維細(xì)胞源生長(zhǎng)因子抑制劑或血小板源生長(zhǎng)因子抑制劑、MMP(基體金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素cx、白細(xì)胞間介素-12、戊聚糖多硫酸鹽、環(huán)加氧酶抑制劑(包括例如阿斯匹林和布洛芬的非甾族抗炎藥(NSADD)以及例如西利考昔和羅非考昔的環(huán)氧酶-2抑制劑)(PNAS(1992)89:7384;JNCI(1982)69:475;Arch,Opthalmol.(l的0)108:573;Anat.Rec.(1994)238:68;FEBSLetters(1995)372:83;Clin,Orthop.(1995)313:76;J.Mol.Endocrinol.(1996)16:107;Jpn.J.Pharmacol.(1997)75:105;CancerRes.(1997)57:1625(1997);Cell(1998)93:705;Intl.J.Mol.Med.(1998)2:715;J.Biol.Chem.(1999)274:9116))、甾族抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇激素、鹽皮質(zhì)激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基強(qiáng)地松龍、倍他米+>)、羧基氨基咪唑、combretastatinA-4、角鯊多胺、6-0-氯乙酰基-羰基-煙曲霉醇、沙立度胺、血管抑素(angiostatin)、肌鉀蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見J.Lab.Clin.Med.(1985)105:141-145)和抗VEGF抗體(參見NatureBiotechnology(1999)17:963-968;Kim等(1993)Nature362:841-844;WO00/44777;和WO00/61186)。其它調(diào)節(jié)或抑制血管形成并且可與本發(fā)明化合物組合使用的治療藥物包括調(diào)節(jié)或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的藥物(參見reviewinCiin.Chem.La.Med.(2000)38:679-692)。上述調(diào)節(jié)或抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的藥物的實(shí)例包括但不限于肝磷脂(參見Thromb.Haemost.(1998)80:10-23)、4氐分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制劑(也稱為活性可活化凝血酶纖維蛋白溶解抑制劑)(參見ThrombosisRes.(2001)101:329-354)。TAFIa抑制劑描述于PCT公開文本W(wǎng)O03/013,526和美國(guó)專利序列號(hào)60/349,925(提交于2002年1月18日)中。"干擾細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的藥物"是指抑制傳感細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)的蛋白激酶，從而使癌細(xì)胞對(duì)DNA損傷藥物增敏的化合物。所述藥物包括ATR、ATM、Chkl和Chk2激酶抑制劑以及cdk和cdc激酶抑制劑，其具體例證為7-羥基星孢素、星孢素、flav叩iridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。"細(xì)胞增殖和存活信號(hào)通路抑制劑"是指抑制細(xì)胞表面受體和那些表面受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)下游的藥物。所述藥物包括EGFR抑制劑(例如吉非替尼和埃羅替尼)、ERB-2抑制劑(例如曲妥珠單抗)、IGFR抑制劑(例如公開于WOO3/059951中的那些)、細(xì)胞因子受體抑制劑、MET抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(包括但不限于Akt抑制劑，例如公開于WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中的Akt抑制劑)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-卯06)、MEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制劑(例如WyethCCI-779和AriadAP23573)。所述藥物包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。"細(xì)胞程序死亡誘發(fā)劑"包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體)的活化劑。本發(fā)明還包括與為選擇性COX-2抑制劑的NSAID聯(lián)用。就本說明書而言，為COX-2選擇性抑制劑的NSAID的定義為相對(duì)于COX-1,抑制COX-2的特異性至少為IOO倍的那些抑制劑，根據(jù)通過細(xì)胞或微粒體測(cè)定測(cè)定的COX-2的ICso與COX-1的IC5()的比例進(jìn)行衡量。此類化合物包括但不限于以下文獻(xiàn)所公開的化合物美國(guó)專利5,474,995、美國(guó)專利5,861,419、美國(guó)專利6,001,843、美國(guó)專利6,020,343、美國(guó)專利5,409,944、美國(guó)專利5,436,265、美國(guó)專利5,536,752、美國(guó)專利5,550,142、美國(guó)專利5，604，260、U.S。5,698,584、美國(guó)專利5,710,140、WO94/15932、美國(guó)專利5,344,991、美國(guó)專利5，134,142、美國(guó)專利5,380,738、美國(guó)專利5，393，7卯、美國(guó)專利5，466，823、美國(guó)專利5,633,272和美國(guó)專利5,932,598,這些專利均通過引用結(jié)合到本文中來。在本發(fā)明治療方法中特別有效的C0X-2抑制劑為5-氯-3-(4-曱磺?；?苯基-2-(2-曱基-5-吡啶基)吡啶；或其藥學(xué)上可接受的鹽。已經(jīng)作為COX-2特異抑制劑描述并且因此可用于本發(fā)明中的化合物包括但不限于帕瑞昔布、0￡1^811￡乂*和BEXTRA⑧或其藥學(xué)上可接受的鹽。血管生成抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙酰基)氨基曱酸5-曱氧基-4-[2-曱基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-l-氧雜螺[2,5]辛-6-基酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]甲基〗-1H-1，2,3-三唑-4-曱酰胺、CM101、角豊胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7,7-(羰基-二[亞氨基-:^-甲基-4，2-吡咯并羰驀亞氨基[]^-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞氨基]-雙-(1，3-萘二磧酸酯)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。以上所應(yīng)用的"整聯(lián)蛋白抑制劑"是指選擇性拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與avP3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；選擇性拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與av(3s整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與avP3整聯(lián)蛋白和avPs整聯(lián)蛋白兩者結(jié)合的化合物；以及拮抗、抑制或?qū)姑?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的特殊整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語還指avp6、avp8、a，pt、ot5^、aept和a6(34整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指av(33、ccv(35、ctvp6、cxv|38、a,p!、ct2p,、ocsP,、a6p,和a6卩4整聯(lián)蛋白中任何組合的拮抗劑。酪氨酸激酶抑制劑的一些具體實(shí)例包括N-(三氟甲基苯基)-5-曱基異噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)曱基茚基]二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去曱氧格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3，9,10，11,12-六氫-10-(羥甲基)-10-羥基-9-甲基-9,12-環(huán)氧-lH-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',l'-kl]吡咯并[3，4-i][l，6]苯并二吖辛因-l-酮、S畫8、金雀異黃素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基曱磺酸酯、4-(3-溴-4-羥笨基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑琳、4-(4'-羥苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基曱基)-l-二氮雜萘胺和EMD121974。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防通過選擇性N3-腺噪呤甲基化試劑(例如MeOS02(CH2)-lexitropsin(Me-Lex))引起的壞死外觀。與不是抗癌化合物的其它化合物的聯(lián)用也包括在本發(fā)明方法內(nèi)例如，本申請(qǐng)要求保護(hù)的化合物與PPAR-y激動(dòng)劑和PPAR-s激動(dòng)劑的組合可用于治療某些惡性腫瘤。PPAR-y和PPAR-s是核過氧化物酶體增殖物激活受體y和核過氧化物酶體增殖物激活受體5。PPAR-y在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)及其在血管形成中的介入已經(jīng)在文獻(xiàn)中得到了報(bào)道(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.(l998)31:909-913;J.Biol.Chem.(1999)274:9116-9121;Invest.OphthalmolVis.Sci.(2000)41:2309-2317)。最近，已經(jīng)表明PPAR隱y激動(dòng)劑在體外抑制對(duì)VEGF的血管形成響應(yīng)；曲格列酮和羅格列酮馬來酸鹽都抑制鼠中視網(wǎng)膜新血管化的發(fā)展。(Arch.Ophthamol.(2001)119:709-717)。PPAR-y激動(dòng)劑和PPAR-yAx激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-Oll、曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NPOllO、DRF4158、麗622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-l，2-苯基異嚼唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公開于USSN09〃82，856中)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氫吡喃-2-曱酸(公開于USSN60/235,708和60/244,697中)。本發(fā)明的另一實(shí)施方案為本發(fā)明公開的化合物與抗病毒藥物(例如，包括9-(l,3-二雍-2-丙氧甲基)鳥噤呤的核苷類似物)聯(lián)合治療癌癥的用途。參見WO98/04290。本發(fā)明的另一實(shí)施方案為本發(fā)明公開的化合物與基因療法聯(lián)合治療癌癥的用途。關(guān)于治療癌癥的遺傳策略綜述參見Hall等人(AmJHumGenet(1997)61:785-789)和Kufe等人(CancerMedicine,第5版，第876-889頁，BCDecker,Hamilton2000)所述。基因療法可用于轉(zhuǎn)移任何消除基因的胂瘤。所述基因的實(shí)例包括但不限于p53,其可經(jīng)重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移(例如，參見美國(guó)專利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗劑("Adenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice",GeneTherapy,8月(1998)5(8):1105-13)和干擾素y(JImmunol(2000)164:217-222)進(jìn)行遞送。本發(fā)明化合物還可聯(lián)合固有多抗藥性(MDR)抑制劑一起給藥，特別是與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高水平表達(dá)相關(guān)的MDR。所述MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)抑制劑，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853、維拉帕米和PSC833(伐司樸達(dá))。本發(fā)明化合物可與止吐藥聯(lián)合使用，從而治療單獨(dú)使用或與放療一起使用本發(fā)明化合物可引起的惡心或嘔吐，包括急性、延遲性、后發(fā)階段和先發(fā)嘔吐。為了預(yù)防或治療嘔吐，本發(fā)明化合物可與其它止吐藥聯(lián)合使用，特別是與下述止吐藥聯(lián)合使用神經(jīng)激肽-l受體拮抗劑；5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊和zatisetron;GABAB受體激動(dòng)劑，例如巴氯芬；皮質(zhì)甾類，例如地塞米松、Kenalog、曲安西龍(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或其它公開于美國(guó)專利2,789,118、2，9卯，401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3，928,326和3,749,712中的皮質(zhì)甾類,例如吩噻"秦(如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利達(dá)。秦和美索達(dá)噪)、曱氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能藥。在一種實(shí)施方案中，將選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇激素的止吐藥作為助劑進(jìn)行給藥，用于治療或預(yù)防通過給藥本發(fā)明化合物可產(chǎn)生的嘔吐。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑充分描述于以下文獻(xiàn)中，例如，美國(guó)專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5，459，270、5，494，926、5,4%，833、5,637,699、5,719,147;歐洲專利公開EP03603卯、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913,0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0柳489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893;PCT國(guó)際專利公開WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/1卯64、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、9標(biāo)494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07卯8、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702;和英國(guó)專利公開2266529、2268931、2269170、22695卯、2271774、2292144、2293168、2293169、和2302689。所述化合物的制備充分公開于上述專利和公開文本中，這些專利均通過引用結(jié)合到本文中來。在一種實(shí)施方案中，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自厶(R)-(l-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-lH，4H-l,2，4-三唑)甲基)嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽，該物質(zhì)描述于美國(guó)專利5，719，147中。本發(fā)明化合物還可與用于治療貧血的藥物一同給藥。所述貧血治療藥物例如為連續(xù)紅血球生成受體激活劑(例如阿法依泊汀)。本發(fā)明化合物還可與用于治療中性白細(xì)胞減少的藥物一同給藥。所述中性白細(xì)胞減少治療藥物例如為調(diào)節(jié)嗜中性白細(xì)胞(例如，人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF))形成和功能的造血生長(zhǎng)因子。G-CSF的實(shí)例包括非格司亭。本發(fā)明化合物還可與例如左旋咪唑、異丙肌苷和日達(dá)仙(Zadaxin)的免疫增強(qiáng)藥一起給藥。本發(fā)明化合物還可與雙膦酸酯(理解為包括雙膦酸酯、二膦酸鹽、雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥(包括骨癌)。雙膦酸酯的實(shí)例包括但不限于依替膦酸酯(Didronel)、帕米磷酸酯(Aredia)、阿侖膦酸酯(Fosamax)、利塞膦酸酯(Actonel)、唑來磷酸酯(Zometa)、埃本膦酸酯(Boniva)、因卡瞵酸酯或英卡膦酸酯、氯屈膦酸酯、EB-固、米諾膦酸酯、奈立膦酸酯、piridronate和替魯膦酸，包括其任何和所有藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、水合物及其混合物。因此，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明要求保護(hù)的化合物與電離輻射聯(lián)用和/或與選自以下的第二種化合物聯(lián)用的用途HDAC抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素/細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、抗增殖藥物、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管形成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-5激動(dòng)劑、抗病毒藥物、固有多抗藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療中性白細(xì)胞減少的藥物、免疫增強(qiáng)藥物、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)抑制劑、干擾細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的藥物、細(xì)胞程序死亡誘發(fā)劑和雙膦酸酯與本發(fā)明化合物有關(guān)的術(shù)語"給藥"及其變形(例如，"用藥"化合物)，意思是將化合物或化合物的前藥引入到需要治療的動(dòng)物體系中。當(dāng)本發(fā)明化合物或其前藥與一種或各種其它活性劑(例如細(xì)胞毒素劑等)組合提供時(shí)，應(yīng)當(dāng)將"給藥，，及其變形理解為包含所述化合物或其前藥和其它藥物同時(shí)和順序引入。本文使用的術(shù)語"組合物"意圖包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何由指定量的指定成分組合直接或間接得到的產(chǎn)口口o本文使用的術(shù)語"治療有效量"是指能夠在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中引起生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，該量由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生進(jìn)行探索。