專利名稱：抗自由基劑的制作方法
專利說明抗自由基劑 本發(fā)明涉及尤其是碳或酯/酰胺橋連的苯酚或其內(nèi)酯、或一些空間位阻的胺作為藥學活性劑的用途，以及含它們的藥物組合物尤其是皮膚用組合物(dermatological compositions)。本發(fā)明還涉及這些化合物用于制備治療自由基誘發(fā)的損傷(radical induced impairment)如炎性或變應性病癥、膠原蛋白損傷、DNA損傷、或再灌注損傷的藥物或制劑的用途(作為抗衰老的用途)。
使用糖皮質(zhì)激素局部治療炎性和變應性病癥是常規(guī)作法。眾所周知這些化合物可能具有不希望有的副作用。
由于它們不能充分穿透皮膚，含諸如酮洛芬、BW755c、吡羅昔康、雙氯芬酸或吲哚美辛(indomethazin)治療劑的抗炎藥物不能有效地局部施用，而只能全身施用。也有人提出一些酚醚具有抗氧化、抗炎和抗過敏(antiallergic)的性能(參見EP-A-1366763及其中引用的文獻)。
本發(fā)明的目的是提供具有意料不到的藥理學性能、特別是抗氧化、抗炎和抗過敏性能(尤其是當局部施用時)的藥物組合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下式的化合物(1)和/或(2)和/或(3)在人志愿者身上進行的細胞和酶的體外試驗和體內(nèi)試驗中表現(xiàn)出明顯的清除自由基和抗炎作用，同時顯示出良好的皮膚和細胞相容性，

；和/或

；和/或 (3)下式的位阻硝酰基化合物、位阻羥胺化合物、位阻羥胺鹽化合物
其中在以上式中 G1為氫；C1-C22烷基；C1-C22烷硫基；C2-C22烷硫基烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；C7-C9苯基烷基；或SO3M； G2為C1-C22烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；或C7-C9苯基烷基； Q為-CmH2m-；

；-CmH2m-NH；下式的基團

；或(1b)
T為-CnH2n-；-(CH2)n-O-CH2-；亞苯基；

；或式(1c)的基團
V為-O-；或-NH-； a為0；1；或2； b，c和d和g各自彼此獨立地為0或1； e為1-4的整數(shù)； f為1-3的整數(shù)；且 m，n和p各自彼此獨立地為1-3的整數(shù)； q為0或1-3的整數(shù)； 如果e＝1，則G3為氫；C1-C22烷基；C5-C7環(huán)烷基；C1-C22烷硫基；C2-C22烷硫基烷基；C2-C18烯基；苯基C1-C18烷基或C1-C18烷基苯基；M；SO3M； 下式的基團(1d)


；或(1f)
或G3為被OH和/或被C2-C22烷酰氧基取代的丙基； M為堿金屬；銨；H； 如果e＝2，則G3為直接鍵(direct bond)；-CH2-；

；或-S-；或G3為被OH或C2-C22烷酰氧基取代的丙基； 如果e＝3，則G3為下式的基團(1g)


；或
如果e＝4，則G3為
G4和G5各自彼此獨立地為氫；或C1-C22烷基； A1和A2獨立地為1-4個碳原子的烷基或一起為五亞甲基(pentamethylene)， Z1和Z2各自為甲基，或Z1和Z2一起形成連接基團，該連接基團可以另外被酯基、醚基、羥基、氧代、羥腈基(cyanohydrin)、酰氨基、氨基、羧基或氨基甲酸酯基取代， h為正電荷數(shù)而j為負電荷數(shù)， X為無機或有機陰離子，且 其中陽離子h的總電荷等于陰離子j的總電荷。
本化合物可以單獨使用或以彼此的混合物和/或與其它成分的混合物形式使用，例如下文中進一步描述的那些。因此本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含式(1)和/或(2)和/或(3)中的至少一種化合物，以及可藥用載體或輔料，以及式(1)、(2)和/或(3)的化合物用于制備治療或預防自由基誘發(fā)的皮膚損傷和炎性和變應性病癥的藥物或制劑如化妝品或藥物制劑的用途。
式1的化合物，其中e為1，通常包含間隔基團Q和(CO)-V，符合條件b＝c＝1。也可使用下式的化合物

已知自由基氧類(ROS)會氧化脂質(zhì)、分解酶與基質(zhì)蛋白、影響該DNA或RNA，以及通過干燥作用、彈性消失、強刺激和促進皮膚內(nèi)組分的破壞而導致皮膚早熟衰老。炎癥和ROS的產(chǎn)生會激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)而且引起對細胞蛋白、脂質(zhì)和碳水化合物的氧化性損傷。
MMP是一組能降解細胞外基質(zhì)(ECM)成分(如膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、明膠、層粘連蛋白)，引起光致老化的皮膚出現(xiàn)皺紋線和褪色(dispigmentation)反應的鋅依賴性內(nèi)肽酶。本發(fā)明的化合物能增強內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)，包括酶成分如谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧物歧化酶、金屬硫蛋白(Methallothionein)；或非酶成分如谷胱甘肽、維生素E、維生素C、泛醇、β-胡蘿卜素。
在施用于皮膚之后，這類化合物能保護胞間和胞內(nèi)的脂質(zhì)、脂蛋白、細胞膜、低分子化合物，如脂質(zhì)、糖、不穩(wěn)定的氨基酸(例如含硫醇基的)、谷胱甘肽、還有大分子如蛋白、蛋白多糖和氨基葡聚糖(glycosaminoglycane)免遭直接氧化。
那些物質(zhì)的其它作用是其對易被空氣氧氧化的所述制劑的成分的保護效應，這能提供較高的產(chǎn)品穩(wěn)定性和較長的貯存期限的益處。一部分藥物或美容的載體乳液是脂質(zhì)以及含脂質(zhì)片段的乳化劑，使得它們?nèi)菀装l(fā)生與氧反應而誘導的化學轉(zhuǎn)化。
根據(jù)化學結構和在典型的藥物或化妝品載體的多相中的溶解性，這類化合物可以是親水性的或親脂性的。最佳抗氧化劑的選擇不僅僅依賴于在某些載體系統(tǒng)中的溶解性，而且它還受與載體不期望的相互作用、局部施用制劑之后皮膚的穿透性能、可能產(chǎn)生的與自由基反應的細胞毒性或免疫抑制性產(chǎn)物、有或者沒有紫外光共同作用的影響。
在US-4698360中有更詳細地描述了在動物和人的有機體中的自由基損傷，這可能通過本發(fā)明的化合物來預防-。
本發(fā)明的化合物，例如式(1)、(2)和/或(3)的化合物，用于治療炎性和變應性病癥(例如描述于Skaper等，F(xiàn)ree Radical Biology and Medicine 22，669-78(1997))，以及用于治療涉及細胞增殖障礙的病癥。它們優(yōu)選用于自由基誘發(fā)的不良反應如炎性和變應性病癥、膠原蛋白損傷、再灌注損傷、DNA-損傷的局部治療，尤其用于皮膚治療。
體外檢測表明本發(fā)明的化合物抑制不同介質(zhì)的形成，而這些不同的介質(zhì)是炎癥中重要的因素。
本發(fā)明的化合物作為自由基抑制劑起作用。它們代表脂氧合酶/-環(huán)氧合酶抑制劑，即它們能干涉炎性級聯(lián)(inflammatory cascade)?？梢员砻魉鼈冏鳛閁V誘發(fā)的紅斑的抗炎藥而起作用。它們顯示抗炎和抗氧化作用，其在某些應用中比得上維生素E的這些作用。
位阻硝酰基、羥胺和羥胺鹽化合物(3)為例如式A-EE和A*-EE*











