專利名稱：聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和藥物、以及使用所述化合物治療或預(yù)防與酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關(guān)的疾病或病癥的方法。
背景技術(shù)：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大約18種蛋白，所有這些蛋白都在其催化結(jié)構(gòu)域顯示出一定水平的同源性，但它們的細胞功能不同(Ame等人，BioEssays, 26 (8)， 882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是該家族的獨特成員，其催化活性由DNA鏈斷裂的發(fā)生而刺激。PARP通過其識別并迅速結(jié)合到DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力而參與DNA損傷的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(D，Amours等人，Biochem. J, 342，249-268 (1999))。其參與各種DNA相關(guān)的功能， 包括基因擴增、細胞分裂、分化、凋亡、DNA堿基切除修復(fù)并影響端粒長度和染色體穩(wěn)定性 (d，Adda di Fagagna 等人，Nature Gen, 23 (1), 76-80 (1999))

發(fā)明內(nèi)容
本文提供了調(diào)節(jié)PARP活性的化合物、組合物和方法。本文提供的化合物包括是 PARP的抑制劑的化合物。本文還描述所述化合物、組合物的用途以及治療與PARP活性相關(guān)的疾病、紊亂或病癥的方法。在一些實施方案中，本文提供的化合物具有式(I)和式(II)的結(jié)構(gòu)和其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸和前藥。在一些實施方案中，本文提供了具有式(I)和式(II)的結(jié)構(gòu)并作為酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑的化合物。本文描述了8-B，Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A, Y_8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3 (7H)-酮、8_B，Z_5-R2-9_A，Y_8，9_ 二氫-2Η-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮，其中A、B、Z、Y、禮、&、R3> R4和&在本文中被進一步描述。在一些實施方案中，還提供具有式(I)和式(II)所表式的結(jié)構(gòu)的化合物的異構(gòu)體(包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)和化學(xué)受保護形式。式(I)如下
及其異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)受保護形式和前藥，其中Y和Z各自獨立地選自a)任選被1、2或3個&取代的芳基；其中每個&選自O(shè)H、NO2, CN、Br、Cl、F、I、
C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C8雜環(huán)烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8環(huán)烷基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基亞烷基、氧代、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基烷硫基、雜環(huán)烷氧基、C2-C8 雜環(huán)烷硫基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、NRaRb、(NRaRb) C1-C6亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺?；?NRaRb)磺?；鶃喭榛籦)任選被1、2或3個&取代的雜芳基；c)取代基，獨立地選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、商代烷基、羥基亞烷基、氧代、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?(NRaRb)亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺?；鶃喭榛籖1, &和1 3各自獨立地選自氫、鹵素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、環(huán)烷基、炔基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基亞烷基、硝基、NRARB、NRJb亞烷基和(NRaRb)羰基；A和B各自獨立地選自氫、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基任選被選自O(shè)H、NO2、CN、Br、Cl、 F、I、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基的至少一個取代基取代，其中B不是OH ；獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基和烷基羰基；或Ra和&與它們所連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)，該3-10元雜環(huán)任選地具有選自以下的1-3個雜原子或雜官能團-0-、-NH、-N(C1-C6-烷基)_、-NCO(C1-C6-烷基)_、-N(芳基)-、_N(芳基-C1-C6-烷基-)_、"N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)_、_N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基_) _、"N(取代的-雜芳基-C1-C6-烷基_)-和-S-或S (0)，其中q是1或2，且該3_10 元雜環(huán)任選被一個或多個取代基取代；R4和Ii5各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、羥基亞烷基和 (NRaRb)亞烷基。式(II)如下
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物，或其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)受保護形式或前藥
2. 一種式(II)的化合物，或其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、化學(xué)受保護形式或前藥
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y是芳基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中所述芳基是苯基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中所述苯基被至少一個選自Br、Cl、F或 I的&取代。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中&是？。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中所述苯基被至少一個選自(NRaRb)C1-C6 亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺?；?NRaRb)磺酰基亞烷基的&取代。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中&是(NRaRb)C1-C6亞烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中C1-C6亞烷基選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基和亞叔丁基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中C1-C6亞烷基是亞甲基。
11.如權(quán)利要求7-10中任一項所述的化合物，其中各自獨立地是氫、(^-(；烷基或C3-C8環(huán)烷基。
12.如權(quán)利要求7-11中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
13.如權(quán)利要求7-12中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
14.如權(quán)利要求7-12中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是乙基。
15.如權(quán)利要求7-11中任一項所述的化合物，其中(NRaRb)是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉。
16.如權(quán)利要求7-11所述的化合物，其中C3-C8環(huán)烷基是環(huán)丙基。
17.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中&是羥基亞烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中羥基亞烷基選自CH20H、CH2CH2OH,CH2CH2CH2OH, CH (OH) CH3、CH (OH) CH2CH3、CH2CH (OH) CH3 和 CH2CH2CH2CH2OH。
19.如權(quán)利要求7-11中任一項所述的化合物，其中與它們所連接的氮原子一起形成6元雜環(huán)，該6元雜環(huán)具有1個選自以下的雜原子或雜官能團-0-、-ΝΗ或-MC1-C6 焼基)ο
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述雜官能團是-N(C1-C6烷基)。
21.如權(quán)利要求19或20所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
22.如權(quán)利要求19-21中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是任選被至少一個&取代的雜芳基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述雜芳基選自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、 噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、異噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2， 4-三嗪、噴哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、噠嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和異喹啉。
25.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述雜芳基是咪唑。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中咪唑被選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。
27.如權(quán)利要求沈所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