術(shù)語"治療"是指治療受病理病癥折磨的哺乳動(dòng)物，且是指通過殺死癌細(xì)胞減輕病癥，但同時(shí)實(shí)現(xiàn)抑制病癥發(fā)展，且包括降低發(fā)展速率、停止發(fā)展速率、改善病癥和治愈病癥。還包括預(yù)防(即預(yù)防)形式的治療。本文使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指適于與受治療者(例如人類)的組織接觸而不會(huì)有過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)?shù)脑诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的化合物、材料、組合物和/或劑型。每種栽體、賦形劑等必須還在與制劑的其他成分相容方面"可接受"。術(shù)語"輔助物"是指化合物與已知的治療方式結(jié)合使用。這些方式包括用于治療不同癌癥類型的藥物和/或電離輻射的細(xì)胞毒素制度。具體地講，已知活性化合物增強(qiáng)各種癌癥化療的作用，包括用于治療癌癥的拓樸異構(gòu)酶類毒藥(例如托泊替康、伊立替康、盧比替康)、大多數(shù)已知的烷基化試劑(例如DTIC、temozolamide)和鉑類藥物(例如卡柏、順4白)。權(quán)利要求的范圍還包括治療癌癥的方法，該方法包括聯(lián)合放療和/或第二化合物給藥治療有效量的式i化合物，所述第二化合物選自其它HDAC抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-y激動(dòng)劑、PPAR-5激動(dòng)劑、抗病毒藥物、固有多藥耐藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物、免疫增強(qiáng)藥、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)抑制劑、干擾細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的藥物、細(xì)胞程序死亡誘發(fā)劑和雙膦酸鹽。通過本文的教導(dǎo)，本發(fā)明的這些和其他方面將變得顯而易見。用于化學(xué)說明和實(shí)施例的縮寫如下AcCl(乙酰氯)；(BzO)2(過氧化苯甲酰)；Cbz-Cl(氯甲酸卡酯)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二曱基甲跳胺)；DMSO(二甲基亞砜)；叫.(當(dāng)量)；ES(電霧化)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；mol.sieves(分子篩)；HATU;IBX(l-羥基-lV,2-碘雜氧雜苯并環(huán)戊烯(benziodoxol)"3(lH)-酮l-氧化物)；MeCN(乙腈)；MeOH(曱醇)；MS(質(zhì)譜)；MW(微波)；NBS(N-溴琥珀酰亞胺)；NMMO(N-甲基嗎啉-N-氧化物)；NMR(核磁共振)；Pcol(柱壓力)；iPrOH(異丙醇)；RT(室溫)；sat.叫.(飽和水溶液)；&02(硅膠)；和THF(四氫呋喃)。Ac20(乙酸)；t-BuOH(叔丁醇)；DIPEA(二-異丙基乙胺)；KOAc(乙酸鉀)；MW微波；1STISOLUTESPEcolumnSCX(InternationalSorbentTechnologyISOLUTE⑧固相萃取柱陽離子交換樹脂)；SFC(超臨界流體色語法)；TBTU0-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N,N'，W-四甲基脲輸四氟硼酸鹽和Tcol(柱溫)。式I化合物可通過式IA化合物與伯胺反應(yīng)制備(R'):N—(CH2)n—Y—[(CR6R7)p(CO)q(NR2)t(X=0)v(0)w(CR8R9)x(CO)a(NR3)yR4]z(IA)其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、X和Y如上定義，且RX為C,-6烷基，例如甲基。通常使用在溶劑(例如THF)中的氨水溶液于約7(TC下，在密封的反應(yīng)容器中(小心)進(jìn)行該反應(yīng)?；蛘?，可加入堿(例如NaOH)，將酯水解成相應(yīng)的羧酸(RX為氫)，隨后在偶聯(lián)劑(例如在溶劑例如DMF中的HATU和DIPEA傳在下加入NH3，該反應(yīng)于約室溫下進(jìn)行?；蛘?，可使用在溶劑例如MeOH中的氨水于約120°C下，例如在MW中進(jìn)行.式IA化合物(其中A為CH)可通過式IB化合物與疊氮化物反應(yīng)制備(CH2)n—Y——[(CR6R7)p(CO)q(NR2)t(X-0)v(0)w(CR8R9)x(CO)a(NR3)yR4]z<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、X、Y和IC如上定義?？墒褂茂B氮化物(例如NaN3),通常在溶劑(例如DMF)中，于約卯。C-M0。C下進(jìn)行。該反應(yīng)可在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。式IB化合物可通過式IC化合物與式ID化合物縮合制備COzRXH2N—(CH2)「Y—[(CR,CO)q(NR2)t(XK))v(0)aCRW)x(CO)a(NR3)yR4],,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、X、Y和RX如上定義，且L3為離去基團(tuán)例如硝基或卣素(例如氟)。在一個(gè)實(shí)施方案中，17為硝基。該方法包括在脫水劑(例如MgS04或分子篩)存在下縮合，或在醇溶劑例如乙醇中加熱回流。該反應(yīng)可在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。式IC化合物可通常在溶劑(例如MeCN)中，于約室溫下，通過式IE化合物與氧化劑(例如NMMO)氧化制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>(IE)其中m,R1、RX和lJ4口上定義，且L為離去基團(tuán)例如卣素，例如溴。該反應(yīng)可在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行?；蛘呤絀A化合物(其中Y為芳環(huán)，且(CR"R7)p(CO)q(NR2)t(X-0)v(0)w(CR8R9)x(CO)a(NR3)yR4為吸電子基團(tuán))可通過式IF化合物與式IG化合物縮合制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>(IG)其中a、m、n、p、q、t、v、w、y、z、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、X和RX如上定義，且Lt為離去基團(tuán)例如卣素，例如氟。該反應(yīng)通常在堿(例如K2C03)存在下，在溶劑(例如DMF)中，于約20(TC下進(jìn)行?？赏ㄟ^使用微波加熱加速該反應(yīng)。還可使用堿，例如Cs2C03。式IF化合物可使用WO2004/02卯50所述的方法制備。式I化合物(其中t為1,v為1,且z為l)可通過式IH化合物與式IJ化合物縮合制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>其中a、m、n、p、q、w、x、y、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、X和Y如上定義，且I為離去基團(tuán)例如羥基。該反應(yīng)通常在偶聯(lián)劑(例如HATU)和堿(例如Et3N)存在下，在溶劑(例如DMF和DCM)中，于約室溫下進(jìn)行。還可使用偶聯(lián)劑TBTU或TEA。使用式IH和IJ化合物的適當(dāng)變體，通過類似的方法制備在式I化合物中的其他酰胺或磺,(sulfomide)部分。式ffl化合物(其中R2為氫)可通過氫化式IK化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>(IK)其中m、n、p、q、A、R1、R6、R7和Y如上定義?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)氫化條件，例如在溶劑(例如甲醇)中，在氫氣氣氛中，于約室溫下，用催化劑(例如Pd/C)處理。式IK化合物可通過式IL化合物與氨水反應(yīng)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>其中m、n、p、q、A、R1、R6、R7、W和Y如上定義。該反應(yīng)通常使用在溶劑(例如MeOH)中的NH3，于約5(TC下，在密封的容器中(小心)進(jìn)行。式IF化合物(其中A為CH)可在亞硝酸酯(例如亞硝酸異戊酯)存在下，通過用乙酸酐和乙酸鉀環(huán)化式IM化合物制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>(IM)其中m、R^和RX如上定義。該反應(yīng)在溶劑(如氯仿)中進(jìn)4亍?；蛘撸絀M化合物可先經(jīng)?；ǔＪ褂靡阴Ｂ?，在溶劑(例如l，2-二氯乙烷)中，于約55。C下進(jìn)行，隨后使用無機(jī)亞硝酸鹽(例如亞硝酸鈉)，在無機(jī)酸(例如HC1)存在下，于約0。C下環(huán)化。式IF化合物(其中A為N)可在亞硝酸鹽(例如亞硝酸鈉)和弱酸(例如乙酸)存在下，通過環(huán)化式IN化合物制備(IN)其中m、R^和RX如上定義。式IA化合物(其中A為N)可通過環(huán)化式10化合物制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>'N、z(CH》》—Y—[(CR6R7)p(C0)q(NR2)t(X=0)v(O)w(CR8R9)x(C0)a(NR3)yR4]z其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、X、Y和Rx如上定義。該反應(yīng)通常在環(huán)化試劑(例如Cu(0Ac)2)存在下，在溶劑(例如DMF)中，在氧氣氣氛下，于約80'C下進(jìn)4亍。式10化合物可通常在酸性溶劑(例如AcOH)中，于約室溫下，通過式IN化合物與式IP化合物反應(yīng)制備0=N—(CH2)n—Y—[(CR6R7)p(CO)q(NR2)t(x=o)v(o)w(CR8R9)x(c0)a(NR3)yR4]z其中a、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R2、R3、R4、R$、R7、R8、R9、X和Y如上定義。式I化合物(其中p為1-6，q為0,t為1,且z為l)可通過式IQ化合物與式IR的胺還原性胺化制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>其中a、m、n、w、x、y、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和Y如上定義。該反應(yīng)通常在還原劑(例如NaBH3(CN)或MP-三乙酰氧基硼氫化物)存在下，在溶劑(例如MeOH或DMF)中，于約室溫至8(TC下進(jìn)行。還可使用催化劑，例如ZnCl2?；蛘?，式I化合物(其中q為l，t為l，且z為l)可通過式IS化合物與式IT的胺偶聯(lián)反應(yīng)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>其中a、m、n、p、v、w、x、y、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、X和Y如上定義。該反應(yīng)通常在偶聯(lián)劑(例如HATU)和ft口Et3N)存在下，在溶劑(例如DMF)中，于約室溫下進(jìn)行。式IH化合物(其中p為1-6，且q為O)可通過式IU化合物氬化制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>其中m、n、R1、R6、R7、A和Y如上定義。可使用標(biāo)準(zhǔn)氫化條件，例如以上所述的那些條件。式IU化合物可在堿(例如Et;jN)和溶劑(例如MeCN)存在下，通過式IQ化合物(其中RY為氫)與羥基胺(例如NH20H,HC1)回流縮合制備。式I化合物(其中a、p、q、t、v、w、x和y各自為0，z為1，且Y為環(huán))可通過式IW化合物與式DC化合物交叉偶聯(lián)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>其中m、n、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和X如上定義，且乙2為離去基團(tuán)例如卣素，例如溴。該反應(yīng)通常在Suzuki偶聯(lián)條件下進(jìn)行，例如使用催化劑(例如Pd2(dba)3和三(叔丁基)膦)與堿(例如碳酸鈉)和溶劑(例如DMF和水)一起，于約90°C下進(jìn)行。式IW化合物可通過式IY化合物與式IZ化合物縮合制備(IW)卿2BR'(IX)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>(IY)(IZ)其中m、n、Rl、A、Y和I如上定義，且"為離去基團(tuán)例如卣素，例如氟，通常在溶劑(例如DMF)中，于約180'C下進(jìn)行。式IY化合物可通過式IF化合物與堿(例如KOH或NaOH)于約室溫下反應(yīng)制備，將酯水解成相應(yīng)的羧酸(RX為氫)，隨后在偶聯(lián)劑(例如HATU、DIPEA和TBTU)存在下，在溶劑(例如DMF)中加入NH3,該反應(yīng)于約室溫下進(jìn)行。式IE化合物可在自由基引發(fā)劑(例如過氧化苯甲酰)存在下，通常在溶劑(例如CCI4)中回流，通過式IAA化合物與溴化試劑(例如NBS)氧化制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>(IAA)其中m、L3、W和RX如上定義。式IAA化合物(其中1^為氟)可通過式IM化合物重氮化，隨后中間體重氮鹽分解制備。例如，重氮化可使用亞硝酸四氟硼酸鹽，在溶劑(例如DCM)中，于約0。C下進(jìn)行。隨后可分離相應(yīng)的重氮化四氟硼酸鹽，并例如通過在溶劑(例如二氯苯)中加熱至160°C,在高溫下分解為相應(yīng)的氟苯衍生物(小心)。式IAA化合物(其中L3為硝基)可通過式IBB化合物硝化，隨后酯化制備其中m和W如上定義。硝化反應(yīng)可在硝酸鹽(例如辨酸鉀)和酸(例如硫酸)存在下，于約室溫下進(jìn)行。酯化步驟可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如在堿(例如碳酸銫)存在下，在溶劑(例如DMF)中，于約室溫下，與式Rx-X的烷基離化物(其中X為閨素，例如碘)反應(yīng)。式Rx-OH的醇還可與由AcCL/MeOH回流原位產(chǎn)生的酸性催化劑(例如HC1)一起使用。當(dāng)未描述中間體和原料的合成時(shí)，這些化合物為市售可得的，或可按照標(biāo)準(zhǔn)方法或按照本文的上述合成、流程和實(shí)施例的引伸方法，由市售可得的化合物制備，通過已知的方法或通過本文的上述合成、流程和實(shí)施例的引伸方法，式I化合物可轉(zhuǎn)化為其他式I化合物。例如，吡咬衍生物可通過Fowler反應(yīng)，使用酰氯(例如Cbz-Cl),還原劑(例如NaBH4)，且在溶劑(例如曱醇)中，于約-65'C至RT，隨后氬化，還原為相應(yīng)的哌啶衍生物?；蛘撸谌軇?例如乙腈)中，用反應(yīng)性烷基囟化物(例如乙基碘)烷基化，得到吡啶鏡鹽。接著可在醇溶劑(例如MeOH)中用硼氫化鈉還原。隨后可使用氬和把/多炭，氬化為相應(yīng)的l-烷基旅咬。在本文所述的任何合成順序中，可需要和/或希望保護(hù)在任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。可通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，例如在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第3版，Greene,T,W.和Wuts，P.G.M.;WileyInterscience,1999和Kocienski，P.J.ProtectingGroups,Thieme，1994中所述的那些。可在方便地在隨后的階段，使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基團(tuán)。例如，當(dāng)存在Boc(叔丁氧基羰基)或千基羰基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可通過于約室溫下，加入溶劑(例如TFA、DCM和/或MeCN)除去該保護(hù)基團(tuán)。所述化合物還可使用標(biāo)準(zhǔn)方法氫化，例如在氫氣氣氛下，在溶劑(例如甲醇)中，用催化劑(例如Pd/C)處理。于約室溫下，在HC1和1,4-二氧雜環(huán)己烷存在下，還可加入EtOAc，以除去Boc或千基羰基保護(hù)基團(tuán)。根據(jù)以下流程制備本發(fā)明化合物。在分子式中的所有的變體如上定義。當(dāng)本發(fā)明化合物具有手性中心時(shí)，可通過標(biāo)準(zhǔn)分離方法(例如使用SFC)由外消旋混合物分離各種對(duì)映異構(gòu)體。流程l合成本發(fā)明的那些化合物的衍生物(其中A=CH)的方法示于流程1,其中使用類似于在WO2005/066136中所述的合成路線制備取代的2H-。引哇。在開始2-硝基-3-甲基-苯曱酸衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯后，使用反應(yīng)物如N-溴琥珀酰亞胺和過氧化苯曱酰對(duì)甲基進(jìn)行自由基溴化，得到關(guān)鍵的千基溴衍生物。例如使用N-曱基嗎啉-N-氧化物和分子篩，可完成將該爺基溴化物氧化為相應(yīng)的笨曱醛。在醛與胺縮合后，可通過用疊氮化鈉在高溫下處理關(guān)鍵的中間體，引入最終的氮原子以及將產(chǎn)物氮擠出(extrusionofnitrogen)，完成閉環(huán)得到吲唑環(huán)。最后將酯轉(zhuǎn)化為伯酰胺，得到所需衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>流程1流程2或者，可通過微波輔助的SNAr,在極性溶劑(如DMF)中，在堿(例如K2CCb)存在下，使用適當(dāng)?shù)娜〈幕钚喳u代芳族或卣代雜芳族衍生物，在曱基-2H-"引唑-7-曱酸g旨(其制備參見WO2004/029050)上制備本發(fā)明化合物。隨后可進(jìn)一步處理(雜)芳族基團(tuán)上的官能團(tuán)，例如使用ZnCl2和NaBH3(CN)與適當(dāng)?shù)陌芬黄?，例如進(jìn)行醛官能團(tuán)的還原性胺化。通過在氨水溶液/THF中回流處理，可轉(zhuǎn)化為所需的甲酰胺(流程2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>對(duì)流程2方法的改變?cè)谟谑褂梅V基苯進(jìn)行取代，得到相應(yīng)的N-硝基苯基pl唑類似物，在轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺后，可將硝基還原，例如通過使用釔/碳作為催化劑進(jìn)行氬化還原?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法偶聯(lián)所得到的苯胺，得到所需的抑制劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>流程3流程4對(duì)流程2方法的改變示于以下流程4，其中使用氟苯乙酮或相關(guān)的酮衍生物進(jìn)行置換，在這種情況下，隨后的還原性胺化得到在a-位置具有支化的相應(yīng)的胺衍生物。隨后可通過手性分離拆分兩種對(duì)映異構(gòu)體。CONH，X-(CH2)n-Y-CO"R6fi堿，MW加熱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>還原性胺化e.g.H-U,ZnCl2.NaBH3CN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>流程5可通過對(duì)這些化合物的后階段改變制備其他衍生物，例如如果通過在先程序已得到醛，可在清除劑(例如甲基丁烯傳在下，使用反應(yīng)物(例如NaC102/NaH2P04),氧化為相應(yīng)的羧酸。在堿(例如Et3N)存在下，使用偶聯(lián)試劑(例如HATU)，所得到的酸可與各種胺偶聯(lián)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>或者，可如流程6所述制備苯并三唑。使用例如在鈀/碳上氬化的條件，官能化的鄰硝基苯胺可被還原為相應(yīng)的l，2-二氨基苯。該1,2-二氨基苯可再用亞硝酸鈉的乙酸溶液處理，得到相應(yīng)的苯并三唑，如Heterocycles(雜環(huán))(1985)23(9):2225-2228和J.Med.Chem.;(1989)32(7):1566-1571所述。所得到的雜環(huán)可隨后在堿性條件下烷基化，得到苯并三唑的異構(gòu)體混合物，從中可分離所需的2-取代的異構(gòu)體。將酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯酰胺，得到所需的抑制劑。