其中 E為氧基(oxy)或羥基， R為氫或甲基， 在式A和A*中， n為1或2， 當n為1時， R1為氫，1-18個碳原子的烷基，2-18個碳原子的烯基，炔丙基，縮水甘油基，被1-20個氧原子間隔的2-50個碳原子的烷基，所述烷基被1-10個羥基取代或既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代，或 R1為被羧基或-COOZ取代的1-4個碳原子的烷基，其中Z為氫、1-4個碳原子的烷基或苯基，或其中Z為被-(COO-)nMn+取代的所述烷基，其中n為1-3且M為元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬離子，或為Zn，Cu，Ni或Co，或M為基團Nn+(R2)4，其中R2為1-8個碳原子的烷基或芐基， 當n為2時， R1為1-12個碳原子的亞烷基，4-12個碳原子的亞烯基，亞二甲苯基或1-50個碳原子的亞烷基，所述1-50個碳原子的亞烷基被1-20個氧原子間隔，被1-10個羥基取代或既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代 在式B和B*中， m為1-4， 當m為1時， R2為1-18個碳原子的烷基，被-COO-間隔的3-18個碳原子的烷基，或R2為-CH2(OCH2CH2)nOCH3，其中n為1-12，或 R2為5-12個碳原子的環(huán)烷基，6-12個碳原子的芳基，或所述芳基被一至四個1-4碳原子的烷基取代，或 R2為-NHR3，其中R3為1-18個碳原子的烷基、5-12個碳原子的環(huán)烷基、6-12個碳原子的芳基，或所述芳基被一至四個1-4碳原子的烷基取代，或 R2為-N(R3)2，其中R3如上定義， 當m為2時， R2為1-12個碳原子的亞烷基、4-12個碳原子的亞烯基、亞二甲苯基、被-COO-間隔的2-12個碳原子的亞烷基，或R2為-CH2(OCH2CH2)nOCH2-，其中n為1-12，或 R2為5-12個碳原子的亞環(huán)烷基、7-15個碳原子的亞芳烷基或6-12個碳原子的亞芳基，或 R2為-NHR4NH-，其中R4為2-18個碳原子的亞烷基、5-12個碳原子的亞環(huán)烷基、8-15個碳原子的亞芳烷基或6-12個碳原子的亞芳基，或 R2為-N(R3)R4N(R3)-其中R3和R4如上定義，或 R2為-CO-或-NH-CO-NH-， 當m為3時， R2為3-8個碳原子的烷烴三基(alkanetriyl)或苯三基(benzenetriyl)，或 當m為4時， R2為5-8個碳原子的烷烴四基(alkanetetrayl)或苯四基(benzenetetrayl)，或 在式C和C*中， R10為氫、1-18個碳原子的烷基、5-12個碳原子的環(huán)烷基、7-15個碳原子的芳烷基、2-18個碳原子的烷?；?，3-5個碳原子的烯?；虮郊柞＃? x為1或2， 當x為1時， R11為氫，1-18個碳原子的烷基，2-18個碳原子的烯基，炔丙基，縮水甘油基，被1-20個氧原子間隔的2-50個碳原子的烷基，所述烷基被1-10個羥基取代或既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代，或 R11為被羧基或-COOZ取代的1-4個碳原子的烷基，其中Z為氫、1-4個碳原子的烷基或苯基，或其中Z為被-(COO-)nMn+取代的所述烷基，其中n為1-3且M為元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬離子，或為Zn，Cu，Ni或Co，或M為基團Nn+(R2)4，其中R2為氫、1-8個碳原子的烷基或芐基或 當x為2時， R11為1-12個碳原子的亞烷基，4-12個碳原子的亞烯基，亞二甲苯基或1-50個碳原子的亞烷基，其被1-20個氧原子間隔，被1-10個羥基取代或既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代， 在式D和D*中， R10如上定義， y為1-4，且 R12如上述R2的定義 在式E和E*中， K為1或2， 當k為1時， R20和R21獨立地為1-12個碳原子的烷基、2-12個碳原子的烯基或7-15個碳原子的芳烷基，或R20還可為氫，或 R20和R21一起為2-8個碳原子的亞烷基或所述亞烷基被羥基取代，或為4-22個碳原子的酰氧基-亞烷基，或 當k為2時， R20和R21一起為(-CH2)2C(CH2-)2， 在式F和F*中， R30為氫、1-18個碳原子的烷基、芐基、縮水甘油基或2-6個碳原子的烷氧烷基， g為1或2， 當g為1時，R31如上述R1當n為1時的定義， 當g為2時，R31如上述R1當n為2時的定義， 在式G和G*中， Q1為-NR41-或-O-， E1為1-3個碳原子的亞烷基，或E1為-CH2-CH(R42)-O-，其中R42為氫、甲基或苯基，或E1為-(CH2)3-NH-或E1為直接鍵， R40為氫或1-18個碳原子的烷基， R41為氫、1-18個碳原子的烷基、5-12個碳原子的環(huán)烷基、7-15個碳原子的芳烷基、6-10個碳原子的芳基，或R41為-CH2-CH(R42)-OH，其中R42如上定義， 在式H和H*中， p為1或2， T4按照R11當x為1或2時的定義， M和Y獨立地為亞甲基或羰基，例如M為亞甲基且Y為羰基， 在式I和I*中， 該式表示聚合物的重復結構單位其中T1為亞乙基或1，2-亞丙基，或為來自α-烯烴共聚物與丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯的重復結構單位，且其中 Q為2-100， Q1為-N(R41)-或-O-.其中R41如上定義， 在式J和J*中， r為1或2， T7按照R1在式A中當n為1或2時的定義， 例如T7為當r為2時的1，8-亞辛基(1，8-octamethylene)， 在式L和L*中， u為1或2， T13按照R1的定義，其中在式A中n為1或2，條件是當u為1時T13不是氫， 在式M和M*中， E1和E2不同，各自為-CO-或-N(E5)-，其中E5為氫、1-12個碳原子的烷基或4-22個碳原子的烷氧羰基烷基，例如E1為-CO-且E2為-N(E5)-， E3為氫、1-30個碳原子的烷基、苯基、萘基，所述苯基或所述萘基被氯或被1-4個碳原子的烷基或7-12個碳原子的苯烷基取代，或所述苯烷基被1-4個碳原子的烷基取代， E4為氫、1-30個碳原子的烷基、苯基、萘基或7-12個碳原子的苯烷基，或 E3和E4一起為4-17個碳原子的多亞甲基(polymethylene)，或所述聚亞甲基被一至四個1-4碳原子的烷基例如甲基取代， 在式N中， R1如式A中對R1所定義，其中n為1， G3為直接鍵、1-12個碳原子的亞烷基、亞苯基或-NH-G1-NH-，其中G1為1-12個碳原子的亞烷基， 在式O和O*中， R10如式C中對R10所定義， 在式P和P*中， E6為脂族或芳族四價的基團，例如新戊烷四基(neopentanetetrayl)或苯四基， 在式T和T*中， R51為氫、1-18個碳原子的烷基、5-10個碳原子的環(huán)烷基、或6-10個碳原子的芳基， R52為氫或1-18個碳原子的烷基，或 R51和R52一起為4-8個碳原子的亞烷基(alkylene)， f為1或2， 當f為1時， R50如式C中對R11所定義，其中x為1，或R50為-(CH2)zCOOR54，其中z為1-4且R54為氫或1-18個碳原子的烷基，或R54為元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬離子或基團-N(R55)4，其中R55為氫、1-12個碳原子的烷基或芐基， 當f為2時，R50如式C中對R11所定義，其中x為2， 在式U和U*中， R53，R54，R55和R56獨立地為1-4個碳原子的烷基或一起為五亞甲基。
在式V和V*中， R57，R58，R59和R60獨立地為1-4個碳原子的烷基或一起為五亞甲基。
在式W和W*中， R61，R62，R63和R64獨立地為1-4個碳原子的烷基或一起為五亞甲基， R65為1-5個碳原子的烷基， M為氫或氧， 其中在式X-CC和X*-CC*中 n為2-3， G1為氫、甲基、乙基、丁基或芐基， m為1-4， x為1-4， 當x為1時， R1和R2獨立地為1-18個碳原子的烷基，所述烷基被1-5個氧原子間隔，所述烷基被1-5個羥基取代或所述烷基既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代；5-12個碳原子的環(huán)烷基、7-15個碳原子的芳烷基、6-10個碳原子的芳基或所述芳基被一至三個1-8碳原子的烷基取代或R1也可為氫， 或R1和R2一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或3-氧代五亞甲基， 當x為2時， R1為氫、1-8個碳原子的烷基，所述烷基被一個或兩個氧原子間隔，所述烷基被羥基取代，或所述烷基既被一個或兩個氧原子間隔又被羥基取代， R2為2-18個碳原子的亞烷基，所述亞烷基被一至五個氧原子間隔，所述亞烷基被1-5個羥基取代，或所述亞烷基既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代；鄰、間或?qū)啽交蛩鰜啽交灰粋€或兩個1-4碳原子的烷基取代，或 R2為-(CH2)kO[(CH2)kO]h(CH2)k-，其中k為2至4且h為1至40，或 R1和R2與它們所連接的兩個N原子一起為哌嗪-1，4-二基， 當x為3時， R1為氫 R2為被一個氮原子間隔的4至8個碳原子的亞烷基， 當x為4時， R1為氫， R2為被兩個氮原子間隔的6至12個碳原子的亞烷基， R3為氫、1-8個碳原子的烷基，所述烷基被一個或兩個氧原子間隔，所述烷基被羥基取代，或所述烷基既被一個或兩個氧原子間隔又被羥基取代， p為2或3，且 Q為堿金屬鹽、銨或N+(G1)4， 在式DD和DD*中， m為2或3， 當m為2時， G為-(CH2CHR-O)rCH2CHR-，其中r為0至3，且R為氫或甲基，且 當m為3時， G為甘油基， 在式EE和EE*中， G2為-CN，-CONH2或-COOG3，其中G3為氫、1-18個碳原子的烷基或苯基， X為無機或有機陰離子，如磷酸根離子、膦酸根離子、碳酸根離子、碳酸氫根離子、硝酸根離子、氯離子、溴離子、亞硫酸氫根離子、亞硫酸根離子、硫酸氫根離子、硫酸根離子、硼酸根離子、甲酸根離子、乙酸根離子、苯甲酸根離子、檸檬酸根離子、草酸根離子、酒石酸根離子、丙烯酸根離子、聚丙烯酸根離子、富馬酸根離子、馬來酸根離子、衣康酸根離子、羥乙酸根離子、葡糖酸根離子、蘋果酸根離子、扁桃酸根離子、惕各酸根離子、抗壞血酸根離子、聚甲基丙烯酸根離子，次氮基三乙酸、羥乙基乙二胺三乙酸、乙二胺四乙酸或二亞乙基三胺五乙酸的羧酸根離子、二亞乙三胺五亞甲基磷酸根離子、烷基磺酸根離子或芳基磺酸根離子，且 其中陽離子h的總電荷等于陰離子j的總電荷。
例如，化合物(3)為式A，A*，B，B*，C，C*，D，D*，Q，Q*，R，R*，S，S*，X，X*，Y，Y*，Z和Z*的那些， R為氫， 在式A和A*中， n為1或2， 當n為1時， R1為氫，1-6個碳原子的烷基，2-6個碳原子的烯基，炔丙基，縮水甘油基，被一至十個氧原子間隔的2-20個碳原子的烷基，所述烷基被1-5個羥基取代或既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代，或 R1為被羧基或-COOZ取代的1-4碳原子烷基，其中Z為氫或1-4個碳原子的烷基， 當n為2時， R1為1-8個碳原子的亞烷基，4-8個碳原子的亞烯基，1-20個碳原子的亞烷基，其被1-10個氧原子間隔，被1-5個羥基取代或既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代， 在式B和B*中， m為1或2 當m為1時， R2為1-4個碳原子的烷基或R2為CH2(OCH2CH2)nOCH3，其中n為1至12，或 R2為苯基，或所述苯基被一至三個甲基取代， R2為-NHR3，其中R3為1至4個碳原子的烷基或苯基，或所述苯基被一個或兩個甲基取代， 當m為2時， R2為1至8個碳原子的亞烷基、4至8個碳原子的亞烯基，或R2為-CH2(OCH2CH2)nOCH2-，其中n為1-12， R2為NHR4NH，其中R4為2-6個碳原子、8-15個碳原子的亞芳烷基或6-12個碳原子的亞芳基， R2為-CO-或-NHCONH， 在式C和C*中， R10為氫或、1-3個碳原子的烷?；? x為1或2， 當x為1時， R11為氫、1-6個碳原子的烷基或縮水甘油基， R11為被羧基或-COOZ取代的1-4碳原子烷基，其中Z為氫或1-4個碳原子的烷基， 當x為2時， R11為1-6個碳原子的亞烷基， 在式D和D*中， R10為氫， y為1或2， R12如上述R2的定義， 在Y，Y*，Z和Z*中， x為1或2， 當x為1時， R1和R2獨立地為1-4個碳原子的烷基， 或R1和R2一起為四亞甲基、或五亞甲基， R2為氫或1-4個碳原子的烷基，所述烷基被羥基取代， 當x為2時， R1為氫、1-4個碳原子的烷基，所述烷基羥基取代， R2為2-6個碳原子的亞烷基， R3如上定義。
例如，化合物(3)為式A，A*，B，B*，C，C*，D，D*，Q，Q*，R和R*的那些， R為氫， 在式A和A*中， h為1， R1為氫、1-4個碳原子的烷基、縮水甘油基、被一個或兩個氧原子間隔的2-4碳原子烷基，所述烷基被一個或兩個羥基取代或既被所述氧原子間隔又被所述羥基取代，或 R1為被-COOZ取代的1-4碳原子烷基，其中Z為氫或1-4個碳原子的烷基， 在式B和B*中， m為1或2， R2為1-4個碳原子的烷基或R2為CH2(OCH2CH2)nOCH3，其中n為1-4， 當m為2時， R1為1-8個碳原子的亞烷基， 在式C和C*中， R10為氫或1或2個碳原子的烷酰基， x為1或2， 當x為1時， R11為氫、1-4個碳原子的烷基或縮水甘油基， R11為被-COOZ取代的1-4碳原子烷基，其中Z為氫或1-4個碳原子的烷基， 當x為2時， R11為1-6個碳原子的亞烷基， 在式D和D*中， R10為氫， y為1或2， R12如上述R2的定義。
所選擇的位阻硝?；?、羥胺和羥胺鹽化合物(3)優(yōu)選符合下式
其中E為氧基或羥基且G3、V、c如式(1)所定義，或其鹽。
化合物(3)，如式A-EE的那些，尤其是上式(3)的那些，可本身的形式或以適宜的酸加成鹽的形式使用，如例如在上述式A*-EE*中所示。例如這些化合物為可藥用的無機或有機酸的鹽?？捎玫乃峒映甥}包括與無機酸形成的那些如氯化物或硫酸鹽，或與有機酸形成的那些，有機酸例如磺酸或碳酸，例如為氫(或適當時二氫)磷酸鹽、膦酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硝酸鹽、氯化物、溴化物、亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸酯、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、丙烯酸鹽、聚丙烯酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、衣康酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、丙酮酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、惕各酸鹽、抗壞血酸鹽、聚甲基丙烯酸鹽，次氮基三乙酸、羥乙基乙二胺三乙酸酸、乙二胺四乙酸或二亞乙基三胺五乙酸酸的羧酸鹽，二亞乙三胺五亞甲基磷酸鹽，烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽，如適當和有利時為甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽或乙酸鹽；這些離子也符合X的優(yōu)選含義。鹽優(yōu)選為可藥用鹽?？伤幱名}主要為本領域已知的酸的鹽，例如酸如烷羧酸(尤其是C1-C4酸)的鹽；二或多聚羧酸和/或羥基羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、乳酸、葡糖醛酸及其它糖衍生的酸，這些酸在光學活性的情況下有兩種對映異構體形式；磷酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸；一些優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽，尤其是檸檬酸鹽。優(yōu)選，例如，檸檬酸鹽、鹽酸鹽、草酸鹽。
C1-C22烷基為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或二十烷基。
C1-C22烷硫基為直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、庚硫基、辛硫基、異辛硫基、壬硫基、癸硫基、十一烷硫基、十二烷硫基、十四烷硫基、十五烷硫基、十六烷硫基、十七烷硫基、十八烷硫基或二十烷硫基。
C2-C22烷硫基烷基為通過其硫原子與烷基連接的上述烷硫基，其中所有基團含2-22個碳原子。
C2-C18烯基為，例如，烯丙基、2-甲代-1-烯丙基(methallyl)、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、-正戊-2，4-二烯基、3-甲基-丁-2-烯基、-正辛-2-烯基、-正十二-2-烯基、異十二烯基、-正十二碳-2-烯基或或-正十八碳-4-烯基。
C5-C7環(huán)烷基為環(huán)戊基、環(huán)庚基或優(yōu)選為環(huán)己基。
C7-C9苯基烷基包括苯丙基(如枯基)、苯乙基，優(yōu)選為芐基。
M作為堿金屬通常為Li，Na，K，Cs。
本發(fā)明的式(1)和(2)的有用化合物包括表1中所列的那些