28.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述雜芳基是呋喃。
29.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述雜芳基是噻唑。
30.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述雜芳基是1，3，4_噁二唑。
31.如權(quán)利要求觀-30中任一項所述的化合物，其中雜芳基被選自甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。
32.如權(quán)利要求觀-31中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
33.如權(quán)利要求1-32中任一項所述的化合物，其中Z是芳基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述芳基是苯基。
35.如權(quán)利要求33-34中任一項所述的化合物，其中所述苯基被至少一個選自Br、Cl、 F或I的&取代。
36.如權(quán)利要求33-35中任一項所述的化合物，其中&是F。
37.如權(quán)利要求33-35中任一項所述的化合物，其中&是Cl。
38.如權(quán)利要求33-34中任一項所述的化合物，其中所述苯基被至少一個選自(NRJb) C1-C6亞烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亞烷基、(NRaRb)磺?；?NRaRb)磺?；鶃喭榛腞6取代。
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中&是(NRaRb)C1-C6亞烷基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中C1-C6亞烷基選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基和亞叔丁基。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中C1-C6亞烷基是亞甲基。
42.如權(quán)利要求38-41中任一項所述的化合物，其中各自獨立地是氫、(^-(；烷基或C3-C8環(huán)烷基。
43.如權(quán)利要求38-42中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
44.如權(quán)利要求38-43中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
45.如權(quán)利要求38-41中任一項所述的化合物，其中&和&與它們所連接的氮原子一起形成6元雜環(huán)，該6元雜環(huán)具有1個選自以下的雜原子或雜官能團-0-、-ΝΗ或-MC1-C6 焼基)ο
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中所述雜官能團是-N(C1-C6烷基)。
47.如權(quán)利要求45或46所述的化合物，其中C1-C6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
48.如權(quán)利要求45-47中任一項所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
49.如權(quán)利要求1-48中任一項所述的化合物，其中&是氫。
50.如權(quán)利要求1-48中任一項所述的化合物，其中&選自F、Cl、Br和I。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中&是F。
52.選自以下的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或前藥-9- 二苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9_雙0-((甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9- 二(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9- 二(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9- 二(吡啶-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-異丙基-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_雙(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(羥基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(4-異丁?；哙?1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8，9-雙(3-(4-異丁?；哙?1-羰基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_雙二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-0((甲基氨基)甲基)苯基)_8， 9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-844(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8， 9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8- -(羥基甲基)苯基)-9-(4-異丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-異丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(羥基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-0-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8， 9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(3- -(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8- -(羥基甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-異丁?；哙?1-羰基)苯基)-844-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞酞嗪-3 (7H)-酮；-9- (3- (4-異丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(羥基甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3 (7H)-酮;-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-3-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-3-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(3-(羥基甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(3-(羥基甲基)苯基)-8-(批啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氫-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氫-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氫-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7H)_ 酮； 9- (3- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-9- (3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，-3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 [4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-8，9- 二苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-7-甲基-8，9- 二苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-7-乙基-8,9-二苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(1-異丙基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9_(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氫-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2Η-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9_二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(-甲基-IH-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8,9-雙(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7H)_ 酮；-9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-苯基-9-(1-丙基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-(環(huán)丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； -9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_酮；-8，9-雙(4-氟苯基)-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_雙(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((環(huán)丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-0-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8， 9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8- (4-氟苯基)-9-(1,4，5-三甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶 ^ [4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)_8，9_二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)~8~ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9- (4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)~8~ (4-氟苯基)-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9_二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9_二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氟苯基)-8-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8- (4-氟苯基)-9- (4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑并W，5-c]吡啶-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氯-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9-雙(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-苯基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-苯基-8-(4-(批咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氯苯基)-844-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-甲氧基苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氯苯基)-8-(二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；(E) -6-氟-4- ((1-甲基-IH-咪唑-2-基)亞甲基氨基)異苯并呋喃-1 (3H)-酮；-5-氟-9- (4-氟苯基)-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-乙基苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-異丙基苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，-3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(三氟甲基)苯基)-8，9_ 二氫-2H-吡啶并 [4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氟苯基)-844-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-8，9_二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-844-(吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氫-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9_二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(1Η-咪唑-2-基)-8，9-二氫-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8_ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9- (4-氟苯基)-9-羥基-8- (1-甲基- IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；(8S，9R) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)~8~ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)~8~ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH 咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S, 9R) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R, 9S) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8,9- 二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)-8,9- 二氫-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-5-基)_8，9- 二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(甲基-1Η_1，2，4_三唑-基)-8，9- 二氫-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮，和(8R，9S)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1Η_1，2，4_ 三唑-5-基)-8，9-二氫-2Η-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪 _3(7H)_ 酮。
53.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的溶劑化物、或藥學(xué)可接受的前藥，以及其藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、粘結(jié)劑或稀釋劑。
54.一種在需要PARP抑制的個體中抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向該個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
55.一種治療通過抑制PARP而改善的疾病的方法，包括向需要治療的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述疾病選自血管疾??；感染性休克；缺血性損傷；再灌注損傷；神經(jīng)毒性；失血性休克；炎性疾??；多發(fā)性硬化癥；糖尿病繼發(fā)效應(yīng)；和心血管手術(shù)后細胞毒性的急性治療。
57.一種治療癌癥的方法，包括向需要治療的個體聯(lián)合施用治療有效量的如權(quán)利要求 1-52中任一項所述的化合物以及電離輻射、一種或多種化療劑或其組合。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物與電離輻射、一種或多種化療劑或其組合同時施用。
59.如權(quán)利要求57所述的方法，其中如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物與電離輻射、一種或多種化療劑或其組合依次施用。
60.一種治療同源重組(HR)依賴性DNA雙鏈斷裂(DSB)修復(fù)途徑缺失的癌癥的方法， 包括向需要治療的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述癌癥包含一種或多種癌細胞，所述癌細胞具有相對于正常細胞降低或廢除的利用HR修復(fù)DNA DSB的能力。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述癌細胞具有BRCAl或BRCA2缺失表型。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述癌細胞的BRCAl或BRCA2缺失。
64.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述癌癥包含一種或多種癌細胞，所述癌細胞缺失了利用HR修復(fù)DNA DSB中涉及的蛋白。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述癌細胞的ATM、Rad51、Rad52、Rad54、Rad50、 MREl 1、NBSl、XRCC2、XRCC3、cABL、RPA、CtIP 和 MBC 缺失。
66.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個體對于在編碼HR依賴性DNADSB修復(fù)途徑的組分的基因中的突變是雜合的。
67.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述個體對于BRCAl和/或BRCA2中的突變是雜合的。
68.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
69.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述治療還包括施用電離輻射或化療劑。
70.一種治療錯配DNA修復(fù)途徑缺失的癌癥的方法，包括向需要治療的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述癌細胞的MutS、MutH和MutL缺失。
72.—種治療因減少或受損的DNA修復(fù)途徑而表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的癌癥的方法， 包括向需要治療的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
73.一種治療因減少或受損的DNA修復(fù)途徑而表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定性的癌癥的方法， 包括向需要治療的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物。
74.如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物在配制用于治療聚(ADP-核糖)聚合酶介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
75.一種制品，其包括包裝材料、如權(quán)利要求1-52中任一項所述的化合物和標(biāo)簽，其中所述化合物有效地用于調(diào)節(jié)酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治療、預(yù)防或改善聚 (ADP-核糖)聚合酶依賴性或聚(ADP-核糖)聚合酶介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或多種癥狀， 其中所述化合物包裝在所述包裝材料內(nèi)，且其中所述標(biāo)簽表明所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)可接受的前藥或藥學(xué)可接受的溶劑化物或包含所述化合物的藥物組合物用于調(diào)節(jié)聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治療、 預(yù)防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依賴性或聚(ADP-核糖)聚合酶介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有式(I)和式(II)所示結(jié)構(gòu)的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制劑。本文還描述了含有至少一種本文所述化合物的藥物組合物以及本文所述化合物或藥物組合物在治療通過抑制PARP活性而改善的疾病、紊亂和病癥中的用途。
文檔編號A61P3/10GK102171214SQ200980139634
公開日2011年8月31日 申請日期2009年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月6日
發(fā)明者丹尼爾·楚, 兵·王 申請人:生物馬林藥物股份有限公司