p02MeN02還原e.g.H2,Pd/C9。2CH3環(huán)化NH2e.g.NaN02,AcOHNH2902CH3NNH絲化e.g.Cs2C03LG-(CHa)nY-WDMFCONH2LvJI,N-(CH2)n-Y-WNH3,THF,AWJ*,N—(CH2)n-Y-WLG=LG-離去基團(tuán),e.g.Br,OTsW-[(CR&7)p(CO)q(NR,0)v(0)w(CR8R、跳(NR3)yR4L流程6采用相關(guān)的方式，于室溫下，在溶劑(如AcOH)中，1，2-二氨基苯可與亞硝基衍生物反應(yīng)，以形成重氮化合物。在氧氣氣氛下，于8(TC下，通過用乙酸銅處理，該重氮化合物可隨后環(huán)化為相應(yīng)的苯并三唑。如前所述，或通過水解所述酯成羧酸并與氨水偶聯(lián)，將酯處理為酰胺，得到所需的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>重氮鹽形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>流程8作為選擇的制備吲唑骨架的方法示于流程8,其中如Bioorganic&MedicinalChemistry,2004，12(9)，2115-2137所報(bào)道的，在乙酸酑存在下，2-氨基-3-甲基苯甲酸的取代烷基酯可用亞硝酸異戊酯和乙酸鉀處理，可分離出所需的官能化W唑。可再如前所述衍生該吲唑。環(huán)化3e.g.亞硝酸異戊酯^s^VNH2KOAc.A020,厶流程8流程9如流程9所述，進(jìn)一步衍生，可制M有偕二烷基取代基的化合物。這里酮衍生物可用適當(dāng)?shù)母袷显噭┨幚?，得到相?yīng)的叔醇，該醇可再用無機(jī)氰化物在濃酸中處理，通過Ritter重排反應(yīng)得到相應(yīng)的甲酰胺(Ritter，J.J.;KalishJ.;Org.Synth.Col.第V巻，1973,471)?？蛇€原該甲酰胺，得到(雜)節(jié)型胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>流程9流程IO這些衍生物的后階段改性還可制備其他衍生物，其他實(shí)施例示于流程IO。這里例如使用三(叔丁基)膦和Pd2(dba)3作為催化劑，在堿(例如碳酸鈉)存在下，適當(dāng)?shù)姆?雜)芳族溴化物的親核芳族取代，可制備可在Suzuki偶聯(lián)條件下交叉偶聯(lián)的溴化物衍生物。如果已制備吡咬書t生物，隨后可經(jīng)Fowler反應(yīng)，4吏用酰氯和還原劑(例如NaBH4)還原。最終的氫化反應(yīng)可得到相應(yīng)的哌啶衍生物?；蛘呦鄳?yīng)的吡啶衍生物季銨化，隨后還原和氫化，得到烷基化哌咬衍生物。CONH2SnjAr反應(yīng)F-Y-Br,MW，180°CSuzuki偶聯(lián)F^-B(OH)2,械Pd2(dba)3,P(tBu)3,AN一Y一8rCONH2(《、N"Y—R4i)e.g.烷基鹵NaBKjH)氫化e.gH2,Pd/CCONH2i)ROCOCI,e.g.CbzCINaBH4，-650C至RTCQNHH)氬化丄JNe.gH2,Pd/Cr^\^NN一Y.，NH流程10絲ll還可如流程ll所示進(jìn)行前面的中間體的同系化反應(yīng)，例如用甲氧基甲基三苯基氯化磷鏡和堿(例如叔丁醇鉀)處理醛，隨后溫和酸處理，以進(jìn)行單碳同系化反應(yīng)。隨后可如前所述加工該醛，引入氨基官能團(tuán)。此外，醛還可與羥基胺縮合，并氫化，得到相應(yīng)的伯胺，可再進(jìn)一步處理為所需的衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>流程1和8的變體示于以下流程12,可在吲唑中心上引入取代基。當(dāng)所需的硝基苯甲酸衍生物不是市售可得時(shí)，可通過相應(yīng)的笨甲酸衍生物的硝化制備，例如使用硝酸鉀在濃硫酸中硝化。上述合成處理可形成相應(yīng)的笨胺。可通過首先將苯胺乙酰化，并于ot;下，用亞硝酸鈉在濃鹽酸中環(huán)化，環(huán)化為叼1唑?；蛘?，可用亞硝酸四氟硼酸鹽重氮化苯胺，通過Schiemann反應(yīng)，相應(yīng)的重氮化四氟硼酸鹽在高溫下分解為相應(yīng)的二氟苯衍生物(小心)。采用如流程1所述的合成順序，千型甲基氧化為相應(yīng)的醛，并通過與(雜)N-酰苯胺偶聯(lián)，并用疊氮化鈉環(huán)化，獲得所需的吲喳^t生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>流程12通過下述測(cè)試來測(cè)定本文舉例說明的化合物，發(fā)現(xiàn)ICs。值小于PARP-1SPA測(cè)定工作試劑測(cè)試援沖劑100mMTrispH8，4mMMgCl2,4mM精胺，200mMKC1，0.04%NonidetP-40。酶混合物測(cè)試緩沖劑(12.5pl)，100mMDTT(0.5jil),PARP-1(5nM,Trevigen4668-500-01)，H;jO(至35pl)。煙酰胺-腺噤呤二核苷酸(NAD)/DNA混合物[3H-NAD](250jxCi/ml,0.4^1,Perkin-ElmerNET-443H)，NAD(1.5mM,0.05|xl,SIGMAN-1511),生物素?；腘AD(250uM,0.03nl，Trevigen4670-500-01),活化的牛犢胸腺(lmg/ml，0.05^1,AmershamBiosciences27-4575),1120(至10^1)。顯像混合物溶解于500mMEDTA中的抗生蛋白鏈菌素SPA珠(5mg/ml，AmershamBiosciencesRPNQ0007)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所述反應(yīng)在96孔微板中以50nl/孔的最終體積進(jìn)行。加入5ixl50/oDMSO/化合物溶液，加入酶混合物(35pl),通過加入NAD/DNA混合物(10nl)開始反應(yīng)，并于室溫下培養(yǎng)2小時(shí)。通過加入顯像混合物(25ixl)停止反應(yīng)，并于室溫下培養(yǎng)15分鐘。使用PackardTOPCOUNT儀器測(cè)定。在對(duì)BRCA-1沉默的HeLa細(xì)胞中的增殖測(cè)定縮寫IMDM(Iscove改性的Dulbecco介質(zhì))；RPMI(RoswellParkMemorialInstitute介質(zhì))；MOI(感染多樣性)；GFP(綠色熒光蛋白質(zhì))；PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水)；FCS(胎牛犢血清)；和DMEM(Dplbecco改性的Eagle介質(zhì))。還在配對(duì)的BRCAlwt和BRCAl-(shRNA)HeLa細(xì)胞中，在抗增殖測(cè)試中測(cè)定各種化合物。該測(cè)試表明，PARP抑制劑對(duì)BRCA缺陷型細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制具有選擇性。某些化合物在BRCA1缺陷型細(xì)胞中的CC5()小于IO一，且選擇性比BRCA全面型細(xì)胞大10倍。該測(cè)定基于活的細(xì)胞將氧化還原染料(刃天青)轉(zhuǎn)化為熒光終產(chǎn)物(resofiirin)的能力進(jìn)行。產(chǎn)生的resoftirin的量與細(xì)胞數(shù)量直接成比例。細(xì)月包系HeLashBRCAl-GFP-這些為在MOI為100下被包舍對(duì)抗BRCA-1的shRNA和GFP表達(dá)盒的Lentivirus轉(zhuǎn)導(dǎo)的HeLa細(xì)胞。通過Taqman分析和細(xì)騰穩(wěn)定表達(dá)GFP評(píng)定BRCA-1沉默大于80%。HeLaTHM-GFP-這些為在MOI為100下被不表達(dá)任何shRNA的對(duì)照媒介物轉(zhuǎn)導(dǎo)的HeLa細(xì)胞。方案-在90|il培養(yǎng)介質(zhì)*中，在暗處96孔觀察板中播種300個(gè)細(xì)胞/孔-于37"C、5%002下培養(yǎng)4小時(shí)-加入10^1/孔的10倍化合物(5%DMSO的H20溶液)-于37'C、5%0)2下培養(yǎng)168小時(shí)-加入lOplCelltiter藍(lán)溶液(Promega，G8081),在PBSlx中1:1-于37'C、5%C02下將混合物培養(yǎng)45分-在暗處于室溫下培養(yǎng)15分-在ex為5S0nm;em為590nm的熒光計(jì)中讀板*培養(yǎng)介質(zhì)DMEM(GIBCO，41966-029),10%FCS(GIBCO,10106-169),0.1mg/ml青霉素-鏈霉素(GIBCO，15140-114),2mML-谷氨酰胺(GIBCO，3042190)天然BRCA缺陷型細(xì)胞系的增殖測(cè)定還證明本發(fā)明的某些化合物抑制天然BRCA-l(MDA-MB-436)和BRCA-2(CAPAN-1)缺陷型細(xì)胞系增殖的CCso小于5微摩爾。增殖測(cè)定在100(xl適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)/孔*中，在96-孔板中以700個(gè)細(xì)胞/孔播種細(xì)胞第二天，以200(il/孔的最終體積加入化合物的一系列稀釋物。每個(gè)稀釋物測(cè)定一式三份。6天后，根據(jù)制造商的說明(Promega),使用CellTiter-Bhie細(xì)胞生存能力測(cè)定估計(jì)細(xì)胞生存能力。在FusionAlpha微板讀數(shù)器(PackardBioscience)上讀板。對(duì)于低-增殖細(xì)胞系(即CAPAN-1)，在加入化合物14天后測(cè)定增殖，且在第7天更換介質(zhì)一次(抽吸170^1介質(zhì)/孔，且用包含化合物的170pl新鮮介質(zhì)代替)。*培養(yǎng)介質(zhì)MDA-MB-436:RPMI(GIBCO),10%FBS(50/oC02)CAPAN-1:IMDM(GIBCO)，20%FBS(5%C02)實(shí)施例12-苯基-2H-丐l唑-7-曱酰胺(A6)歩驟l:3-甲基-2-硝基苯曱酸甲酯(Al)于0。C下，向3-甲基-2-硝基-苯甲酸(1.0當(dāng)量)的MeOH(0.4M)懸浮液中滴加AcC1(3.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物回流攪拌20小時(shí)。將溶劑真空濃縮，將殘余物溶解于EtOAc中，用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌數(shù)次，干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體狀的(A1)，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz,CDC13,300K)57.86(1H,d>J=7.5Hz),7.53-7.42(2H，m),3.89(3H,s),2.36(3H,s).MS(ES)CsH9N04計(jì)算值195,實(shí)測(cè)值:218(M+Na)+.歩驟2:3-(溴甲基)-2-硝基苯曱酸甲酯(A2)在氮?dú)鈿夥障?，?Al)(l.O當(dāng)量)、(BzO)2(0.06當(dāng)量)和NBS(1.18當(dāng)量)在CCl4(0,2M)中的混合物加熱回流12小時(shí)將混合物冷卻至RT,用DCM稀釋，減壓濃縮，同時(shí)負(fù)載在硅膠上干燥。殘余物通過快速硅膠柱色譜法純化，使用10:90EtOAc/石油醚，得到白色固體狀的所需的(A2)。'HNMR(柳MHz,CDCb,300K)57.93(1H,^J=7.7Hz)，7.72(1H,d,J=7.7Hz),7.57(1H,t,J=7.7Hz),4.43(2H,s),3.88(3H,s).MS(ES)C^HsBrNO*計(jì)頻273:275,實(shí)測(cè)值:242:244(M-MeO)+,227:229(M-N02)+.歩驟3:3-甲跣基-2-硝基苯曱酸甲酯(A3)于室溫下，向(A2)和4A分子篩(15g)在MeCN(0.2M)中的混合物中加入NMMO(2.0當(dāng)量)，并在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。隨后，混合物用EtOAc稀釋，過濾，濾液用H20、IN的HC1、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體狀的(A3),無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'H麗R(400MHz,CDC13,300K)89.96(1H,s),8.26(1H,d>J-7.9Hz)，8.18(1H,d,J-7.9Hz),7.77(1H，t,J。7.9Hz),3.93(3H，s).MS(ES)C9H7N05計(jì)算值209,實(shí)測(cè)值:208(M-H)..歩驟4:2-硝基-3-(苯基亞M)曱基l苯甲酸甲酯(A4)在氮?dú)鈿夥障?，?A3)(1.0當(dāng)量)和苯胺(1.05當(dāng)量)在EtOH(0.2M)中的混合物攪拌回流2小時(shí)，直至TLC顯示反應(yīng)完成(己烷/EtOAc-75:25)。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體狀的(A4),無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。麗R(柳MHz，CDC13,300K)58.51(1H，d,J=7.3Hz),8.41(1H,s),8.11(1H，d>J=7.8Hz)，7.67(IH，t>J=7.8Hz)，7.43(2H,t,J=7.8Hz)，7.31(1H,t,J=7,3Hz),7.16(2H,(U=7.8Hz),3.94(3H,s).步驟5:2-苯基-2H-吲峻-7-甲酸甲酯(A5)在氮?dú)鈿夥障?，?A4)(1,0當(dāng)量)和NaN3(1.05當(dāng)量)在干燥的DMF(0.3M)中的混合物于90。C下攪拌過夜。將粗品真空濃縮，殘余物通過快速硅膠柱色譜法純化，使用EtOAc/石油醚由IO:卯至40:60的梯度，得到褐色油狀的所需的(A5)。'HNMR(柳MHz，CDCl3,300K)S8.50(1H,s)，8.12(1H,d，J=7.0Hz)，7.96-7.卯(3H,m),7.49(2H，t>J=7.6Hz),7.38(1H,t,J=7.4Hz),7.15(1H,t,J=7.4Hz),4.03(3H，S).MS(ES)C15H12N202計(jì)算值252,實(shí)測(cè)值:253(M+H)+.步驟6:2-苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺(A6)在密封管中，將酯(A5)在THF和32%氨水溶液的混合物中于70。C下加熱過夜。將溶劑真空濃縮，殘余物通過快速硅膠柱色譜法純化，使用EtOAc/石油醚由30:70至50:50的梯度，得到白色固體狀的所需的(A6)。'HNMR(400MHz,DMSO,300K)89.33(1H'S)'8.56(1H，bs),8.16(2H,d，J=7.9Hz),8.08-8.00(2H,m)'7.88(1H,bs),7.63(2H,t>JT=7.7Hz),7,50(1H'^7.4Hz),7.27(1H't>J=7.9Hz).MS(ES)C14H"N30計(jì)糾237，實(shí)測(cè)值:238(M+H)+.實(shí)施例22-(3-氯苯基)-2H-吲唑-7-曱酰胺^B2)歩驟l:2-(3-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(Bl)使用3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯和3-氯苯胺，采用在實(shí)施例1的步驟4中報(bào)道的通用方法制備(B1),且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。,HNMR(300M取CDC13,300K)58.49(眠s),8.13(1H,4J=8.2Hz),8.01諷s)，7.92(1H'U=8.2Hz)'7.83(IH,d，J=7.5Hz)，7.37(1H,t>J=7.5Hz),7,18(IH，d,J=7.5Hz),7.03(1H,t>J=8.2Hz),4.03(3H,s).MS(BS)dsHuCQ^C^計(jì)扭286:288,實(shí)測(cè)值:287:289(M+H)+,步驟2:2-(3-氯苯基)-2H-兮l唑-7-甲酰胺(B2)采用實(shí)施例1的步驟5報(bào)道的通用方法，由(B1)制備(B2),粗品通過反相HPLC純化，將所需的餾分凍千，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(B2)。'HNMR(400MHz,CDC13,300K!)89.02(1H,bs),8.54(1H,s)，8.32諷4J=7.8Hz)'7.95(1H's),7.92(H4J=8.0Hz),7.79(1H>d,J=7.8Hz),7.50(1H，t>8.0Hz),7.44(m,d,J=8.0Hz),7.26(1H，t,J=7.8Hz),6.34(1H,bs).MS(ES)Cl5Hl0ON3O計(jì)Ri:27:273，實(shí)測(cè)值:272:274(M+H)十.實(shí)施例32-{4-(二甲基^tJ^)甲基l苯基l-2H-吲喳-7-甲跣胺(C3)歩驟l:2-(4-甲絲苯基)-2H-丐l唑-7-甲酸甲酯(Cl)向2H-p引唑-7-甲酸甲酯(L0當(dāng)量，參見WO2004膨050)的DMF(0.8M)溶液中加入K2C03(1.1當(dāng)量)和4-氟笨甲醛(1.3當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在MW條件下，于200。C下加熱IO分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，并用EtOAc稀釋。有樹目用鹽水洗滌；干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，通過快速柱色譜法純化，使用EtOAc:石油醚-30:70至40:60，得到(C1)。NMR(400MHz,CDC13,300K)510.08(IH，s),8.64(1H,s)，8.20(2H,d>J=8.6Hz)，8.16(IH，d,J=7.2Hz)，8.05(2H,d,J=8.6Hz)，7.96(IH，d,J=7.2Hz)，7.21(1H,J=7.2Hz),4.06(3H，s).MS(ES)Cl6H12N203計(jì)算值280,實(shí)測(cè)值:281(M+H廣歩驟2:2-(4-[(二甲基^tJ^)甲基苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(C2)將(C1)懸浮于MeOH(0.1M)中。當(dāng)起始物質(zhì)溶解時(shí)，加入Me2NH(8當(dāng)量，2.0M的MeOH溶液)。向該溶液中加入NaBH3(CN)(1.1當(dāng)量)和ZnCi2(0.5當(dāng)量)的MeOH(0.5ml)溶液。使用1.25M的HC1的MeOH溶液將pH調(diào)節(jié)至6，并將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。加入6N的HCl(0.1ml),并將溶劑真空濃縮。加入飽和NaHC03水溶液(5ml)，產(chǎn)物用DCM萃?。桓稍?Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到(C2)，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。MS(ES)dsH^N302計(jì)算值309，實(shí)測(cè)值310(M+H)+。歩驟3:2-(4-(二甲基^S)甲基]苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺(C3)將(C2)在7NNH3MeOH溶液(0.1M)中于50。C密封管下加熱過夜。將溶劑真空濃縮，殘余物通過快速柱色譜法純化(DCM:MeOH-卯:IO)。'HNMR(300MHz,CD3CN,300K)S8.85(1H,s)，8.78bs)，8,17(1H,4J-8,0Hz)，8.05-8.00(3H,m),7.56(2H,d，J=8.4Hz)，7.28(1H,^J=8.0Hz)，6.36(1&bs),3.56(2H,s)，2.28(6H,s).MS(ES)Cl7H,gN40計(jì)雞294,實(shí)測(cè)值:295(M+H)+,實(shí)施例42-"-l(N,N-二甲基甘氨酰VtJ^苯基卜2H-吲唑-7-曱酰胺(D4)步驟l:2-(4-硝基苯基)-2H-叼l唑-7-曱酸甲酯(Dl)使用4-氟硝基苯，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(Dl)，粗品通過快速柱色語法純化，使用EtOAc:石油醚-10:90至50:50。'HNMR(400MH^CDCls,300K)S8,65(1Hs),8.44(2&4J==8.6Hz),8.23(1H,d,J=8.6Hz),8.19(2H,(U=7.2Hz)，7.訴服<U=8.4Hz),7.24(1H,m與溶劑信號(hào)交迭)，4,08(3H，s).MS(ES)CuHulSbC^計(jì)糾297,實(shí)測(cè)值:298(M+H)+.