可用的位阻胺化合物(3)包括下列位阻硝?；?、羥胺和羥胺鹽化合物，其選自 雙(1-氧基----2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯； 雙(1-羥基----2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯； 1-羥基----2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶檸檬酸鹽； 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶硫酸氫鹽； 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶乙酸鹽； 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-甲氧基-哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-甲氧基-哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-甲氧基-哌啶乙酸鹽； 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶； 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-丙氧基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-丙氧基哌啶乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-丙氧基哌啶； 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-(2-羥基-4-氧代戊氧基)哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-(2-羥基-4-氧代戊氧基)哌啶乙酸鹽； 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶氯化物； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶硫酸氫鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶檸檬酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)檸檬酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)檸檬酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基4-羥基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)次氮基三乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)次氮基三乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶)次氮基三乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)二亞乙三胺五亞甲基磷酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)二亞乙三胺五亞甲基磷酸鹽；和 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶)二亞乙三胺五亞甲基磷酸鹽。
優(yōu)選的式(3)的位阻硝酰基、羥胺和羥胺鹽化合物選自 1-氧基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶氯化物； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶硫酸氫鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶檸檬酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)檸檬酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)檸檬酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽；和 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽。
例如，式(3)化合物為選自下列的羥胺鹽 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶檸檬酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)檸檬酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)檸檬酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶二亞乙基三胺五乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶乙二胺四乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶檸檬酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)檸檬酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)檸檬酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶二亞乙基三胺五乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶乙二胺四乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-氧代-哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶檸檬酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)檸檬酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)檸檬酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶二亞乙基三胺五乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶乙二胺四乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氨基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶檸檬酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)檸檬酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)檸檬酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶二亞乙基三胺五乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 五(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)二亞乙基三胺五乙酸鹽； 1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶乙二胺四乙酸鹽； 雙(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)乙二胺四乙酸鹽； 三(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)乙二胺四乙酸鹽；和 四(1-羥基-2，2，6，6-四甲基-4-乙酰氧基哌啶)乙二胺四乙酸鹽。
上述的反離子為乙二胺四乙酸(EDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、羥乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、次氮基三乙酸(NTA)或二亞乙三胺五亞甲基磷酸(DTPMPA)。
G1和G2優(yōu)選相互獨立地為C1-C18烷基，尤其C1-C5烷基，尤其是叔丁基。在優(yōu)選的式(1)或(2)化合物中，G1位于G2的間位。
G3最優(yōu)選為氫；C1-C22烷基；SO3M；被OH和/或被C2-C22烷酰氧基取代的丙基；直接鍵；-CH2-；