步驟2:2-(4-硝基苯基)-2H-丐l唑-7-甲酰胺(D2)采用實(shí)施例3的步驟3報(bào)道的通用方法制^(D2),且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)89.52(1H,s),8.52-8.45(5H，m),8.10諷4J=6.9Hz),8.05(m,d,J=8.2Hz)，7.94(1H，bs),7.30(1H,d4J=8.2,6.9Hz).MS(ES)Ci4H10N4O3計(jì)雜282,實(shí)測(cè)值:283(M+H)+,步驟3:4"[7-(氨基羰基)-2H-巧l唑-2-基l苯氯化銨(D3)向(D2)的MeOH(0.1M)懸浮液中加入Pd/C(10%w/w)和6N的HC1溶液(l.O當(dāng)量)。在氬氣氣氛下，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌8小時(shí)。向懸浮液中加入1.25M的HC1的MeOH溶液，隨后通過Celite硅藻土墊將催化劑濾除。將溶劑真空濃縮，粗品無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz，DMSO-d6,300K)S9.22(1H，s),8.56(1H，bs),8,08(2H,4J=8.6Hz),8.05(1H,d,J=6.9Hz),8.01(m,d>Jf=8.2Hz),7.87(1H,bs),7.30-7.23(3H,m).MS(ES)C14H13C1N40計(jì)算值252,實(shí)測(cè)值:253(M+H)+.歩驟4:2-(4-(N，N-二甲基甘氨耽)氨基苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺(D4)向N，N-二甲基甘氨酸(1.5當(dāng)量)的DMF(0.1M)溶液中加入HATU(1.5當(dāng)量)和Et3N(1.5當(dāng)量)，并于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。隨后，加入(D3)(1.0當(dāng)量)和Et3N(1.0當(dāng)量)的DMF(0.1M)溶液，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。將溶劑真空濃縮，殘余物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，減壓濃縮。粗品通過快速柱色譜法純化(DCM:MeOH-95:5)。'HNMR(400MHaDMSO-d6,300K)510.01(1H,bs),9.25(1H,s),8.57(1H,bs),8.10(2H，(U=9.0Hz),8.05(1H,4J6.9=Hz),8.01(1H，d>J=8.2Hz),7.92(2H,4J=9.0Hz),7.86(1H>bs),7.26(1H，dcU=8.2，6.9Hz),3.12(2H>s),2.30(6H,s).MS(ES)duH^sNsOz計(jì)frft:337,實(shí)測(cè)值:338(M+H)+.根據(jù)實(shí)施例l-4的方法制備以下實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>實(shí)施例14三氟乙酸44H4-7-(^^羰基V23H-吲峻-2-基l苯甲S^i^J^甲基l吡步驟l:2-(4-甲?；交?-2H-吲唑-7-甲酰胺(E1)使用2H-吲唑-7-甲酰胺和4-氟苯曱醛，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(E1)，粗品通過用MeOH/EtOAc沉淀純化。'HNMR(400DMSOd,300K)S10.10(s，1H),9,50(s,1H)，8.52(br.s,1H)，8.45(d,J=8.6Hz,2H),8.15(4J=8,6Hz,2H),8,08(d>J=7.2Hz,1H),8.04(d,J-7.2取1H),7.92(br.s，IH)，7,30ftJ=7.0Hz,1H).MS(ES+)Ci5HN302計(jì)算值265，實(shí)測(cè)值:266(M+H)+.步驟2:4-[7-(^JJ^)-2H-吲唑-2-基〗苯甲酸(E2)向(El)(l.O當(dāng)量)的t-BuOH/H20(5:l,0.2M)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(10當(dāng)量，2.0M的THF溶液)的THF溶液，接著加入NaH2PO4(7.0當(dāng)量)，隨后加入NaClO2(7.0當(dāng)量)，將所得到的混合物于室溫下攪拌過夜(0/N)。將溶劑在減壓下減少，并通過用3N的HC1沉淀分離得到(E2)。'HNMR(400MHz,DMSO-d&300K)S9.45(s,1H),8.52(br.s,1H)'8,32(4J=8.6Hz,2H),8.16(cU=8.6Hz,2H),8.08(d,J=7.7Hz,1H),8.03(d,J-7,7Hz,IH)，7.92(br.s,1H),7.30(t'J=7.0Hz，1H).MS(ES，C1SHN303計(jì)算值281,實(shí)測(cè)值:280(M-H)-.歩驟3:三氟乙酸4"[({4-7-(氨基|^)-211-吲唑-2-基苯甲耽基}氨基)甲基吡啶鐲(E3)將(E2)(1,0當(dāng)量)、HATU(1.5當(dāng)量)、Et3N(1.5當(dāng)量)溶解于DMF中，將混合物于室溫下攪拌30分鐘。隨后，加入l-吡啶-4-基曱胺(1.5當(dāng)量)，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過反相HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1°/。TFA)和MeCN(+0.1。/。TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到標(biāo)題化合物(E3)。'HNMR(400MHz,CDC13)39.45(s,1H),9.42(t,J=5.8Hzm),8.71(d,J=5.6Hz,2H)，8.54(br.s，1H),8.34(d，J=8.6Hz>2H)，8.16J=8.6Hz，2H),8.08(d>J=6.81H),8.04(4J==6.8Hz.IH)，7.91(br.s,1H),7.7(d,J=5.3Hz，2H),7.29(t>J=7.6Hz,1H),4.68(4J=5.5Hz,2H).MS(ES)C2,HI7N502計(jì)算值371，實(shí)測(cè)值:372(M+H)+.實(shí)施例152-"-f1"甲基絲)乙基l苯基P2H-吲喳-7-甲酖胺fF2)歩驟l:2-(4-乙?；交?-2H-吲唑-7-曱酰胺(Fl)使用2H-吲喳-7-甲酰胺和l-(4-氟苯基)乙酮，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(F1)，且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。lHNMR(400MHz>DlvISO-dfe300K)59.48(s>IH)，8.53Or.s,1H),8.36(d>J==8.81H),8.20(d>J=8.8Hz,1H),8.09(d4Jf=6.8,0.8Hz，1H),8.05(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7,92(br,s,IH)'7.30(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),2.66(s,3H).MS(ES+)d必i3N:j02計(jì)算值279，實(shí)測(cè)值:280(M+H)+.歩驟2:2-(4-l-(甲基猛)乙基I苯基)-2H-巧l峻-7-甲酰胺(F2)使用MeNH2.HCl,采用實(shí)施例3的步驟2報(bào)道的通用方法制備(F2),粗品使用1STISOLUTESPEcolumnSCX純化，用MeOH溶液負(fù)栽(loading)反應(yīng)混合物，隨后使用3NNH3的MeOH溶液洗脫所需的化合物。減壓蒸發(fā)溶劑后，分離標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13,300K)59.05(br.s,IH)'8.49(s,1H),8"說Jf=7,7Hz,1H),7.87(d,J=7.7Hz,IH)，7.83(《J-8.4Hz,2H),7.50(4J=8.4Hz,2H),7.23(t<J=8.0Hz,1H),6.46(br.s,1H),3.77(m,1H),2.56(br.s,1H),2.35(s'3H),1.41(d，J=6.6Hz,3H),MS(ES+)Ci7Hl8N40計(jì)鉢294，實(shí)測(cè)值:295(M+H)+.實(shí)施例16N-M47^^ILiJtiO-2H-吲唑-2-基l芐基l環(huán)己烷三氟乙酸銨(G1)向MP-三乙酰氧基硼氫化物(5當(dāng)量，負(fù)載2.5mmol/g)中加入實(shí)施例14(E1)(1當(dāng)量)的DMF溶液，隨后加入環(huán)己胺(1.03當(dāng)量)的DMF溶液。將混合物在MW中加熱(IO分鐘，80°C)，隨后通過RP-HPLC純化(柱AtlantisdC185|xm,梯度A:H2O+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA),將所需的餾分減壓蒸發(fā)，得到所需的化合物。'HNMR(400MHz,DMSOde,300K)59.35(s,IH)，8.77(br,s,2H),8.53(br.s，1H),8,26(d>J=8.6Hz>2H),8.06(4J=7.1Hz'IH)，8.01(dJ-8.11H),7.88(b^1H),7.73(4J=8.6Hz,2H),7.28(t,J=7.1Hz,1H),4.30-4.24(m,2H),3.04(br.s，1H),2,15-2.08(叫2H),1.82-1.74(叫2H),1.65-1,57(tn,1H)1.40-1.05(m,5H).MS(ES*)C^HmISUO計(jì)算值348,實(shí)測(cè)值49(M+H)+.實(shí)施例17"-r7-(氨基il^)-4-氯-2H-吲唑-2-基1苯基}-]、-甲基甲烷三氟乙酸銨幽歩驟l:24基-4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(Hl)于室溫下，向2-氨基-4-氯-3-曱基苯甲酸(1.0當(dāng)量，得自ButtParkLtd.)和碳酸銫(l.S當(dāng)量)的DMF(0.25M)溶液中加入甲基多~1.0當(dāng)量)。將混合物攪拌18小時(shí)后，加入鹽水，混合物用EtOAc萃取。將有才M目干燥(Na2S04)，并減壓濃縮。黃色固體(H1)無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(鄰0MHz,DMSO,300K)57.29(1H,^J=8.6Hz),6.50(2H，brs)，6,32(1H,d>J=8.6Hz),3.78(3H,s),2.17(3H,s).MS(ES)C9H10CINO2計(jì)算值199，實(shí)測(cè)值68(M-OCH3)+.步猓2:4-氯-lH-丐l哇-7-甲酸甲酯(H2)向酯(Hl)(l.O當(dāng)量)的氯仿(0.(^M)溶液中加入Ac20(2.3當(dāng)量)，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。隨后加入KOAc(0.3當(dāng)量)和亞硝酸異戊酯(2,2當(dāng)量)，將溶液加熱回流18小時(shí)。將混合物冷卻至RT，并用DCM稀釋。有才;i^日用飽和NaHC03水溶液仔細(xì)洗滌，千燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到褐色固體狀的(H2),無需純化可直接用于下一步。MS(ES)C9H7C1N202計(jì)算值210,實(shí)測(cè)值211(M+H)+。步驟3:l氯-lH-丐l唑-7-甲mj^(H3)將(H2)(1.0當(dāng)量)和KOH(1.3當(dāng)量)在二氧雜環(huán)己烷/水(0.1M)中的混合物于室溫下攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑。將羧酸溶解于DMF(0.1M)中，加入TBTU(1.5當(dāng)量)。15分鐘后，加入DIPEA(2.0當(dāng)量)和氨水(3.0當(dāng)量，0.5M的THF溶液)，將溶液攪拌36小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，隨后有機(jī)相用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體狀的(H3),無需純化可直接用于下一步。'HNMR(300MHz,DMSO,300K)S13.38(m,br.s),8.19(2H,br.s),7.89(1H'd,J=7.9Hz)，7.56(1H，br,s),7.27(1H,d,J=7.9Hz).MS(ES)C^HeClNsO計(jì)算值195，實(shí)測(cè)值196(M+H)+.步驟4:4-氯-2-(4-甲SSL&苯基)-2H-丐1唑-7-甲酰胺(H4)采用在實(shí)施例3的步驟1中報(bào)道的方法制^(H4)。將反應(yīng)混合物倒入水中，將沉淀物過濾，水洗，真空干燥。黃色固體無需純化可直接用于下一步。'HNMR(300MHz,DMSO,300K)S10.09(1H,s),9,61(1H's),8.51(2H,d>J=8,3Hz)'8.37(1H，br.s),8.13(2H,d,J=8.3Hz),8.02(1H,d,J-7.5Hz),7,98(1H,br.s),7.38(1H,d,J=7.5Hz).MS(ES)Cl5H10ClN3O2計(jì)算值299,實(shí)測(cè)值:300(M+H)+.步驟5:{4-[7-(絲絲)-4-氯-21[-吲唑-2-基苯基}-1^-甲基甲烷三氟乙酸銨(H5)采用在實(shí)施例3的步驟2中報(bào)道的方法制備(H5)。使用H2O(0.1°/。TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液，通過制備RP-HPLC(柱C18)純化后，將所需的餾分凍干，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(H5)。'HNMR(300MHz，DMSO,300K)59.51(IH>s),8.87(2H，brs),8.39(1H，bre),8.35(2H,d,J=8.6Hz),8.02(1H'4J=7.6Hz),7.98(IH,bre)，7.71(2H，d,J-8.6Hz)，7.38(1H^d,J=7.6Hz),4.23(2H,s)，2.16(3H，s),MS(ES)C16H15C1N40計(jì)扭314，實(shí)測(cè)值315(M+Hf.實(shí)施例182-苯基-211-1,2<3-苯并三唑-4-甲酰胺(14)步驟l:2，3-二氨基苯甲酸甲酯(11)于室溫、氫氣氣氛(l大氣壓)下，將2-氨基-3-硝基-苯曱酸甲酯(1.0當(dāng)量，得自CHESSGmbH)和Pd/C(10%w/w)在MeOH(0.25M)中的混合物攪拌3天。將混合物通過Celite⑧過濾，隨后將溶劑減壓蒸發(fā)。所得紅色固體(I1)無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(300MHz,CDC13,300K)S7.46(1H'dd,J=8.1Hz，1.4Hz),6.84(1H，J=7.5Hz,1.4Hz),6.59(1H，J=8.1Hz，7.5他)，3.87(3H>s),MS(ES)C8Hl0N2O2計(jì)算值166，實(shí)測(cè)值167(M+H)+.歩驟2:3-氨基-2-苯基二氮烯基苯甲酸甲酯(K)(Il)(l.O當(dāng)量)和亞硝基苯(l.l當(dāng)量)在AcOH(0.1M)中的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體狀的(12)，無需純化可直接用于下一步。MS(ES)C14H13N302計(jì)算值255,實(shí)測(cè)值256(M+H)+。歩驟3::2-笨基-2H-l，2，3-苯并三唑-4-甲酸甲酯(13)將(K)(l,0當(dāng)量)和乙酸銅(II)(l.0當(dāng)量)在DMF(0.4M)中的混合物于8(TC下攪拌卯分鐘，同時(shí)將氧鼓泡通過該溶液。將混合物冷卻至RT，并用EtOAc稀釋。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀的(13)，無需純化可直接用于下一步。MS(ES)CwHuN302計(jì)算值253，實(shí)測(cè)值276(M+Na)+。歩驟4:2-苯基-2H-l，2，3-苯并三唑-4-甲酰胺(14)將(I3)(1力當(dāng)量)和NaOH(1.5當(dāng)量)在二氧雜環(huán)己烷/水(0.1M)中的混合物于室溫下攪拌5小時(shí)。減壓除去溶劑。將羧酸溶解于DMF(0.1M)中，加入HATU(1.5當(dāng)量)。15分鐘后，加入DIEA(2.0當(dāng)量)和氨(3.0當(dāng)量，0.5M的THF溶液)，將混合物攪拌36小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，隨后有才A^目用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到粗品，通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液。將所需的餾分凍干，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(14)。'HNMR(300MHz,DMSO,300K)S8.44(2H,d,J=8.0Hz)，8.25(1H,d>J=8.5Hz)，8.12(2H'4JT=7.1Hz),8.03(1H,br.s),7.72-7.56(4H,m).MS(ES)Cl3H10N4O計(jì)糾238,實(shí)測(cè)值:239(M+H)+.實(shí)施例192-芐基-2H-l,2,3-苯并三唑-4-甲酰胺fJ3)歩驟l:lH-l，2，3-苯并三唑-7-甲酸甲酯(Jl)于0'C下，向?qū)嵤├?8的(Il)(l.O當(dāng)量)的AcOH(0.4M)溶液中緩慢加入NaN02(1.1當(dāng)量)的水(6M)溶液。1小時(shí)后，將懸浮液過濾，將沉淀物水洗。將白色固體(J1)真空干燥，且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(300MHz,DMSO,300K)515.91(1H,br.s)，8.36(1H,d,J=7.9Hz),8.10(1H,4J=6.9Hz),7.50(1H,dd,J=7.9Hz'6.9Hz)，3,92(3H,s).MS(ES)CgH7N302計(jì)粘177,實(shí)測(cè)值:178(M+H)+.歩驟2:2-節(jié)基-2H-lA3-苯并三喳4-甲酸甲酯(J2)向(J1)和CS2C03(3.0當(dāng)量)的DMF(0.1M)溶液中加入千基溴(1.2當(dāng)量)，將混合物于8(TC下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至RT，并用EtOAc稀釋。有才幾相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。減壓除去溶劑，殘余物通過快速硅膠柱色譜法純化，使用EtOAc/石油醚從0:100至60:40的梯度，得到白色固體狀的所需的三唑(J2)。MS(ES)dsH,3N302計(jì)算值267,實(shí)測(cè)值268(M+H)+。歩驟3:2-千基-2H-l，2，3-笨并三喳-4-甲酰胺(J3)采用實(shí)施例1的步驟6報(bào)道的通用方法，由(J2)制備(J3),使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液，通過制備RP-HPLC(柱C18)純化后，將所需的餾分凍干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(J3)。NMR(400MHz,DMSO,300K)S8.14(m,4J=8.6Hz),8.04(1H,d,J-7.0Hz),7.97(1H,br.s),7.94(1H，br,s),7.56(1H'dd，J=8.6Hz,7.0Hz)，7.4&7.31(5Hra),6.05(2Its).MS(ES)C14Hl2N40計(jì)^IL:252，實(shí)測(cè)值:253(M+H)+.實(shí)施例20243-K甲基絲)甲基l苯基WH-吲唑-7-甲酰胺rK5)步驟1:3-((EH[3-(l^-二氧戊環(huán)-2-基)苯基l亞曱基)-2-賄基苯甲酸甲酯(K1)使用3-曱?；?2-硝基苯甲酸甲酯(A3)和3-氨基苯曱醛縮乙二酵，采用實(shí)施例1的步驟4才艮道的通用方法制備(K1),直至TLC顯示反應(yīng)完成(石油醚:EtOAc-85:15),且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。歩驟2:2-[3-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基-2H-巧l唑-7-甲酸甲酯(K2)采用實(shí)施例1的步驟5報(bào)道的通用方法制備(K2)，粗品通過快速硅膠柱色鐠法純化，使用10-20%EtOAc/石油醚的梯度，得到橙色油狀的所需的(K2)。MS(ES)C18H16N204計(jì)算值324，實(shí)測(cè)值325(M+H)+。歩驟3:2-(3-曱酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(K3)將(K2)在DCM:TFA:H20(8:1:1，0.1M)的混合物中于室溫下攪拌l小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到褐色油狀的所需的(K3)。NMR(400MH;^CDa3,300K)S!0.13(1H，s)，8,63(1H,s),8.45(1H,s)，8.34(1H，4J=8.1Hz),8,16(1H,d'J=6.8Hz)'7鄰(1H,d,J-8.3Hz),7.96(1H,4J=7.6Hz),7.73(1H>tJ=7.8Hz),7.30(1H，叫J=8.3,7.3Hz),4.06(3Hs).MS(ES)Cl6H12N203計(jì)算值280,實(shí)測(cè)值:281(M+H)+.步驟4:2-{3-[(甲基氨基)甲基苯基}-211-吲唑-7-甲酸甲酯(K4)如實(shí)施例3的步驟2所述制^(K4),^EL產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。MS(ES)C17H17N302計(jì)算值295，實(shí)測(cè)值296(M+H)+。步驟5:2{3-[(甲基絲)甲基I苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺(K5)如實(shí)施例3的步驟3所述制備(K5),粗產(chǎn)物通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液。將所需的餾分凍干，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(K5)。'HNMR(400MHz，DMSO-d6,300K)S9,32(1H,s),8.96(1H,br,s)，8.54(1H,br.s)，8.33(&s),8.20(1H,cU=8.0Hz),8,09(1H,d,J=7.1Hz)，8.05(1H,d，J=8.2Hz)，7.98(1H，br.s),7.71(1H,tJ=8.0Hz),7.59(1H,d'J=8.0Hz),7.30(m，dd,J==8.2,7.1Hz)，4,30(2H,s)'2.64(3H's).MS(ES)C16Hl6N40計(jì)算值280,實(shí)測(cè)值:281(M+H)+.實(shí)施例21三氟乙酸4-(《3-7-C^lt^、-2H-吲喳-2-基l笨甲酖基l^J^旅咬輸步驟1:3-((EH3-(叔丁氧基羰基)苯基亞氨基〉甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(L1)使用3-曱?；?2-硝基苯甲酸甲酯(A3)和3-氨基苯甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例1的步驟4報(bào)道的通用方法制備(L1),直至TLC顯示反應(yīng)完成(石油醚:EtOAc-85:15),且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。步驟2:2-[3-(叔丁IUJliO苯基l-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(L2)采用實(shí)施例1的步驟5報(bào)道的通用方法制備(L2)，將粗品通過快速硅膠柱色譜法純化，使用10^20%EtOAc/石油醚的梯度，得到橙色固體狀的所需的(L2)。'HNMR(400MHz,CDC13,300K)58,61(1H,s)，8.49(1H,s)'8.29(1H,d,J=8.1Hz),8.15(1H'd，J=6.8Hz),8.04(1H，d,J=7.8Hz),7.97(1H>d,J-8.3Hz),7.60(IH't_J=7.9Hz),7.21(1H,t_J=7.7Hz),4.06(3H,s),1.64(9H,s).MS卿(^2顯4計(jì)頻352,實(shí)測(cè)值:353(M+H)+.歩驟3:3-[7-(氨基n)-2H-吲峻-2-基苯甲酸叔丁酯(L3)如實(shí)施例3的步驟3所述制備(L3),粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz'CDC13,300K)S9.10(1H,br.s),8.61(1H,s),8.47(IHs),8.32(1H,d>J-7.1Hz)，8.13(l玩d>J=8.1Hz)，8.07(1&d>J=7.6Hz),7.93dJ-8.3Hz)，7.63叫t>J=7.9Hz),7,28諷dc^J=8.1,7.3Hz)，6.26(1H,br,s),1.65(叫s).MS(ES)Cl9Hl9N303計(jì)算值337,實(shí)測(cè)值:33S(M+H)+.歩驟4:3-[7-(m^)-2H-吲唑-2-基苯甲酸(L4)于室溫下將(L3)在DCM:TFA(9:1，O.IM)的混合物中攪拌過夜。將溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物用EtOAc溶解，用鹽水洗涂，干燥(Na2S04)，減壓濃縮，得到淺褐色固體狀的(L4)，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)59.45(1H,s)，8.62(1H,s),8.53(1H,br.s),8.44(1H，d，J=8.1Hz),8.10-8.00(3H,m),7.9〗(1H>br,s)>7.77(1H,U=7,9Hz),7.29(1H,dc^J=8.1,7.1Hz).MS(ES)C15HN303計(jì)糾295,實(shí)測(cè)值:296(M+H)十.歩驟5:4^"3-[7-(氨基羰基)-2H-吲峻-2-基j苯甲?；鶀氨基)哌咬-1-甲酸叔丁酯(L5)如實(shí)施例4的步驟4所述制備(L5),粗產(chǎn)物通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1。/。TFA)和MeCN(+0.P/。TFA)作為洗脫液。將所需的餾分凍干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(L5)。MS(ES)C25H29Ns04計(jì)算值463，實(shí)測(cè)值464(M+H)+。歩驟6:三氟乙酸4-({3-[7-(#^|^)-211-吲唑-2-基〗苯甲?；鶀>11&)咪咬輸(L6)于室溫下，將(L5)在MeCN:TFA-9:l(0.1M)的混合物中攪拌24小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，將殘余物溶解于MeCN:H20-l:l的混合物中，凍干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(L6)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)59.38(lH,s)，8.69(1H，d,J=7.3Hz)，8.60(1H,br.s),8.57-8,51(2H,m),8.40(1H,br.s),8.34(1H'(U=8.1Hz),8,09(1H，Hz),8.05(1H,d,J=7,1Hz),7,97(1H,cU=8.3Hiz),7,92(1H,br.s)，7.73(IH't，J=7.9Hz)，7,29(1Hdd，J=8.3,7.2Hz),4.18-4.06(1H,m)，3.40-3,28(2H,m與H20信號(hào)交迭)，3.14-2.98(2H,m),2.09-1,99(2H，m)，1.83-1.69(2H,m).MS(ES)CmH21N502計(jì)算值363,實(shí)測(cè)值:364(M+H;T.根椐前述實(shí)施例的方法制備以下實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>氯化7-7"氨基^V2H-吲唑-2-基卜l,23,4-四氫異全啉輸(Ml)采用在實(shí)施例1中報(bào)道的通用方法制得(M1)。'HNMR(400MHz'DMSO-d《300K)S9.54(2H,br.s),9.30諷s),8.43(1H，br.s),8.05-7.98(4H,m),7;0(1H,br.s),7.47(1H,d,J=8.3Hz)，7.27(諷dd,J=8.2,7.2Hz),4.45-4.35(2H,m),3.47-3.37(2H,m),3.14-3,04(2H,m).MS(ES)Ci7Hl7ClN40計(jì)算值292,實(shí)測(cè)值:293(M+H)+.實(shí)施例74氯化6-『7"氨基J^)-2H-吲喳-2-基1-1.2,3,4-四氫異壹啉輸、N1、采用在實(shí)施例1中報(bào)道的通用方法制得(N1)。'H雨R(400MHz,DMSO-d6,300K)59.43-9.28(3H,m),8.53(1H,br.s),8,12-8.00(4H,m)，7,89(1H，br.s),7.48(1H,d,J=8,3Hz)，7,28(1H，dd,J=8.2,7.2Hz),4.404.33(2H，m)，3.55-3.35(2H,m與H20信號(hào)交迭)，3.20-3.12(2H,m).MS(ES)C17H17C1N40計(jì)算值292，實(shí)測(cè)值:293(M+H)+.實(shí)施例75三氟乙酸5-『7-Cll&m^)-2H-吲喳-2-基l-l,2,3,4-四氫異全啉輸(Ol)采用在實(shí)施例1中報(bào)道的通用方法制得(Ol)。粗產(chǎn)物通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液。將所需的餾分凍干，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(Ol)。'HNMR(400DMSO-d6,300K)59.30-9.10(2H,m),8.90(1H,s)，8.38(1H，br.s)，8.13-8.03(2H，m),7.卯(1H,br.s),7.64-7.48(3H,m)'7,32(1H,dd,J=8.2,7.2Hz),4.48-4.38(2H,m),3.40-3.28(2H,m與&0信號(hào)部分交迭),2.卯-2.80(2h，m).MS(ES)CHj^^Qj計(jì)算值292,實(shí)測(cè)值:293(M+H)+,實(shí)施例76三氟乙酸3-W4-f7一^JJt^V5^氟-2H-吲唑-2-基1苯基}^、羰基1氮雜環(huán)丁烷鏘(P4)歩驟l:5-氟-2-(4-硝基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(Pl)使用實(shí)施例88的(DD2)和4-氟硝基苯，采用實(shí)施例4的步驟1報(bào)道的通用方法制備(P1)。將溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物在EtOAc和H20之間分配，將沉淀物濾除，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(P1)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)S9.47(1H,s)，8.53-8.42(5H>m),8.12(1H,br.s)，7.卯-7.80(2H,m).MS(ES)C|4H5FN403計(jì)算值300,實(shí)測(cè)值:301(M+H)+.歩驟2:4"[7-(絲羰基)-5-氟-2H-吲喳-2-基〗苯氯化銨(P2)采用實(shí)施例4的步驟3報(bào)道的通用方法，由(P1)制備(P2),粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)89.12(1H>s)，8.57(1Hbr.s),8.04(1H,br.s),7.95(2&d>J=8.4Hz),7.83-7.73(2Hm),7.05(2H,d，J==8,4Hz).MS(ES)C14H12C1FN40計(jì)算值270,實(shí)測(cè)值:271(M+H)+.歩驟3:3-(H-7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基)氨基)羰基氮雜環(huán)己烷-l-甲酸叔丁酯(P3)將1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)己烷-3-甲酸(1.3當(dāng)量)和HATU(1.3當(dāng)量)的DMF(0.2M)溶液于室溫下攪拌30分鐘，隨后加入(P2)(1.0當(dāng)量)和DMAP(l.O當(dāng)量)的DMF(0.2M)溶液，并于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物在EtOAc和H20之間分配，將沉淀物濾除，得到淺褐色固體狀的標(biāo)題化合物(P3)。'HNMR(400MHaDMSO-d6,300K)510.33(1H,br.s)，9.20(眠s)，8.56(1Hbr.s),8.11(2H,d,J=9.0Hz),8.05(1H,br,s),7.87-7.76(4H,m),4.10-3.90(5H>m),1.39(9H,s).MS(ES)CaK^tFNsC^計(jì)算值453,實(shí)測(cè)值:454(M+H)+.歩驟4:三氟乙酸3-(H-[7-(城絲)-5-氟-2H-吲唑-2-基苯基)氨基)羰基氮雜環(huán)丁烷鏡(P4)向攪動(dòng)的(P3)(1.0當(dāng)量)的DCM(0,1M)溶液中加入TFA(IO,O當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液。將所需的餾分凍干，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(P4)。lHNMR(400DMSO-d6,300K)510.44(1H,br.s),9,23(1H，s)，8.75(2H,br,s),8.54br.s),8.15(2H,d,J=9.0Hz),8.09(1H,br.s),7.89-7.77(4H,m),4.20>4.05(4H,m),3.85-3.73(1H，m).MS(ES)C2oHl7F4N504計(jì)算值353,實(shí)測(cè)值:354(M+H)+.實(shí)施例772-(44f(氮雜環(huán)丁烷-3-基I^S^甲基V^&l甲基l苯基V2H-吲哇-7-甲酰歩驟1:3-{[{4-7-(絲絲)-211-吲峻-2-基芐基}(甲基)絲羰基}氮雜環(huán)己烷-l-甲酸叔丁酯(Q1)將l-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)己烷-3-甲酸(1.3當(dāng)量)和TBTU(1.3當(dāng)量)的DMF(0.2M)溶液于室溫下攪拌30分鐘，隨后加入2-{4-[(甲基氨基)曱基]苯基}.2H-吲唑-7-甲酰胺(采用實(shí)施例3中對(duì)于(C3)中報(bào)道的通用方法制備)(l.O當(dāng)量)和Et3N(1.3當(dāng)量)的DMF(0.2M)溶液，并于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將溶劑真空濃縮，將殘余物溶解于EtOAc中，用飽和的NaHCCV溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2S04),并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用1120(0.1%TFA)和MeCN(+0.10/。TFA)作為洗脫液。將所需的餾分凍干，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(Q1)。MS(ES)C25H29Ns04計(jì)算值463，實(shí)測(cè)值464(M+H)+。歩驟2:2-(4-{[(氮雜環(huán)丁烷-3-基羰基)(甲基)脈甲基》苯基)-2H-吲喳-7-甲St^(Q2)采用實(shí)施例21的步驟6^Ji的通用方法制^(Q2),粗產(chǎn)物通過ISOLUTEHM-NSCX柱體純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(Q2)。NMR(400MHz,DMSO-d6，300K)59.30(1H,s),8.55(1H,br.s),8.11(2H,d,J=8.5H2),8.06(1H，d>J=7.2Hz),8.02(1H,d>J=8.2Hz)，7,卯(1H，br.s),7.47諷d>J=8.5Hz)，7.27(1H,ddjf=8,2,7.2Hz),7.01(1H,br.s),4.65-4.57(2H'm)，4.25-3.95(5H,m),2,82(3H,s).MS(ES)CMH21Ns02計(jì)算值363,實(shí)測(cè)值:364(1^+11)+.實(shí)施例78三氟乙酸3-K"-[7-ML^餘、-2H-吲唑-2-基l芳基l^JO餘l氮雜環(huán)丁烷鏇(R4)步驟l:2-{4-(羥基亞絲)甲基〗苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺(R1)向攪動(dòng)的實(shí)施例14的El(l.O當(dāng)量)和鹽酸羥胺(4，0當(dāng)量)在干燥的CH3CN(0.035M)中的懸浮液中加入Et3N(4.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌回流3小時(shí)，隨后冷卻至RT。通itAUl應(yīng)混合物中沉淀，分離標(biāo)題化合物(R1)，且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)5j1.45(I汰s)，9.37(1H,s)，8.55(1H,br.s)，8.30-8.18(3H,m)，8.06(1H，d>J=6.8Hz)，8,02(1H,4J=8.3Hz),7.89(1Hbr.s),7.83(2H,4J=8.2Hz),7.27(1EUJ=7.5Hz).MS(ES)Cl5H12N402計(jì)算值280，實(shí)測(cè)值281(M+H)+,步驟2:H-l7-(^羰基)-2H-吲唑-2-基苯基)甲烷氯化銨(R2)向(R1)的MeOH(0.1M)懸浮液中加入Pd/C(10%w/w)和6N的HCl溶液(l.O當(dāng)量)。在氬氣氣氛下，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。向該懸浮液中加入1.25M的HCl的MeOH溶液，隨后通過Celite硅藻土墊濾除催化劑。將溶劑真空濃縮，粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz,DMSO-d6,300KL)9.37(1H，s)，8.64(3H,br.s),8.55(1H,br,s),8.23(2H,d，J=8.5Hz)，8,06(m,d'J==6,8Hz),8,02(IH'4J-8.2Hz),7.87(1Hbr.s),7.76(2H'd,J-8.2Hz)，7.28(1H,dd,J=6.8,8.1Hz),4.15-4,08(2&m).MS(ES)Cl5H"N40計(jì)算值267，實(shí)測(cè)值:268(M+H)+.歩驟3:3-[(H-7-(絲羰基)-2H-吲哇-2-基芐基》M)餘l氮雜環(huán)己烷-l-曱酸叔丁酯(R3)采用實(shí)施例77的步驟1報(bào)道的通用方法制備(R3),粗產(chǎn)物通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(R3)。MS(ES)C24H27Ns04計(jì)算值449,實(shí)測(cè)值450(M+H)+。歩驟4:三氟乙酸3-l(H-l7-(lli^^)-2H-吲唑-2-基l節(jié)基)^^)n氮雜環(huán)丁烷鐠(R4)采用實(shí)施例21的步驟6報(bào)道的通用方法制備(R4)。'HNMR(400MHz'DMSO-必'300K)§9.30s),8.77-8.64(3H,m),8.55(1H,br.s),8.11(2H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,4J=7.1Hz),8.02(舊，4J=8.2Hz),7鄰(1H,br.s),7.51(2H,4Jf=8.5Hz)，7.27(1H'dd,J=8.2，7.1Hz),4.45-4.38(2H，m)，4.15-3.98(5H>m).MS(ES)(:2111加&1^04計(jì)算值349,實(shí)測(cè)值:350(M+H)+.實(shí)施例792-(4~溴苯基)-5-氟-2H-吲峻-7-甲酰胺(U1)向?qū)嵤├?8的DD2(1.0當(dāng)量)的DMF(0.2M)溶液中加入K2C03(1.3當(dāng)量)和4-溴氟苯(10.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在MW條件下、于18(TC下加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，并用EtOAc稀釋。有機(jī)相用鹽水洗滌；干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到(U1)，通過硅膠色鐠法純化，使用50-70%EtOAc/石油醚洗脫，制得黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,DMSOd*,300K)S9.34叫s)，8,50(1H,br.s),8.17(2H'dU=9.0Hz),8.03(1Hbr.s),7鄰-7.80(4H，m),MS(ES，C14H9BrFN30計(jì)算值334/336,實(shí)測(cè)值:335/337(M+H)+.實(shí)施例805-氟-2-(4-吡梵-3-基苯基)-2H-丐l唑-7-甲酰胺OJ2)將得自實(shí)施例79的(Ul)(l.O當(dāng)量)和吡啶-3-硼酸(1.3當(dāng)量)在DMF(1.0M)中的混合物與2N的Na2CO;j溶液(2.0當(dāng)量)一起用氬氣流脫氣30分鐘。加入tBu3PH^F4'(0.05當(dāng)量)和Pd2(dba)3(0.05當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物于卯。C下加熱48小時(shí)。