；被OH或C2-C22烷酰氧基取代的丙基；

或
優(yōu)選的G4和G5獨立為H或C1-C4烷基，尤其是甲基。
技術上特別感興趣的是那些含硫基的式(1)化合物，即其中G1和/或G3選自烷硫基、烷硫基烷基、-S-的那些。
優(yōu)選使用式(1)和/或(2)的化合物，尤其是其中 a為1； b，c，d，e，n，M，q，V各自如上定義； Q如果存在，則其為-CmH2m-且優(yōu)選亞甲基或亞乙基， T如果存在，則其為-CnH2n-或亞苯基； G3為氫；C1-C22烷基；SO3M；被OH和/或被C2-C22烷酰氧基取代的丙基； 或G3為直接鍵；-CH2-；

；或被OH或C2-C22烷酰氧基取代的丙基； 或G3為

或
G4和G5獨立為H或C1-C4烷基，尤其是甲基； 在它們之中最優(yōu)選那些式(1)的化合物，其中 e為1或2且G3為SO3M；被OH和/或被C2-C22烷酰氧基取代的丙基； 或G3為直接鍵；-CH2-；

；或被OH或C2-C22烷酰氧基取代的丙基；其中M為堿金屬且q為0或1； 或式(2)的化合物。
最優(yōu)選的式(3)化合物具有下式
或為其酸加成鹽，尤其是如上定義的。
特別感興趣的化合物(1)包括式(4)的那些
其中 G1和G2各自獨立地為C1-C5烷基或G1和G2尤其為2，6-二叔丁基； a為1或2，尤其是1；且 G3，Q，V，T，b，c，d和e具有對于式(1)引用的含義，或尤其 b為1且Q為亞乙基； c為1且V為O或NH； d為1且T為CH2或亞苯基；且 e為1且G3為H，C1-C18烷基如甲基或C17烷基，或為SO3Na；或 e為4且G3為碳原子； 或b，c和d各自為0，e為2且G3為亞甲基或亞乙基。
最優(yōu)選的化合物為式(1)的那些，尤其是其中G1和G2為叔丁基；且a為1。
還優(yōu)選使用下式的化合物
其中 G1和G2各自獨立地為C1-C5烷基； Q為-CmH2m-；或-cmH2m-NH-； G3為直接鍵；-O-；-S-；-CH2-；或
a為1或2； m為1-5；且 T具有式(1)中引用的含義。
特別感興趣的化合物(1)為那些，其中 Q為亞乙基；或
G3為直接鍵；且 G1，G2，T和a具有式(3)中給出的含義。
同樣優(yōu)選下式的化合物
(6) 其中 Q為-CmH2m-； T為-CnH2n-； G1和G2各自獨立地為C1-C5烷基； G3為式(1g)；(1h)；(1i)；或(1k)的基團； m和n各自獨立地為1-3； a為1或2；且 b和d各自獨立地為0或1。
其它優(yōu)選使用的抗氧化劑符合下式
其中 A為下式的基團
G1，G2和G3各自彼此獨立地為C1-C5烷基；且 m為1-3。
其它優(yōu)選的抗氧化劑為下式的那些
其中 B為下式的基團
G1和G2各自獨立地為C1-C5烷基； V為-O-；或-NH-； a為1；或2； m為1-3；且 n為0-3。
本發(fā)明的化合物，例如式(1)、(2)和(3)化合物，先前已知用作塑料和某些其它有機材料的抗氧化劑。
在本發(fā)明中，它們可以以單獨的化合物或以幾種單獨化合物的混合物形式使用。由于其良好的溶解性，它們能容易地摻入各制劑中。
本發(fā)明的化合物，例如式(1)、(2)、(3)化合物，也可以與生育酚和/或醋酸生育酚、抗壞血酸和/或其衍生物或酯、視黃醛、視黃醛、視黃酸和/或其衍生物一起使用。
這類其它親水性或親脂性成分所含的濃度范圍通常為制劑總重的0.001％-10％。那些其它成分優(yōu)選選自 --生育酚(α，β，γ，δ異構體)及其與下述通式酸形成的酯 H(CH2)n(CIHIR)COOH (1) CH3(CH2)mCH＝CH(CH2)nCOOH(2) 其中R為氫原子或OH基團，m、n為0-22的整數(shù)，其中m+n的和最大為22； -生育三烯酚(α，β，γ，δ異構體).含一個不飽和脂族鏈，以及其與酸形成的酯； -抗壞血酸及其與酸如磷酸形成的酯，以及鈉、鉀、鋰和鎂鹽，抗壞血酸基四異棕櫚酸酯、其它與吡咯烷酮羧酸形成的酯和與下述通式的酸形成的酯 H(CH2)n(CHR)COOH (3) CH3(CH2)mCH＝CH(CH2)nCOOH(4) 其中R為氫原子或OH基團，m、n為0-20的整數(shù)，其中m+n的和最大為21； -類視黃醇，包括所有具有維生素A在皮膚中的生物活性的天然和/或合成維生素A類似物或視黃醛樣化合物以及這類化合物的幾何異構體和立體異構體。優(yōu)選的化合物為視黃醛、視黃醇酯(例如，視黃醛的C2-C22烷基酯(飽和或不飽和烷基鏈)，包括棕櫚酸視黃酯、乙酸視黃酯、丙酸視黃酯)、視黃醛、和/或視黃酸(包括所有反式視黃酸和/或13-順式-視黃酸)或衍生物。其它用于本發(fā)明中的類視黃醇描述于美國專利No 4,677,120，Jun.30，1987授權給Parish等；4,885,311，Dec.5，1989授權給Parish等；5,049,584，Sep.17，1991授權給Purcell等；5,124,356,Jun.23，1992授權給Purcell等。其它適宜的類視黃醇是生育酚視黃酸酯[視黃酸的生育酚酯(反式或順式)]、阿達帕林(adapalene)[6-(3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基)-2-萘酸]和他扎羅汀(6-[2-(4，4-二甲基硫代色滿-6-基)-乙炔基]煙酸乙酯)； -類胡蘿卜素如α-，β-，γ-，和δ-胡蘿卜素、葉黃素(lutein)、胡蘿卜醇(xanthophylls)、玉蜀黍黃素、堇黃素、隱黃素、fukoxanthine、百合黃素(antheraxanthine)、番茄紅素、雙脫氫番茄黃素和四脫氫番茄紅素類胡蘿卜素 -酶抗氧化劑，如谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧物歧化酶； -泛醌和艾地苯醌(羥癸基泛醌)、泛醇及其衍生物； -硫辛酸及其衍生物如α-硫辛酸； -蕓香亭酸及其衍生物如α-葡糖基蘆丁、水溶性類黃酮、蘆丁水合物(維生素P)； -植物提取物如白茶和綠茶提取物、菊苣葉提取物(Cichoriumintubybus)、西番蓮提取物(粉色西番蓮)、Aspalathus linearis提取物、迷迭香提取物、楓樹(Aceraceae Maple tree)或櫻桃樹(Rosaceae Cherrytree)的紅葉提取物、姜黃L(類姜黃色素活性劑)、Leontopodium alpinum提取物、Emblica officinalis(油柑)樹提取物； -酚酸如咖啡酸、3，4-二羥苯乙酸、3，4-二羥苯甲酸； -黃酮類和多酚，如黃烷酮，選自未取代的黃烷酮、單取代的黃烷酮、以及它們的混合物；查耳酮，選自未取代查耳酮、單取代的查耳酮、二取代的查耳酮、三取代的查耳酮、以及它們的混合物；黃酮，選自未取代黃酮、單取代黃酮、二取代的黃酮、以及它們的混合物；一種或多種異黃酮；香豆素，選自未取代的香豆素、單取代的香豆素、二取代的香豆素、以及它們的混合物；黃酮醇、花色素苷、兒茶素、原花色素(葡萄籽提取物)。還可以使用廣泛公開于美國專利5,686,082和5,686,367中的黃酮類； - 綠原酸和阿魏酸。
也可使用中斷當紫外射線穿透皮膚或毛發(fā)時引發(fā)的光化學反應鏈的其它類型抗氧化劑。這類抗氧化劑的典型實例是氨基酸(例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)以及它們的衍生物；咪唑(例如咪唑丙烯酸(urocanine acid))及其衍生物；肽，如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鵝肌肽)；類胡蘿卜素，胡蘿卜素烯類，番茄紅素以及它們的衍生物；綠原酸及其衍生物；硫辛酸(liponic acid)及其衍生物(例如二氫硫辛酸)；金硫葡萄糖(aurothioglycose)，丙基硫尿嘧啶及其它噻吩類硫醇(例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙?；?、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基、月桂基、棕櫚?；?