將混合物冷卻至RT,加入DCM，有機(jī)相用炮和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，千燥(Na2S04)。將溶液減壓濃縮，殘余物通過硅膠色譜法純化，使用50-90%EtOAc/石油醚洗脫，隨后使用10%MeOH/DCM洗脫，制得黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(400Nffi^DMSO-d^300K)59.40(Hs),9.01(1H，4J=1-6Hz),8.63(1H，dd,J=4.8,1.6Hz),8.57(1H,br,s),8.32(2H，d,J=8.8Hz),8.20(m,d,J=7.8Hz)，8.10(1H,br.s),8,01(2H,d>J=8.8Hz),7.88-7.82(2H,m),7.54(1H,dd,J=7.8，4.8Hz).MS(ES)Cl9Hl3FN40計(jì)^Ni:332,實(shí)測(cè)值:333(M十lT).實(shí)施例812-(4-吡咬-3-基苯基)-2H-丐l峻-7-甲酰胺fV2、步驟l:2-(4-溴苯基)-2H-丐l唑-7-甲酰胺(Vl)使用2H-吲唑-7-甲酰胺和4-溴氟苯，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(V1)，粗品適過硅膠色傳法純化，使用80-卯％EtOAc/石油醚洗脫，制得黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。MS(ES"C14H1()BrN30計(jì)算值315/317，實(shí)測(cè)值316/318(M+H)+。步驟2:2-(4-吡啶-3-基苯基)-2H-巧l唑-7-甲酰胺(V2)使用(Vl)和吡啶-3-硼酸，采用實(shí)施例80報(bào)道的通用方法制備(V2),粗品通過硅膠色譜法純化，使用90%EtOAc/石油醚洗脫，隨后使用10°/。MeOH/DCM洗脫，制得黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,DMSO-ds,300K)89,42(1H,s),9.01(1H,4J=2-0Hz),8.63(1H，dd,J。4.8,1.5Hz)，8.58(1H,br,s)'8.31(2H，d,J=8.6Hz)，8.19(1H'd>J=7.8Hz),8.10-8.03(2H,m),8.01(2H,4J=8.6Hz),7.89(inbr.s),7.56-7.50(1H'm),7.35-7.25(1H,nv).MS(ES)C19H14N40計(jì)雞314實(shí)測(cè)值:315實(shí)施例82三氟乙酸4^4474氨基羰基、-211-吲唑-2-基1苯基}-1-甲基艱tl-輸鵬使用3-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯和4-(4-甲基旅溱-l-基)苯胺，采用實(shí)施例1報(bào)道的通用方法制備(W1),通過反相RP-HPLC(柱C18)分離產(chǎn)物，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(0.1%TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(W1)。'HNMR(400MHz,DMSO,300K)S10.11(1Hbr.s),9.22(IH，s),8.58(1H，s),8.10-7.卯(4H，ra),7.86(1H,br.s),7.30-7.20(3H,m)，4.10-3.90(2Hm),3.60-3,50(2H，m),3.3G"3.00(4H,m),2.88s).MS(ES)C2oHKN402計(jì)**:335，實(shí)測(cè)值:336(M+ET),實(shí)施例83三氟乙酸4-M47-f氨基j^)-2H-吲唑-2-基l苯基)哌臾鐨(XI)使用3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯和4<(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例1報(bào)道的通用方法制備(X1)，通過反相RP-HPLC(柱C18)分離產(chǎn)物，使用H2O(0.1°/。TFA)和MeCN(0.1°/0TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(X"。'HNMR(400MHz，DMSO,300K)59.30(1H,s),8.60-8.50(2H，br.s),8.40-8.30(1H，br.s)'8.12(2H'4J=8.6Hz),8.10-8.00(2H,m),7.91(1H'br.s),7.48(2H，d>J-8.6Hz),7.30>7.25(1H>m),3.50-3,40(2H,m),3.10-2.卯(2H，m),2.10-2.00(2H，m),1.卯-1.80(2H，m).MS(ES)C19HMN40計(jì)算值320,實(shí)測(cè)值:321實(shí)施例84244~7-6^羰基)-2&吲喳-2-基1苯基}-！^甲基乙烷三氟乙酸銨fY3)歩驟l:2-[4-(2-氧代乙基)苯基I-2H-吲唑-7-甲酰胺(Y1)在氬氣氣氛下，于-78。C下，向(甲氧基甲基)氯化三苯基膦鎖(2.0當(dāng)量)在干燥的Et20:THF(l:1,0.2M)中的懸浮液中加入t-BuOK(2.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于-78'C下攪拌30分鐘，隨后于0。C下攪拌30分鐘，再次冷卻至-78。C,加入實(shí)施例14的(E1)(1.0當(dāng)量)，并將所得到的溶液于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，水洗，干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到中間體烯醇醚，無需進(jìn)一步純化可直^:用于下一步。MS(ES)CnHuN302計(jì)算值293,實(shí)測(cè)值294(M+tf)。將烯醇醚(1.0當(dāng)量)溶解于THF:Et2O(l:l，O.IM)中，加入HC1(3.0當(dāng)量，2.0M的Et2O溶液)，將溶液于室溫下攪拌3小時(shí)。通過加入飽和NaHC03水溶液猝滅反應(yīng)混合物，直至pH為約5，并于室溫下攪拌5分鐘。分離有才幾層，用鹽水洗涂，干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到醛中間體(Y1),無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。MS(ES)C16H13N30^+算值279,實(shí)測(cè)值280(M+H)+。步驟2:2_(4-{2-千基(甲基)絲]乙基)苯基)-!2H-吲唑-^甲酰胺(Y2)將(Yl)溶解于MeOH(0.1M)中，加入苯甲醛(1.0當(dāng)量)，隨后加入NaBH3CN(l,1當(dāng)量)和ZnCl2(0.5當(dāng)量)的MeOH(0.5ml)溶液。使用1.25M的HC1的MeOH溶液將pH調(diào)節(jié)至為約6，將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，隨后發(fā)現(xiàn)形成2-H-p-(爺基氨基)乙基]苯基)-2H-吲唑_7_曱酰胺，(MS(ES)C2sH22N40計(jì)算值370,實(shí)測(cè)值371(M+H)+)。隨后，加入甲醛(1.0當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物再攪拌l小時(shí)，隨后發(fā)現(xiàn)形成(Y2)(MS(ES)C24H24N40計(jì)算值384，實(shí)測(cè)值385(M+H)"。加入6N的HCl(0.1ml)，減壓除去溶劑。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到(Y2),無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。步驟3:2-(4-[7-(^SJliO-2H-吲唑-2-基〗苯基}-1^-甲基乙烷三氟乙酸銨(Y3)向(Y2)(1.0當(dāng)量)的MeOH(0.1M)溶液中加入Pd/C(10%w/w)和6N的HC1溶液(l.O當(dāng)量)。在氛氣氣氛(l大氣壓)下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過Celite硅藻土墊過濾催化劑，在真空下除去溶劑，粗品通過反相RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(0.1%TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,DMSO,330K)§9,25(1H,s)，8.51(2H^br.s),8.10(2H,4J=8.6Hz),8.05(2H，m)，7.94(1H，br.s),7.53諷4!=8.6Hz),7.30-7.25諷m,與TFA信號(hào)交迭),3.00-2.80(4H,ra),2.59(3H,s).MS(ES)C17H18N40計(jì)糾294,實(shí)測(cè)值:295(M+H、實(shí)施例85三氟乙酸2-W447-f氨基餘)-2H-吲唑-2-基I苯基)絲、餘l氮雜環(huán)丁烷輸fZl)向1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(l當(dāng)量)的DMF/DCM(3:2，0.05M))溶液中加入PL-Mukaiyama樹脂(1.9當(dāng)量)、2-(4-氨基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(實(shí)施例4的游離堿D3)(0.83當(dāng)量)、TEA(4當(dāng)量)和PS-DMAP(0.19當(dāng)量)。將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)，通過硅膠-碳酸鹽柱體(2g)過濾，蒸發(fā)。通過RP-HPLC(柱XBridgeC185pm，19x100mm,梯度A:H2O+0,l%TFA;B:MeCN+0.1。/。TFA)純化，蒸發(fā)所需的餾分，得到所需的化合物。lHNMR(300MHz,DMSOd+TFA，300K)S10.70(1H,s)，9.26(1H,s),9.14(1H,br.s),8.93(諷br.s),8.54(1H，br.s)，8.18(2H,cU=8.8Hz),8.20(2HJ,=7.1Hz,J2=8.2Hz),7,93-7.78(3H,m),7.25OH,U=8.0Hz),5,18-5,02(1H,m),4.10-3.75(2H,m),2.85-2.50(2H，m).MS(ES"CiSHl7N502計(jì)雜335，實(shí)測(cè)值:336(M+H)+.實(shí)施例862-f5-f(甲基H甲基l吡梵-2-基卜2H-吲唑-7-甲,(AA2)步驟l:2-(5-甲酞基吡咬-2-基)-2H-丐l喳-7-甲酰胺(AA1)使用6-溴煙堿醛和2H-吲唑-7-甲酰胺，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(AA1)。通過向反應(yīng)混合物中加入水沉淀，隨后過濾，來純化粗品。'HNMR(300MHz,DMSOd,300K)S10.18(1H,s)，9.55(1H,s),9.13(1H,br,s)>8.66(1H,d,J=8.4Hz),8.55(1H,dd,^=2.0Hz,J2=8.4Hz),8.49(1H,s),8.13-8.05(2H，m),7,94(1H,s)，7.25(IH，ddJi=7.0Hz，J2=8.4Hz)，MS(ES"Ci4Hl0N4O2計(jì)算值266，實(shí)測(cè)值:268(M+2H)+.歩驟2:2-《5-l(曱基絲)甲基吡咬-2-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(AA2)采用實(shí)施例3的步驟2報(bào)道的通用方法，由AA1制^(AA2)，粗品通過RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(+0.1%TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,DMSOds，300K)S9.43(1H,s),8.53諷br.s)，8.38(IH'd>J=8.2Hz),8.09-8.03(3H,m),7.89(〗H,s),7.30~7.25(IHm)，3.76(2H,s),2.30(3H>s)，MS(ES"C15H15N50計(jì)算值281,實(shí)測(cè)值:282(M+H)+.實(shí)施例875-氟-2-{3-氟-4-f(甲基氨基)曱基l苯基WH-吲唑-7-甲酰胺(BB2)步驟l:5-氟-2-(3-氟-4-甲絲苯基)-2H-吲唾-7-甲酰胺(BB1)使用2,4-二氟苯甲醛和實(shí)施例88的(DD2)，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(BB1)。通過向反應(yīng)混合物中加入水沉淀，隨后過濾，來純化粗品。粗品固體無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步MS(ES+)C15H9F2N302計(jì)算值301，實(shí)測(cè)值302(M+H)+。步驟2:5-氟-2-{3-氟-4-(曱基氨基)甲基I苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(BB2)采用實(shí)施例3的步驟2報(bào)道的通用方法，由BB1制備(BB2)，粗品通過RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(0.1%TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300MH:^DMSOd，300K)59.40(1H,s),9.02(1H，br.s),8.50(1H,s),8.34(1H,dc^J,=2.0Hz,J2=10.8Hz)，8.20(1&d4Ji=2.0Hz,J2=8.3Hz),8.07(1H,s)，7.90-7.80(3H,m),4.28(2H，s),2.60(3H,s),MS(ES"C16H14F2N40計(jì)頻316，實(shí)測(cè)值:317(M+H)+,制備實(shí)施例A歩驟l:5-氟-S-曱基-L硝基苯甲酸(CCl)于OX:下，向3-氟-5-甲基苯甲酸(1.0當(dāng)量)的濃硫酸溶液中緩慢力口入KN03(U當(dāng)量)。將混合物于室溫下攪拌l小時(shí)，隨后緩慢倒入水水中。攪拌至水完全融化后，將白色沉淀過濾，用冷水洗滌，減壓干燥。白色固體無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'H麗R(400MHz，DMSO，300K)S14.08(1H,br.s)，7.65(2Hm),2.30(3H，s).歩驟2:5-氟-3-甲基-2-硝基苯曱酸甲酯(CC2)采用實(shí)施例17的步驟1報(bào)道的通用方法制備(CC2)。黃色固體無需純化可直接用于下一步。'HNMR(400MHz,DMSO,300K)57.63(2H,m),3.83(3H,s)，2.29(3H,s).步驟3:2-tJ-5-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(CC3)采用實(shí)施例18的步驟1報(bào)道的通用方法制備(CC3)。白色固體無需進(jìn)一步純化可直接用于隨后的步驟。'HNMR(400MHz,DMSO,300K)S7,29(m,dd,J=9.5Hz,J=3.0Hz),7.12(1H,私J=9.5Hz,J=3.0Hz),6.36(2H,br.s)，3.78(3Hs),2.11諷s),步驟4:2，S-二氟-3-甲基苯甲酸甲酯(CC4)于O'C下，向(CC3)(1.0當(dāng)量)在干燥的DCM(0.4M)中的溶液中分才比加入四氟硼酸亞硝輸(1.3當(dāng)量)。1小時(shí)后，于(TC下，加入干燥的二氯苯(120當(dāng)量)，將反應(yīng)物緩慢加熱至160'C,同時(shí)將DCM蒸除。3小時(shí)后，將混合物冷卻至RT，加入EtOAc，有^4目用洗滌鹽水(2次)。經(jīng)MgS04干燥后，減壓除去溶劑。粗品通過快速色鐠法純化，使用l-10。/。EtOAc/石油醚，得到黃色油狀的(CC4)。'HNMR(400CDCk,300K)57.42(1H，m),7,06(IH,m),3.92(3H，s),2,30諷cU=2.3Hz).歩驟5:2，5-二氟-3-甲跣基笨甲酸曱酯(CC5)采用在實(shí)施例1的步驟2和3中報(bào)道的通用方法，由CC4制備(CC5)。粗品通過快速色譜法純化，使用1-20%EtOAc/石油醚，得到白色固體。'HNMR(300MHz,DMSO，300K)810.19(1H，d,J=2.4Hz),7.98m),7.86(1H,m)，3.89(3H，s).MS(ES"CsH^Qs計(jì)^(i:200,實(shí)測(cè)值:201(M+H)+,實(shí)施例885-氟-2-(4-(甲基総、甲基l苯基l-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸鹽(DD3)歩驟1:5-氟-lH-W唑-7-甲酸甲酯(DD1)向制備實(shí)施例A的<X3(1.0當(dāng)量)的1，2-二氯乙烷(0.1M)溶液中加入AcC1(5當(dāng)量)，并于55。C下加熱2小時(shí)。隨后，減壓除去溶劑。將白色固體溶解于曱苯/水(5/1,O.IM)中。將溶液冷卻至0'C，加入HC1(10當(dāng)量，37%)。隨后緩慢和分批加入NaN02(10當(dāng)量)，將混合物于0。C下攪拌3小時(shí)。將有對(duì)幾相水洗(3次)，經(jīng)MgS04干燥，減壓除去溶劑。隨后將黃色甲苯溶液(0.1M)于90。C下加熱2小時(shí)。蒸發(fā)甲苯，得到紅色固體狀的所需產(chǎn)物。'HNMR(400MHz,DMSO，300K)513.37(1H,s),8.23(1H，s),7.63(IH,dd，J=8.6Hz,J"=2.5Hz),7.48諷dd,J=8,6Hz>J=2.5Hz)，3.66(3H,s).MS(ES4)C9H7FN202計(jì)頻194,實(shí)測(cè)值:195(M+H)+,步驟2:5-氟-lH-丐l峻-7-甲酰胺(DD2)將(DDl)溶解于二氧雜環(huán)己烷/水(1/1,O.IM)中，加入KOH(1.5當(dāng)量)。于室溫下攪拌12小時(shí)后，減壓除去溶劑。白色固體無需純化可直接用于偶聯(lián)。將羧酸溶解于DMF(0.1M)中，于0'C下，加入TBTU(1.5當(dāng)量)。15分鐘后，加入DIEA(2.0當(dāng)量)和氨(3.0當(dāng)量，0.5M的二氧雜環(huán)己烷溶液)，將混合物于室溫下攪拌36小時(shí)。加入EtOAc,有才W目用飽和NaHC03水溶液(3次)和鹽水(2次)洗滌。將有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)。粗品通過快速色語法純化，使用1-20%MeOH/DCM，得到白色固體狀的(DD2)。MS(ESlCsH6FN30計(jì)算值179,實(shí)測(cè)值180(M+H)+。歩驟3:5-氟-2-{4-[(甲基絲)甲基I苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸鹽(DD3)采用實(shí)施例3的步驟1和2報(bào)道的通用方法，由DD2制備(DD3),粗品通過RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(0.1%TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(400M取DMSO,300K)89.43(2&s)，9.33(m,s),8.52(1H，s)'8.24(2H，J=8.6Hz),8.08(1H>s),7.88-7.71(4H,m)，4.20(2H，t,J=5.6Hz),2.55(3H,t>J=5.6Hz).MS(ES"C^'sFNiO計(jì)^Ni:299，實(shí)測(cè)值:300(M+H)+.實(shí)施例892-f4-『7-6^1Jl^)-2H-吲唑-2-基l笨基VN-曱基丙烷-2-三氟乙酸銨HEE4、歩驟l:2-(4-乙酰絲基)-2H-吲喳-7-甲酖胺(EEl)使用1H-吲唑-7-甲酰胺和l-(4-氟苯基)乙酮，釆用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(EE1)。通過加入MeOH/EtOAc(5/1)，從反應(yīng)混合物中沉淀，制得白色固體狀的產(chǎn)物。lHNMR(400MHz,DMSO,300K)S9.46(IH，s)，8.51(1H,s)，8,34(2H，d,J=8.8Hz),8,17(2H,(U=8.8Hz)，8.07(IH，d，J=7.2Hz),8.03(1&4J=7.2Hz),7.91(1Hs),7.28(1H,dd,J=8.3取J=6.8Hz),2.65(3&s),MS(ES"C,6Hl3N302計(jì)頻279,實(shí)測(cè)值:280(M+H)+.歩驟2:2-4-(l-幾基-l-甲基乙基)笨基-2H-，51唑-7-甲酰胺(EE2)于(TC下，向(EEl)(l.O當(dāng)量)的THF(0.05M)溶液中緩慢加入MeMgBr(1.5當(dāng)量，3M的THF溶液)。將混合物于室溫下攪拌過夜。加入H20,隨后混合物用EtOAc萃取。合并的有才A^目經(jīng)MgS04干燥，減壓蒸發(fā)，得到黃色固體狀的產(chǎn)物(EE2)。NMR(400MHz,DMSO,300K)59.27(1H,s),8.57(1H>s)，8.06(4H，m)，7.87(1H,s),7,68(2H，(U=8.6Hz),7.25(1H，m)，1.47(6H,s).MS(BS*)Ci7H17N302計(jì)算值295，實(shí)測(cè)值:296(M+H)+.步驟3:2-{4-l-(甲?；被?-l-甲基乙基l苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺(EE3)向(EE2)(1.0當(dāng)量)和NaCN(l.O當(dāng)量)的DCM(0.12M)溶液中加入濃石危酸(5.0當(dāng)量)，將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。加入々包和NaHC03水溶液，混合物用EtOAc萃取。合并的有才M目經(jīng)MgS04干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物通過反相HPLC(柱C18)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(EE3)。'HNMR(400MHz;DMSO,300K)S9.26(1&s)，8.56s),8.42(lH,s),8.05(5H,in),7.86(1H,s)，7.56(2H,d，J=8,8Hz)，7.26(1H,d4J=8.4Hz，J=7.1Hz),1.61(6H,s).MS(ES+)C1SH18N402計(jì)算值322,實(shí)測(cè)值:323(M+H)+.步驟4:2-H-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基)-N-甲基丙烷-2-三氟乙酸銨(EE4)向(EE3)(1.0當(dāng)量)的THF(0.03M)溶液中加入BHrTHF(1.5當(dāng)量，1M的THF溶液)，將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。隨后加入々包和NaHC03水溶液，混合物用EtOAc萃取。合并的有才M目經(jīng)MgS04干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物通過反相HPLC(柱C18)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(EE4)。'HNMR(400MHaDMSO,300K)S9,38(1H，s),9.14(1H>s),8.53(l氏s)，8.27(2H,(U=8.7Hz),8.04(2H,s),7.88諷s),7.79(2H，d,J=8,7Hz),7.28(1H，J=8.2Hz,J=8.2Hz),2.36(3H,s)，1.73(6H，s).MS(ES,C18H2oN40計(jì)糾308,實(shí)測(cè)值:309(M+H)+.實(shí)施例卯2-(6-苯基喊喚-3-基)-2H-丐l哇-7-甲酰胺(FF1)使用3-氯-6-苯基峻溱和1H-吲唑-7-曱酰胺作為原料，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備(FF1)。制得白色固體狀的產(chǎn)物。'HNMR(400MHz>DMSO,300K)S9.69(1H，s),8.85(1H，4J=9.2Hz),8.54(1HcU=9.2Hz),8,52(1H's)，8.24(2H,cU=6,8Hz)，8.11(2H>m)7.91叫s),7.59隅m),7.32(1H,叫J=7.7Hz,J=7,7Hz).MS(ES"C18Hl3N50計(jì)算值315，實(shí)測(cè)值:316(M+H)+.實(shí)施例91"-〖7-6J^羰基VS-氟-2H-吲唑-2-基l笨基VN-m-f羥基甲基)環(huán)己基l甲基}甲坑三氟乙酸按fGGl)向MP-三乙酰氧基硼氬化物(5當(dāng)量，負(fù)載2.5mmol/g)中加入5-氟-2-(4-曱?；炕?-2H-巧l唑-7-甲酰胺(在實(shí)施例88中制備的中間體(DD3)(1當(dāng)量)和[l-(氛基甲基)環(huán)己基]甲醇(1.2當(dāng)量)的DMF(0.132M)溶液。將混合物在MW裝置中加熱(IO分鐘，80°C),隨后通過RP-HPLC(柱SymmetryRP187阿，19x300畫，梯度A:H20+Q.l0/oTFA;B:MeCN+0.1%TFA)純化，將收集的餾分減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMSOd&300K)89.30(1H,s),8.54(3H，br.s),8.25(2H,dJ=8.6Hz),8.05(1H,br.s),7.88-7.80(1H,m),7.75(3H,4J=8.3Hz)'4.28-4.20(2H，m),3.39(2H，s),2.90-2.83(2H，m)，1.45-1.25(10H,m).MS(ES,Ca3H27N402計(jì)算值410,實(shí)測(cè)值:411(M+H)+.才艮據(jù)前述實(shí)施例的方法制備以下實(shí)施例:<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>細(xì)2)步驟l:2-(3，4-二氫異"^^7-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(HH1)向攪動(dòng)的實(shí)施例73的(Ml)(l.O當(dāng)量)和Et3N(1.0當(dāng)量)的DMSO(0.15M)溶液中加入IBX(U當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用飽和Na2S203水溶液猝滅。將反應(yīng)混合物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，分離。水相用EtOAc萃取數(shù)次。合并的有才;i4目用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過SCX柱體純化，以除去痕量的DMSO，得到黃色固體，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步，力NMR(400MHz,DMSO-dO00K)S9.30(1H,s),8.58(1H，br.s),8.50(1H,br.s),8.24(1H,s)'8.17(1H,d,J=8.1Hz),8.07(1H,4J=6.8Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz),7.86(1H,br.s)，7.48(1H,J=8.3Hz),7.28(IH，dd,J=8.1,7.3Hz)，4.05-3.96(2H,m),3.28-3.19(2H,m).MS(ES)Ci7H14N40計(jì)算值2%,實(shí)測(cè)值:291(M+H)+.步驟2:三氟乙酸7-7-(氨基^lS0-2H-吲唑-2-基H-甲基-l，2，3，4-四氫異全啉輸(HH2)在氬氣氣氛下，將(HHl)(l.O當(dāng)量)溶解于干燥的THF(0.05M)中，并冷卻至-78。C。向該溶液中加入醚合三氟化硼(2.0當(dāng)量)和甲基溴化4美(2.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T攪拌過夜，隨后通it^口入飽和NH4C1水溶液猝滅。加入EtOAc，將各層分離。7jc相用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過制備RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1°/。TFA)和MeCN(+0.1%TFA)作為洗脫液。將所需的餾分凍干，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(HH2)。^NMR(400MHz,CD3CN.300K)58.85(1H,s),8.76(1H,br.s),8.17(1H,d,J=6,8Hz)，8.02(1H,d，J=8.3Hz),7.98-7.92(2H，m)，7.44(1H，d,J=8.1Hz),7.27(1H，dd,J=8,1,7.1Hz),6,42(1H,br,s),4.82-4.74(1H,m),3.63-3.53(1H,m),3.51-3,42m),3.29-3.09(2H,m),1.78(3H,4J=6.8Hz).MS(ES)C20H19F3N4O3計(jì)算值306，實(shí)測(cè)值:307(M+H)+.實(shí)施例272三氟乙酸3-H-7-^JJl基)-5-氟-2H-吲唑-2-基1苯基卜1-乙基旅啶輸(113、歩驟1:碘化3-(4-7-(氨基絲)-5-氟-2H-吲唑-2-基苯基卜l-乙基吡咬輸(ni)于室溫下，向?qū)嵤├?0的(U2)(1.0當(dāng)量)的干燥的CH3CN(0.2M)溶液中滴加碘乙烷(1.3當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。隨后，將混合物冷卻至RT。蒸發(fā)溶劑，得到III,無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。MS(ES)C21H18FN4OI計(jì)算值361，實(shí)測(cè)值362(M+tf)。步驟2:2-4^(1-乙基-1，2，5，6>四氬吡咬-3-基)苯基l-5^氟-2H-丐l唑-7-甲酰胺(IK)于室溫下，向攪動(dòng)的(ni)的干燥的MeOH(0,2M)溶液中分批加入NaBH4(3.0當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。隨后，混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅。將MeOH減壓濃縮，加入EtOAc。將有機(jī)相分離，用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，得到112，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。MS(ES)C21H21FN40計(jì)算值364,實(shí)測(cè)值365(M+H")。歩驟3:三氟乙酸3-(4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基苯基)-l-乙向(II2)(1.0當(dāng)量)的MeOH(0.2M)溶液中加入10%Pd/C(0.35當(dāng)量)和HC1(1.0當(dāng)量)，在氬氣氣氛(l大氣壓)下，將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。隨后，通過Celite硅藻土過濾混合物，減壓除去溶劑，得到殘余物，通過反相RP-HPLC(柱C18)純化，使用H2O(0.1%TFA)和MeCN(0.1%TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍千，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(H3)。'HNMR(400MH^DMSOdk,300K)S9.30(1Hs)，8.53(1H，br.s),8.16(2H'd>J=8.3Hz),8.11(1H,br.s)，7.90-7.70(2H,m),7.55(2H,d,J=8.3Hz),3.6(^3.40(2H，m)，3.20-3.00(4H,m),,3.00-2.80(1H,邁)，2.00-1.卯(2&m),1.80-1.70(2&m),1.3(M.20(3Iim)，MS(ES)C^KWFN^O計(jì)算值366,實(shí)測(cè)值367(M+KT).實(shí)施例2732-"-絲苯基V5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺(JJl、使用5-氟-lH-吲唑-7-甲酰胺和4-氟千腈，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備所需的化合物。通過向反應(yīng)混合物中加入水沉淀，隨后過濾，來純化粗品。'HNMR(300MHz，DMSOdfi,300K)S9.42諷s)，8.47(3H,m),8.11(3H,d,J=8.4Hz)'7.82(2H,m).MS(ES*)Ci5H9FN40計(jì)頻280,實(shí)測(cè)值:281(M+H)+.實(shí)施例2745-氟-244-aH-四唑-5-基)苯基l-2H-吲唑-7-曱酰胺(KK1)向?qū)嵤├?73的JJ1的DMF(0.8M)溶液中加入疊氮化鈉(12.0當(dāng)量)和氯化銨(12.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在MW條件下于200。C下加熱20分鐘。通過向反應(yīng)混合物中加入水沉淀，隨后過濾，來純化粗品。'HNMR(300MHz,DMSOd6,300K)S9.31(1H,s),8.8.61(1H,br.s),8.18(4H，s),8.07br.s),7.77-7,87(2H,m),MS(ES"C15H10FN7O計(jì)糾323，實(shí)測(cè)值:324(M+H)+.實(shí)施例2752"4~^苯基)-5-氟-2狂-吲唑-7-甲跣胺鹽酸鹽(LL2)步驟1:5"氟-2-(4-硝基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(LL1)使用5-氟-lH-吲唑-7-甲酰胺和l-氟-4-硝基苯，采用實(shí)施例3的步驟1報(bào)道的通用方法制備所需的化合物。通過向反應(yīng)混合物中加入水沉淀，隨后過濾，來純化粗品。MS(ES+)C14H9FN403計(jì)算值300,實(shí)測(cè)值301(M+H)+。步驟2:2-(4"氨基笨基)-5^氟-2H-丐l喳-7-甲酰胺鹽酸鹽(LL2)將(LL1)溶解于DMF(0.2M)中，加入PtO2(0.5當(dāng)量)和IN的HCl(l當(dāng)量)。在氫氣氣氛下，將混合物攪拌24小時(shí)。隨后將混合物過濾，減壓除去溶劑，得到殘余物，粗品通過RP-HPLC(柱C18)純化，使用H20(0.1o/oTFA)和MeCN(0.1。/。TFA)作為洗脫液，將所需的餾分凍干，得到標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMSOde,300K)59.05(1H,s),8.58(1H，br.s),8.10(1H，s),7.73-7.83(4H，m),6.8(2H,d,J-8,8).MS(ES4)Ci4HuFN40計(jì)算值270，實(shí)測(cè)值:271(M+H)+.實(shí)施例2763-7-(^J^^S^5-氟-2H-巧l喳-2-基1吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MM3、歩驟1:3-{[2，5-二氟-3-(甲氧基羰基)苯基1亞甲基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MM1)將2，5-二氟-3-曱絲苯曱酸曱面旨(制備實(shí)施例A的CC5)(1.0當(dāng)量)和3-tt吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(1.05當(dāng)量)在EtOH(0.2M)中的混合物加熱回流2小時(shí)，直至TLC顯示反應(yīng)完成(25%EtOAc/己烷)。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題亞胺，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。'HNMR(d6DMSO,300K300MHz)S(ppm)8.63(1H,s),7.88-7.73(2H,m);4.22-4.10(1H,m);3.87(3H,s);3.58-3.12(6H,m);2.20-2.03(1H，m);1.93-1.77(1H>m);1.40(9H，s).歩驟2:2-l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(MM2).將(MMl)(l.O當(dāng)量)和NaN3(2當(dāng)量)在干燥的DMF(0.6M)中的混合物在微波爐中在密封管中照射(11(TC下3小時(shí)，隨后，140'C下40分鐘)。通過硅膠墊過濾粗品并減壓。殘余物通過快速硅膠柱色譜法純化，使用18-100%EtOAc/石油醚的梯度，得到褐色油狀的所需化合物。.IHNMR(D6DMSO+5%TFA300K300MHz):3(ppm)8.58(1H，s);7.82-7.69(2H，m);5.405.29(m，m);3別(3H，s);3.86-3.79m);3.72-3.53(2H,m);3.51-3.39m);2.46>2.35(2H>瓜與DMSO部分交迭);1.39(9H，s),'9FNMR(D6DMSO+5%TF入300K^283MHz):8(ppm)-122.82.MS(ES)ClgH22FN304計(jì)算值363，實(shí)測(cè)值:364(M+H)+.歩驟3:3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MM3)將(MM2)的7N的^yMeOH(100當(dāng)量)溶液在密封管中微波照射(120。C下1小時(shí)40分鐘)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶解于EtOAc中，在硅膠墊上過濾，用EtOAc洗脫。蒸發(fā)溶劑后，分離淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(D6DMSO+5。/oTF入300K300MHz):5(ppm)8,64(1H,s);8.42(1H,br.s);8.00(1H，br.s);7.80-7.67(2H,m);5.43-5.32(1H，m);3.89-3.67(2H,m);3.63-3.39(2H,m);2.47-2,37(2H，取與DMSO部分交迭);1.39&1.37(9ft2s).I9FNMR(D6DMSO+5。/。TF人300&283MHz):S(pptn)-121.80.MS(ES)Ci7H2lFN403計(jì)算值348,實(shí)測(cè)值:349(M+H)+.實(shí)施例277三氟乙酸3-7-(#j4^J0-S-氟-2H-吲喳-2-基l吡咯烷錄、(NNl)將實(shí)施例276的(MM3)的TFA/DCM1:1(0.1M)溶液于室溫下攪拌20分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑后，用Et20處理，分離帶黃色的固體狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(D6DMSO,300K600MHz):S(ppm)9,32(2H,br，s),8.74(1H,s)'8.36(m,s)，8.03(1H,s)，7.80(2H,JH6Hz,Jj=3Hz),5.64-5.59(1H,m)，3.79(2H,4J=4Hz),3.59-3.52(1H,m)，3,48-3.41(1H,m),2.61-2,53(1H,ra)'2.48-2.41(1H,m).'3CNMR(D6DMSO，300K150MHz):5(ppm)164.31,157.72,156.15,142.79,126.22(4J=8Hz),123.65(d,J=8Hz),121.76(4J=11Hz),118.99(4J=30Hz),107.94(4J=24Hz),60.84.49.90,44.85,31.86.l9FNMR(D6DMSO,300K283MHz):5(ppm)-76.60,-123.17.MS(ES)C12H。FN40計(jì)頻248,實(shí)測(cè)值:2A9(M+H)+,實(shí)施例278三氟乙酸3-f7-(絲絲)冬氟-2H-吲哇-2-基1-1-甲基吡咯烷織fOOl)向?qū)嵤├?77的(NN1)的MeOH(0.06M)溶液中加入AcOH(5當(dāng)量)、曱醛(37°/。的水溶液，2.8當(dāng)量)和負(fù)載在硅膠上的氰基硼氬化物(3當(dāng)量)，將混合物于室溫下攪拌過夜。過濾后，將濾液通過SCX柱體，用MeOH洗脫，隨后用1N的NH3/MeOH洗脫。將溶劑蒸發(fā)，加入1:1的DCM/TFA混合物，蒸發(fā)溶劑后，分離標(biāo)題化合物。'HNMR(D6DMSO,300K300MHz):5(ppm)10.19(H,br,s),8.72(1H,s),8.38(1H,br.s)，8.03(1H,br.s),7.84-7.72(2H，m),5.73-5.57(1H,m),4.30-3.55(4H,it^與水部分交迭)，2.96(3H，s)，2.88-2.61(1H,m)，2.60-2.53(1H,叫與DMSO部分交迭)，WFNMR(D6DMSO，300K283MHz):5(ppm)-76.60，-123.27.MS(ES)Cl3Hl5FN40計(jì)算值262,實(shí)測(cè)值:263(M+H)+.實(shí)施例279三氟乙酸3^『7"^iJl^)-5-氟-2H-吲哇-2-基1-1-乙基吡咯烷輸(PP1)根據(jù)實(shí)施例278的方法制備標(biāo)題化合物，不同之處在于用乙醛代替甲醛，且通過RP-HPLC分離。19FNMR(D6DMSO，300K^283MHz):S(ppm)-76.60,-122.36.MS(ES)CwK^FRtO.計(jì)錄276，實(shí)測(cè)值:277(M+H)+.實(shí)施例280三氟乙酸3-『7-(猛絲)-5~氟-211-吲哇-2-基，-1-丙基吡咯烷輸0>01)根據(jù)實(shí)施例278的方法制備標(biāo)題化合物，不同之處在于用丙醛代替甲醛。NMR表明化合物以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物的形式存在。'