、油基、亞油麻基(linoleyl)、膽甾醇基和甘油基酯)及其鹽；硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酰酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、類脂、核苷酸、核苷和鹽)；以及磺基亞胺(Sulfoximin)化合物，如丁硫氨酸磺基肟(buthioninsulfoximine)、高半胱氨酸磺基肟(homocysteinsulfoximine)、丁硫氨酸砜(buthioninsulfone)、五-、六-、七硫氨酸磺基肟(penta-，hexa-，heptathioninsulfoximine)；還有(金屬)螯合劑(例如羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白、殼聚糖及衍生物如膦酰甲基化殼聚糖)以及優(yōu)選公開于美國專利5,487,884；WO91/16035；WO91/16034的那些；羥酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)，腐殖酸，膽汁酸，膽汁提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA，EDDS，EGTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物(例如亞麻酸、亞油酸、油酸)，葉酸及其衍生物，泛醌和泛醇以及它們的衍生物，維生素C及其衍生物(例如抗壞血酰棕櫚酸酯、抗壞血酸基磷酸鎂、抗壞血酸基醋酸酯)，生育酚及其衍生物(例如醋酸維生素E)、維生素A及其衍生物(例如維生素A棕櫚酸酯)以及苯甲酸松酯的安息香樹脂，蕓香亭酸及其衍生物，糖基蕓香苷，阿魏酸，亞糠基葡糖醇，肌肽，丁基苯甲醇，丁基羥基苯甲醚，去甲二氫愈創(chuàng)木酸，三羥基丁酰苯，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，超氧物歧化酶，N-[3-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)丙酰]對氨基苯磺酸(及其鹽，例如這二鈉鹽)，鋅及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(例如蛋氨酸硒)、芪及其衍生物(例如芪氧化物、反芪氧化物)以及所述活性劑適合于本發(fā)明的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和類脂)。此外還可提及HALS(“受阻胺光穩(wěn)定劑”)化合物。
其它此外合成和天然的抗氧化劑，例如列在WO 0025731中列出結構1-3(第2頁)、結構4(第6頁)、結構5-6(第7頁)和化合物7-33(第8-14頁)。
----局部施用還可含至少一種具有抗炎作用的另外的成分，優(yōu)選為組合物的0.01％-10％、更優(yōu)選約0.5％-約5％，如 -甾體的消炎藥，包括但不限于皮質(zhì)激素，如氫化可的松及其衍生物； -非甾體抗炎藥，包括但不限于昔康、salycilates、乙酸衍生物、滅酸酯類、丙酸衍生物、吡唑類； -天然消炎藥包括但不限于，α-沒藥醇、尿囊素、凍干蘆薈提取物、泛醇、樺木醇、甘草(Glycyrrhiza glabra)中的化合物包括氫琥珀酸甘草次酸、甘草酸、以及它們的衍生物(鹽及酯)如甘草酸鈉、甘草酸鉀、甘草酸銨；尿囊毒酸，其堿性鹽以及堿土金屬鹽，乳香酸，其堿性鹽以及堿土金屬鹽，迷迭香酸(rosemaric acid)，其堿性鹽以及堿土金屬鹽；多不飽和脂肪酸，如亞油酸(182n6)、α-亞麻酸(183n3)、γ-亞麻酸(183n6)、十八碳四烯酸(octadekanetetraenic)(184n3)、二高-γ-亞麻酸(203n6)、二十碳四烯酸(eikosantetraenic)(204n3)、花生四烯酸(204n6)、二十碳五烯酸(eikosanpentaenic)(205n3)酸及其與下述通式的醇形成的酯 R1(CH2)m-(CHOH)-(CH2)nR2(5) 其中R1和R2為氫原子或OH基團，m、n為0-17的整數(shù)，其中m+n的和最大為21； 植物甾醇類及其以下通式(6)和(7)的聚乙氧基化衍生物，其中R為具有8-10個碳原子的異烷基或異鏈烯基，其中n為0-50的整數(shù)，尤其是菜油甾醇、β-谷甾醇、豆甾醇、膽固醇、Δ-5-燕麥甾醇、Δ-7-燕麥甾醇、菜子甾醇、菠菜甾醇和墨角藻甾醇(fukosterol)
所述藥物組合物包括液體、半固體或固體制劑。
液體藥物組合物的實例是可注射溶液、輸注溶液、滴劑、噴霧劑、氣溶膠、乳劑、洗劑、混懸液、飲用溶液、含漱劑和吸入劑。
半固體藥物組合物的實例是軟膏、乳膏(O/W乳液)、濃(rich)乳膏(W/O乳液)、凝膠劑、洗劑、泡沫、糊劑、混懸液、ovula、硬膏劑(plasters)，包括以經(jīng)皮系統(tǒng)如面罩(masks)、敷布(compresses)、護墊施用。
固體藥物組合物的實例是片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、泡騰顆粒劑、泡騰片劑、錠劑、吮吸和咀嚼片、栓劑、植入劑、凍干物、吸附物或粉末。
優(yōu)選液體或半固體制劑。
包含本發(fā)明化合物的蓋侖制劑藥物組合物將被理解為尤其指乳液、軟膏、凝膠劑、噴霧劑和粉末；例如乳膏、凝膠劑、洗劑、醇溶液和水/醇溶液、乳液、蠟狀/脂肪組合物、條狀(stick)制劑如唇紅或除臭劑、粉末或軟膏。
所列舉的最終制劑可以多種包裝規(guī)格形式存在，例如 -以液體制劑的形式如W/O、O/W、O/W/O、W/O/W或PIT乳液以及各種微乳劑， -以凝膠的形式， -以油狀物、乳膏、乳劑或洗劑的形式， -以粉末、漆、片劑或化妝品的形式， -以棒(stick)的形式， -以噴霧劑(含拋射氣體的噴霧劑或泵作用的噴霧劑)或氣溶膠的形式， -以泡沫劑的形式，或 -以糊劑的形式， 建議幾種微粒(particulate)護膚輸送系統(tǒng) A]納米乳液(Nanoemulsions)和納米粒(nanoparticles)主要以卵磷脂或分餾磷脂為基礎，尤其是 粒度范圍為20nm-50nm的納米乳液，以單層膜為代表，包括Nanotopes(脂質(zhì)核被由磷脂和輔助表面活性劑組成的膜包圍；穩(wěn)定的和小尺寸的顆粒(小于脂質(zhì)體)，由于伸長的卵磷脂分子之間的輔助表面活性劑的intecalation)和Nanosomes； -粒度范圍為100nm-300nm的納米粒，以雙層膜為代表； 脂質(zhì)體，即包含包圍水核心和形成一個或幾個同心雙層的兩親脂質(zhì)(主要是磷脂)的球形小囊泡；小單層脂質(zhì)體(SUV)、大單層脂質(zhì)體(LUV)、大多層脂質(zhì)體(MLV)或多囊泡(multivesicullar)脂質(zhì)體(MVV))。
例如，本發(fā)明化合物可摻入雙層中、水核心中或散布于兩者中。
B]粒徑＞1μm的微囊，以基質(zhì)或包囊層為基礎(以含活性成分的芯材為基礎的球形系統(tǒng)；然后核被一個或幾個包衣層或殼包圍)。
用于形成那些微囊的聚合物包括天然樹膠、纖維素成分、聚糖、合成聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(PVA)、類脂、無機物(硅酸鹽/粘土)、高分子量的蛋白如明膠、白蛋白等。實例包括尼龍微多孔球(Orgasol rangefrom ElfAtochem)、礦物填料如通過雙功能復蓋層表面處理的絹云母(在活性脂肪酸衍生物和絹云母水溶液之間的反應)；Glycospheres(基于改性淀粉的核和基于脂肪酸和極性類脂的外類脂膜)；碳納米管；硅質(zhì)殼，由硅酸鹽制成，用于非水的和固體封端的產(chǎn)品如棒、干粉等。
C]基質(zhì)顆粒體系，其在均勻的核基質(zhì)內(nèi)俘獲活性劑；實例 -僅基于固體脂質(zhì)的固體脂質(zhì)納米粒(SLN)技術； -由固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)的混合物(典型的粒徑直徑在80nm-1μm的范圍之內(nèi))制成的納米結構脂質(zhì)載體(NLC)； -毫微球(例如US-6491902)，以固體疏水性和高陽離子性毫微球(典型的粒度范圍為10nm-1μm)為代表，且以用高陽離子性或生物粘附層包衣的固體疏水性基質(zhì)為基礎。