HNMR(D6DMSO'300B;400MHz):8(ppm)10.21(0.4&br.s),10.04(0.6H,br.s),8.77-8.72(1Hm),8.41(0.6H,br.s),8.30(0.4H，br.s),8.06(1H,br.s)，7,83-7,74(2H,m)，5.71-5.54(諷m),4.25-4.09(1H,m),3.91-3.68(2H^m)，3.55-3.43(0.4H,m),3.35-3.14(2.6H,m),2,84-2.73(0,6H,m),2.62-2.51(1.4H,叫被水部分屏蔽),1.74-1.62(2H,邁)'0.93(3H,t,J=7Hz).19FNMR(D6DMSO,300K,376MHz):S(ppm)-76.60,-122.52,-122.55.MS(ES)C15H19FN40計(jì)算值2卯,實(shí)測(cè)值:291(M+H)+.實(shí)施例281三氟乙酸3-P7-f^JJl基)-5-氟-2H-吲哇-2-基l小異丙基吡咯烷輸(Mil根據(jù)實(shí)施例278的方法制備標(biāo)題化合物，不同之處在于用丙酮代替曱醛。NMR表明化合物以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物的形式存在。'HNMR(D6DMSO,300K>400MHz):S(pptn)10,15(0.5H,br.s),10.02(0.5H,br.s),8.75(1H，s)'8.42(0.5H,br.s)，8.31(0.5H,br.s),8.09(0.5H,br.s),8.03(0.5Hbr.s),7.83-7.75(2H，m),5,68-5.53(1H,m),4.22-4.12(lftm),3.87-3.70(2Hm),3.68-3.33(2H,m),2.82-2.70(0,6H,m),2.62-2.52(1.4&m),1,37-1.26附m).19FNMR(D6DMSO,300^376MHz):5(ppm)-76.60,-122.66.MS(ES)CISHI9FN40計(jì)算值2卯，實(shí)測(cè)值:291(M+H)+.實(shí)施例282三氟乙酸347-f絲餘)-5-氟-2H-吲唑-2-基l-l-環(huán)己基吡咯烷鎰fSSl)根據(jù)實(shí)施例278的方法制備標(biāo)題化合物，不同之處在于用環(huán)己酮代替甲醛。MS(ES)C18H23FN40計(jì)算值330，實(shí)測(cè)值331(M+H)+。實(shí)施例283三氟乙酸3-『7-(猛餘)-5-氟-2H-吲唑-2-基M-環(huán)丁基吡咯烷輸(TTl)根據(jù)實(shí)施例278的方法制備標(biāo)題化合物，不同之處在于用環(huán)丁酮代替甲醛。MS(ES)C16H19FN40計(jì)算值302,實(shí)測(cè)值303(M+H)+。實(shí)施例2844-7-(氨基n)-2H-吲唑-2-基，-4-甲基旅咬-l-甲酸叔丁酯(UU3)步驟1:4-{3-(甲氧基1^)-2-硝基亞芐基氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(UU1)將實(shí)施例1的(A3)3-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯(1.0當(dāng)量)和4-氨基_4-曱基派咬-l-甲酸叔丁酯(WO2005/101989)(1.05當(dāng)量)在EtOH(0.2M)中的混合物攪拌回流24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題亞胺，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步。歩驟2:2-[l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基〗-5-氟-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(UU2)將(UUl)(l.O當(dāng)量)和NaN3(2當(dāng)量)在干燥的DMF(0.25M)中的混合物在微波爐中在密封管中照射(140'C下40分鐘)。如實(shí)施例276的步驟2中對(duì)(MM2)所述分離標(biāo)題化合物。'HNMR(D6DMSO+5%TFA300&400MHz):8(ppm)8.67(1H,s);7.97(1H4J=8Hz);7.90(1H,d,J-7Hz);7.12(1H,t>J=8Hz);3.88(3H,s);3.57-347(2H,m);3.34-3.25(2H，m);2.55.2.50(2H,被DMSO部分屏蔽)，2.20-1.93(2H,m);1.61(3H，s);1.40(9H，s).MS(ES)CmH27N304計(jì)算值373,實(shí)測(cè)值:374(M+H)+.歩驟3:4-7-(氨基羰基)-2H-吲喳-2-基〗-4-甲基哌啶-l-曱酸叔丁酯(UU3)將(UU2)的7N的氨/MeOH(100當(dāng)量)溶液在密封管中微波照射(130'C，1小時(shí)14小時(shí))。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(D6DMSO+5%TFA,300K^400MHz):S(ppm)8.77(1H,s);8.53(1&br.s);7.98(1H,d,J=7Hz);7.92(1H,d,J=8Hz);7.74(1H,br.s);7.22-7,14.(1H,m);3.58-3.46(2H,m);3.32-3.19(2H,m);2.50^2.49(2H,叫被DMSO部分屏蔽)，2.07-1.96(2H,ra);1.60(3H,s);1.38(9H,s).MS(ES)CwH^^:)計(jì)算值358,實(shí)測(cè)值:359(M+H)+.實(shí)施例285三氟乙酸4-7-(JLJJ^JlV2H-丐1唑-2-基l-4-甲基哌梵輸(Wl)將實(shí)施例284的(UU3)的TFA/DCM1:1(0.1M)溶液于室溫下攪拌20分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑后，用扱20處理，分離黃色固體狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(D6DMSO，300&600MHz):S(ppm)8.85(1H,s);8.57(1H,br.s);8.45(2H,br.s);8.01(1H,d>J=6Hz);7.96(IH，d,J=8Hz);7.85(1H,br.s);7,25-7.19(1H,m);3.34-3.23(2H，m);3.07-2.94(2H,m);2.85-2.73(2H，m);2.26-2.15(2H，m);1.65(3H's).MS(ES)Cl4H"N40計(jì))Nfe:258，實(shí)測(cè)值:259(M+H)+.根據(jù)前述實(shí)施例的方法制備以下實(shí)施例:<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體其中a為0或1；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；p各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6；q各自獨(dú)立地為0或1；t各自獨(dú)立地為0或1；v各自獨(dú)立地為0或1；w各自獨(dú)立地為0或1；x各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6；y各自獨(dú)立地為0或1；z為1、2或3；A為CH或N；R1各自獨(dú)立地為羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；Y為直接鍵或?yàn)橐韵碌沫h(huán)C3-5環(huán)烷基、包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)、包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)、包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子但其中不多于一個(gè)為O或S的5元不飽和雜環(huán)、包含1、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和雜環(huán)、6-13元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-13元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；R2各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-10環(huán)烷基；X各自獨(dú)立地為C或SO；R3各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R4各自獨(dú)立地為氫、羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C2-10鏈烯基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、硝基或?yàn)橐韵碌沫h(huán)C6-10芳基；C6-10芳氧基；C6-10芳基羰基；C3-10環(huán)烷基；包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)；包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的原子的5或6元飽和或部分飽和的雜環(huán)；包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為O或S；包含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的7-15元不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(CH2)bR5的基團(tuán)取代；b各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6；R5各自獨(dú)立地為羥基、氧代、氰基、鹵素、C1-6烷基、C2-10鏈烯基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、NRaRb、CONRaRb、S(O)rRc或?yàn)橐韵碌沫h(huán)C6-10芳基；C6-10芳基C1-6烷基；包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)；包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)；包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為O或S；包含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的7-10元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10鏈烯基、鹵代C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、S(O)rRc或S(O)rN(Rd)2；或Ra和Rb與它們相連的N原子一起形成包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)或包含1、2或3個(gè)N原子和0或1個(gè)O原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10鏈烯基和鹵代C1-6烷基；r為0、1或2；Rc為C1-6烷基；C6-10芳基；包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中不多于一個(gè)雜原子為O或S；包含1、2或3個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)；或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的7-10元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；任一環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、氰基、鹵素、C1-6烷基、C2-10鏈烯基和鹵代C1-6烷基；Rd各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R6和R7各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基。2.權(quán)利要求1化合物，其中Y為包含1、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和雜環(huán)，6-13元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-13元不飽和或部分飽和的雜環(huán)。3.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中所述化合物具有式II的結(jié)構(gòu)(CR6R7)p(CO)q(NR2)t(XK))v(0)w(CR8R(CO)a(NR3)yR4其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、RS和RS如權(quán)利要求1所定義；RW為氫、鹵素、CL6烷基或鹵代CL6烷基。4.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中所述化合物具有式IV的結(jié)構(gòu)其中m、A、R1、R2、R3、R4、仗8和119如權(quán)利要求1所定義；a為0或1;t為0或1;x為0、1或2;y為0或1;R^為氫、鹵素、Cw烷基或鹵代d-6烷基。5.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中所述化合物具有式V的結(jié)構(gòu)(CO)(NR2)t(CR8R9)x(CO)a(NR3)yR4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)其中:a、m、t、y、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9如權(quán)利要求1所定義；p為1或2;x為0、1或2;R"為氫、鹵素、CL6烷基或鹵代C^6烷基。6.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中所述化合物具有式VI的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)其中m、y、A、R1、R2、R3、R4、R8、R9和X如權(quán)利要求1所定義;x為0、1或2;R^為氬、鹵素、Q-6烷基或鹵代Cu6烷基。7.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中所述化合物具有式VII的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中m、A、R^和W如權(quán)利要求1所定義；d為0、1或2;B為包含l、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和雜環(huán)，6-13元飽和、部分飽和或不飽和的烴環(huán)或包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的8-13元不飽和或部分飽和的雜環(huán)；RW為卣素或CL6烷基。8.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中所述化合物具有式vm的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中m、R1和R4如權(quán)利要求1所定義；d為0、1或2;C為包含一個(gè)N原子的4元飽和雜環(huán)或包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5、6或7元飽和或部分飽和的雜環(huán)；R"為卣素或Cl6坑基。9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫、羥基、鹵素、Cw烷基、鹵代CM烷基、CM烷氧基、氰基或選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗨唑基、吡咬基、喹喔啉基、苯基、氮輸雜螺[5.5]十一烷基、喹啉基、異壹啉基、氮雜環(huán)庚烷基、四氫異喹啉基、八氫吲嗪基、嗎啉基、l'2'-二氫螺環(huán)己烷-l，3'-吲哚基、八氫異吲味基、氮镥雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、二氮鏡雜螺[4.4]壬烷基、六氫吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧雜氮鏘雜雙環(huán)[2.2,1]庚烷基、二氮輸雜螺[5.5]十一烷基、二氮輸雜螺[3,3]庚烷基、二氮鏘雜螺[3.5]壬烷基、二氮鏡雜螺[4.5]癸烷基、八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、氮輸雜螺[4.5癸烷基、二氮鏘雜雙環(huán)[2.2,2]辛烷基、二氮輸雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、二氮鏘雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、二氮鏘雜雙環(huán)[2,2.1]庚烷基、氮錄雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、四氬噻吩基、四氫二氮雜萘基、氧雜氣鏘雜螺[4.5]癸烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、四唑基、環(huán)丁基、二氫咪唑基和吡唑基，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的(CH2)bR5基團(tuán)取代；b為0或1;R5為C,.6烷基、NRaRb、氧代、S(0)rRe、C"烷氧基羰基、鹵素、羥基、CL6烷基羰基、羥基Cw烷基、CONRaRb、鹵代d-6烷基或選自以下的任選取代的環(huán)C6-u)芳基、C6.u)芳基Cw烷基、吡咯烷基、哌嗪基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基、咪唑基和苯r為1或2;Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、C!-6烷基或S(0)2Re;和RC為C^6烷基。10.—種藥物組合物，所述組合物包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。11.用于同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體和抗癌藥。12.用于治療的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防可通過抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病癥的藥物中的用途。14.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的的藥物中的用途癌癥、炎癥性疾病、再灌注損傷、局部缺血性病癥、中風(fēng)、腎衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、視網(wǎng)膜損傷或皮膚衰老和UV-引起的皮膚損傷。15.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、立體16.—種治療或預(yù)防癌癥、炎癥性疾病、再灌注損傷、局部缺血性病癥、中風(fēng)、腎衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、視網(wǎng)膜損傷或皮膚衰老和UV-引起的皮膚損傷的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或包含權(quán)利要求1的化合物的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，所述化合物為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑，且因此用于治療癌癥、炎癥性疾病、再灌注損傷、局部缺血性病癥、中風(fēng)、腎衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、視網(wǎng)膜損傷或皮膚衰老和UV-引起的皮膚損傷，且用作癌癥治療的化學(xué)增敏劑或放射增敏劑。文檔編號(hào)A61P35/00GK101415686SQ200780012001公開日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年4月2日優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日發(fā)明者C·舒爾茨-費(fèi)德姆雷希特,D·布蘭卡,E·穆拉利亞,F·奧爾維托,F·菲里諾,J·K·布埃雷斯,J·M·翁托里亞翁托里亞,P·瓊斯,R·斯卡佩利申請(qǐng)人:P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所