D]多壁(Multi-walled)輸送系統(tǒng)，例如類似于脂質(zhì)體結構但僅由非磷脂“模擬膜的”兩親物制備的系統(tǒng)，其中兩親物如油酸、飽和或不飽和脂肪酸、與非離子活性劑組合的長鏈肥皂、聚甘油的衍生物、二銨兩親物、陽離子表面活性劑、陽離子兩親物包括氨基酸殘基、脂肪酸糖酯、陰離子表面活性劑和陽離子表面活性劑的水混合物。
E]微海綿技術如基于微觀聚合物型球體的系統(tǒng)，其由在非萎陷結構(不連續(xù)的殼)內(nèi)的互連空隙構成；實例包括苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物、或乙烯基衍生物、由乳糖制成的可水膨脹顆粒、纖維素和纖維素衍生物如得自Induchem等的Unispheres。
F]硅酮型小囊泡，如類似于脂質(zhì)體結構的多層小囊泡，其中各層由聚醚改性的二甲基硅油(二甲基硅油共聚醇)、硅酮彈性體、二甲基硅油交聯(lián)聚合物的混合物、二甲基硅油/乙烯基二甲基硅油交聯(lián)聚合物或PEG改性的二甲基硅油交聯(lián)聚合物等制成。
G]環(huán)糊精，通常為低聚和環(huán)狀的含6-8個葡萄糖單元碳水化合物，如α-、β-和γ-環(huán)糊精。
根據(jù)優(yōu)選的方法，本發(fā)明的化合物應用于納米分散劑型或微囊劑型中，如描述于US-2005-0191330(尤其參見第
、
部分和實施例)以及US2003-0190347(尤其參見第
部分和實施例)。
本發(fā)明中其它在技術上重要的方面是發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物能夠保護其它活性劑，尤其是易氧化的天然物質(zhì)或活性劑如維生素、植物提取物、香精等。最有效地保護與所述成分一起包囊時的早期降解。因此在這些情況下本發(fā)明的化合物還用于純化妝品制劑中，其中不需要它們有任何藥理學優(yōu)點，但也尋求另外的活性物質(zhì)例如維生素如維生素A、E或C的保護。
含本發(fā)明組合物的最終制劑的實例還包括 -護膚劑，如片劑形式或液體皂、無皂洗滌劑或洗滌糊劑形式(washingpaste)的皮膚洗滌和清潔制劑， -沐浴制劑，如液體(泡沫浴、乳、淋浴制劑)或固體沐浴制劑，如浴塊和浴鹽； -護膚劑，如護膚乳液(skin emulsion)、多重乳液或護膚油(skin oil)； -個人護理制劑，如以日霜或粉霜(powder cream)、撲面粉(松散的或壓實的)、胭脂或乳膏化妝品形式的面部化妝品，眼部護理制劑，如眼影制劑、睫毛膏、眼線膏、眼霜或定眼乳膏(eye-fix cream)；唇部護理制劑，如唇膏、潤唇膏(lip contour pencil)、唇線筆，指甲護理制劑，如指甲油、指甲油去除劑、指甲硬化劑或角質(zhì)層去除劑； -足部護理制劑，如足浴、足粉、足霜或足用香脂(foot balsam)，特殊防臭劑和止汗劑或老繭去除制劑(callus-removing preparation)； -光防護制劑，如防曬乳、洗劑、乳膏或油，防曬霜(sunblock)或熱帶粉(tropical)，預曬黑制劑或曬后制劑； -皮膚曬黑制劑，如自曬黑霜； -褪色制劑(depigmenting preparation)，如漂白皮膚用的制劑或皮膚光亮制劑，包括漂洗制劑如肥皂和在皮膚上的制劑如乳膏等； -加藥條皂和含抗真菌劑、抗細菌劑等的液體 -驅(qū)蟲劑，如驅(qū)蟲油、洗劑、噴霧劑或棒； -除臭劑，如除臭噴霧、泵送噴霧劑、除臭凝膠、棒或走珠； -止汗劑，如止汗劑棒、霜或走珠； -用于清潔和護理被玷污皮膚的制劑，如合成洗滌劑(固體或液體)，剝離或擦洗制劑或剝離掩模； -化學品形式的脫毛劑(脫毛)，如毛發(fā)去除粉，液體脫毛劑，乳膏或糊形式的脫毛劑，凝膠形式或氣溶膠泡沫的脫毛劑； -剃須制劑，如剃須皂、發(fā)泡剃須乳膏、非發(fā)泡剃須乳膏、泡沫和凝膠、用于干剃須的須前制劑，須后水或須后洗劑； -香料制劑，如含香料(科隆香水(eau de Cologne)、化妝香水(eau detoilette)、香味香水(eau de parfum)、化妝香味(parfum de toilette)、香料)，芳香油或香料乳膏； -頭發(fā)處理制劑，如洗發(fā)劑和調(diào)理劑形式的頭發(fā)洗滌制劑，護發(fā)制劑，如預處理制劑、生發(fā)油(hair tonics)、造型乳膏(styling cream)、造型凝膠(stylinggels)、潤發(fā)脂(pomade)、發(fā)用漂洗劑、處理包、深入的頭發(fā)處理劑，頭發(fā)結構化制劑，如用于燙發(fā)(熱燙、溫燙、冷燙)的燙發(fā)制劑，頭發(fā)拉直制劑，液體頭發(fā)定型制劑，頭發(fā)泡沫，頭發(fā)噴霧，漂發(fā)劑，如過氧化氫溶液、光亮洗發(fā)劑、漂白乳膏、漂白粉末、漂白糊劑或油，暫時、半永久或永久頭發(fā)著色劑，包含自氧化染料、或天然頭發(fā)著色劑如指甲花染料或甘菊的制劑； 特別重要的皮膚制劑是日常的護理和/或抗衰老制劑，包括光保護制劑，如防曬乳劑、洗劑、乳膏、油、防曬霜或局部用制劑，日曬前處理制劑或日曬后處理制劑，還有皮膚曬黑制劑，例如自曬黑乳膏、皮膚增白制劑、皮膚色澤淡化制劑或這類系統(tǒng)的組合。特別感興趣的是與紫外線保護系統(tǒng)組合的抗衰老制劑，如日用護理乳膏、日用護理洗劑、日用護理乳劑和噴霧劑形式的日用護理制劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物/制劑適當時還可含一種或一種以上的如下所述的另外的化合物，尤其是在皮膚處理制劑中 脂肪醇 基于具有6-18、優(yōu)選8-10個碳原子的脂肪醇的格爾伯特醇(Guerbetalcohol)，其包括鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、油醇、辛基十二烷醇，C12-C15醇的苯甲酸酯，乙?；蛎嫉取?br> 脂肪酸酯 直鏈C6-C24脂肪酸與直鏈C3-C24醇的酯，支化C6-C13羧酸與直鏈C6-C24脂肪醇的酯，直鏈C6-C24脂肪酸與支化醇尤其是2-乙基己醇的酯，羥基羧酸與直鏈或支化C6-C22脂肪醇的酯，特別是蘋果酸二辛酯，直鏈和/或支化脂肪酸與多元醇(如丙二醇、二聚物二醇或三聚物三醇)和/或格爾伯特醇的酯，如己酸、辛酸、2-乙基己酸、癸酸、月桂酸、異十三烷酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、反油酸、洋蕪荽子酸(petroselinicacid)、亞油酸、亞麻酸、桐酸、花生酸、二十碳-9-烯酸(gadoleic acid)、山崳酸和芥子酸及其工業(yè)級混合物(例如在天然脂肪和油的壓力脫除中、在來自Roelen氧化合成的醛的還原中或在不飽和脂肪酸的二聚中得到)，與醇如異丙醇、己醇、辛醇、2-乙基己醇、癸醇、月桂醇、異十三烷醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、棕櫚油醇(palmoleyl alcohol)、硬脂醇、異硬脂醇、油醇、反油醇(elaidylalcohol)、洋蕪荽子醇(petroselinyl alcohol)、亞油醇、亞麻醇、桐醇、花生醇、二十碳-9-烯醇(gadoleic acid)、山崳醇、瓢兒菜醇和巴惟醇(brassidyl alcohol)及其工業(yè)級混合物(例如在基于脂肪和油的工業(yè)級甲基酯或來自Roelen氧化合成的醛的高壓氫化中得到以及作為不飽和脂肪醇二聚中的單體餾分得到)的酯。
上述酯油的實例是肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、月桂酸2-己酯、硬脂酸2-己基癸基酯、棕櫚酸2-辛基十二烷基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸芥酯(erucyloleate)、芥酸芥酯、辛酸鯨蠟硬脂基酯、棕櫚酸鯨蠟酯、硬脂酸鯨蠟酯、油酸鯨蠟酯、山崳酸鯨蠟酯、乙酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、山崳酸肉豆蔻酯、油酸肉豆蔻酯、硬脂酸肉豆蔻酯、棕櫚酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、庚酸硬脂酯、蘋果酸二異硬脂酯、羥基硬脂酸辛酯等。
其他助劑 α葡糖基蘆丁(CAS No.130603-71-3)，鄰羥基苯酸2-丁基辛基酯(CAS No.190085-41-7)，維生素E(CAS No.1406-18-4)，醋酸維生素E(CAS No.58-95-7)、2，6-萘二甲酸二乙基己基酯，己二酸二正丁酯，己二酸二(2-乙基己基酯)，琥珀酸二(2-乙基己基酯)和二異十三烷基acelaat(diisotridecylacelaat)，以及二元醇酯，如乙二醇二油酸酯，乙二醇二異十三烷酸酯，丙二醇二(2-乙基己酸酯)，丙二醇二異硬脂酸酯，丙二醇二壬酸酯，丁二醇二異硬脂酸酯和新戊二醇二辛酸酯。C6-C27脂肪醇和/或格爾伯特醇與飽和的和/或不飽和的芳族羧酸、尤其是苯甲酸的酯，C2-C12二羧酸與具有1-22個碳原子的直鏈或支化醇或具有2-10個碳原子以及2-6個羥基的多元醇的酯，或亞氨基二琥珀酸和亞氨基二琥珀酸鹽[CAS 7408-20-0]或膠乳顆粒，蘆薈，甘菊，銀杏biloba，人參，輔酶Q10，laminaria ochroleuca提取物，magnoliaoborata提取物，melalenca alternifolia葉油，覆盆子籽油，vacciniummacrocarpon籽油，南瓜子提取物，南瓜子油，葡萄籽提取物，肌肽，α-熊果苷，羥基積雪草苷，termino-laside，tetrahydrocurcuminoids(THC)，mycosporines，源自red alga porphyra umbilicalis的mycosporine類氨基酸，mycosporine類氨基酸(如WO2002039974中描寫的)，順式-9-十八烯二酸，硫辛酸，月桂亞氨基二丙酸生育酚磷酸酯(LDTP)，微晶纖維素(MCC)，WO0341676中描述的聚碳酸酯，WO0341675中描述的甾醇(膽固醇、羊毛甾醇、植物甾醇)以及US66l6935中描述的直鏈聚α-葡聚糖。
包括甘油酯和衍生物的天然或合成的甘油三酯 通過與其他醇的反應改性的基于C6-C18脂肪酸的甘油二酯或甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯，麥芽甘油酯等)。聚甘油(聚甘油基-n)的脂肪酸酯如聚甘油基-4癸酸酯，聚甘油基-2異硬脂酸酯等，或蓖麻油、氫化植物油、甜杏仁油、麥芽油(wheat germ oil)、芝麻油、氫化棉籽油、椰子油、鱷梨油、玉米油、氫化蓖麻油、牛油樹脂(shea butter)、可可油、豆油、貂油(mink oil)、向日葵油、紅花油、澳洲堅果油、橄欖油、氫化牛油、杏仁油、榛子油、琉璃苣油(borago oil)等。
包括長鏈酸和醇的酯以及具有似蠟性質(zhì)的化合物的蠟，如巴西棕櫚蠟、蜂蠟(白蠟或黃蠟)、羊毛脂蠟、小燭樹蠟、地蠟、日本蠟、石蠟、微晶蠟、純白地蠟、鯨蠟硬脂基酯蠟(cetearyl esters wax)、合成蜂蠟等。此外，親水的蠟如鯨蠟硬脂醇或偏甘油酯。
珠光蠟(pearlescernt wax) 亞烷基二醇酯，尤其是乙二醇二硬脂酸酯；脂肪酸鏈烷醇酰胺，尤其是椰油脂肪酸二乙醇酰胺；偏甘油酯，尤其是硬脂酸單酸甘油酯；多價的、不飽和的或羥基取代的羧酸與具有6-22個碳原子的脂肪醇的酯，尤其是酒石酸的長鏈酯；脂肪物質(zhì)，例如脂肪醇、脂肪酮、脂肪醛、脂肪酯和脂肪碳酸酯，其總共具有至少24個碳原子，尤其是月桂酮和二硬脂基醚；脂肪酸，如硬脂酸、羥基硬脂酸或山崳酸，具有12-22個碳原子的烯烴環(huán)氧化物與具有12-22個碳原子的脂肪醇和/或具有2-15個碳原子和2-10個羥基的多元醇的開環(huán)產(chǎn)物，以及其混合物。
烴油 礦物油(輕質(zhì)或重質(zhì))，凡士林(黃凡士林或白凡士林)，微晶蠟，鏈烷化合物和異構鏈烷化合物，氫化的異構鏈烷分子如聚癸烯和聚丁烯，氫化聚異丁烯，角鯊烷，異十六烷，異十二烷以及其他來自植物和動物界的其他化合物。
硅樹脂或硅氧烷(有機取代的聚硅氧烷) 二甲基聚硅氧烷，甲基苯基聚硅氧烷，環(huán)狀硅氧烷，以及氨基-、脂肪酸-、醇-、聚醚-、環(huán)氧-、氟-、苷-和/或烷基改性的硅氧烷化合物，其在室溫下可以呈液體或樹脂形式。線性聚硅氧烷，二甲基聚硅氧烷(Dow Corning200 fluid，Rhodia Mirasil DM)，二甲基聚硅氧烷醇，環(huán)狀硅氧烷流體，環(huán)五硅氧烷(cyclopentasiloxanes)揮發(fā)物(Dow Corning 345 fluid)，苯基三甲基聚硅氧烷(Dow Corning 556 fluid)。同樣合適的是二甲基硅油，其是具有平均鏈長200-300個二甲基硅氧烷單元的二甲基聚硅氧烷與氫化硅酸鹽的混合物。Todd等人對合適的揮發(fā)性硅氧烷的詳細研究可以另外在Cosm.Toil.91，27(1976)中找到。
術語“硅酮”表示任何具有直鏈或環(huán)狀、支鏈或交聯(lián)結構分子量可變的有機硅聚合物或低聚物，基本上以重復的結構單元為基礎，其中硅酮原子通過氧原子相互連接(硅氧烷鍵SiOSi)，任選地被取代的烴基通過碳原子與硅酮原子直接連接。
實例包括 環(huán)硅氧烷聚合物；以下通式的環(huán)甲基硅氧烷
如環(huán)五硅氧烷、環(huán)六硅氧烷(低粘度的揮發(fā)性流體；標注具體的環(huán)二甲基聚硅氧烷化合物的INCI名稱為環(huán)三硅氧烷(q.v.)當n等于3時，環(huán)四硅氧烷(q.v.)當n等于4時，環(huán)五硅氧烷(q.v.)當n等于5時，環(huán)六硅氧烷(q.v.)當n等于6時，和環(huán)七硅氧烷(q.v.)當n等于7時)； 以三甲基甲硅烷氧基單元(M單元)端基封閉的直鏈硅氧烷聚合物聚二甲基硅氧烷；以下通式的寬范圍粘度的非極性液體
硅烷醇化合物或二甲基硅醇，如以通式的以羥基(-OH)封端的二甲基硅氧烷
通過硅氧烷結構的交聯(lián)獲得的硅酮彈性體和樹脂如聚二甲基硅氧烷(彈性體中度交聯(lián)，密度允許分子的延長/變形，通常不包括PEG改性的聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物；樹脂高度交聯(lián)，密度能為分子提供一定的剛性)。
用作輔助乳化劑系統(tǒng)的硅酮彈性體包括環(huán)五硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物(例如Dow Corning生產(chǎn)的DC9045硅酮彈性體混合物)；聚二甲基硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物(例如Dow Corning生嚴的DC9041硅酮彈性體混合物)；與C3-C20交聯(lián)的聚二甲基硅氧烷聚合物(q.v.)；聚二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅油交聯(lián)聚合物(DC 9506粉，Dow Corning)；環(huán)五硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅油交聯(lián)聚合物(例如SFE839(GE硅酮)或KSG15(Shin-Etsu))； 與乙烯基二甲聚硅氧烷交聯(lián)的二甲聚硅氧烷共聚物。
樹脂硅酮包括分散劑如KP-545(Shin-Etsu)；丙烯酸酯/環(huán)五硅氧烷中的聚二甲基硅氧烷共聚物；聚二甲基硅氧烷和丙烯酸、甲基丙烯酸或它們的簡單酯之一中的一種或多種單體的共聚物；甲硅烷氧基硅酸鹽如三甲基甲硅烷氧基硅酸鹽；T-樹脂；T-單元的支化聚合物；Q-樹脂；Q-單元的支化聚合物 [(CH3)3SiO1/2]x[SiO2]y； 成膜劑和防水劑如三甲基甲硅烷氧硅酸鹽(例如SR399(GE Silicones)或Wacker-Belsil TMS803(Wacker Chemie)，得自Dow Corning的混合物如DC749化妝流體(環(huán)五硅氧烷中的三甲基甲硅烷氧硅酸鹽)或DC593流體(聚二甲基硅氧烷中的三甲基甲硅烷氧硅酸鹽))； 烷基改性的硅氧烷(AMS)，它能改善鋪展性和洗凈抗性或，例如用于無機防曬劑，改善顆粒分散，減少結塊，改善對皮膚的持久影響。實例 以下通式的烷基聚二甲基硅氧烷

其中R為-(CH2)n-CH3 如雙苯丙基聚二甲基硅氧烷(SF 1555流體；GE硅酮)； 以下通式的烷基聚甲基硅氧烷

其中R為-(CH2)n-CH3 即硅酮蠟如DC2503化妝蠟(Dow Corning)；十八烷基聚二甲基硅氧烷 DC2502流體(Dow Corning)；鯨蠟基聚二甲基硅氧烷；DC AMS-C30蠟(Dow Corning)；30-C45烷基聚甲基硅氧烷；DC580蠟(Dow Corning)；硬脂氧三甲基硅烷和硬脂醇。
氟化的或全氟化的油 全氟己烷，二甲基環(huán)己烷，乙基環(huán)戊烷，聚全氟代甲基異丙基醚。
乳化劑 可以將任何常用的乳化劑用于所述組合物中。乳化劑體系例如可以包含羧酸及其鹽鈉、鉀和銨的堿性皂，鈣或鎂的金屬皂，有機基皂如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸等。烷基磷酸鹽或磷酸酯，酸式磷酸鹽，磷酸二乙醇胺，鯨蠟基磷酸鉀。乙氧基化的羧酸或聚乙二醇酯，PEG-n丙烯酸酯。具有8-22個碳原子的直鏈脂肪醇，其由2-30mol氧化乙烯和/或由0-5mol氧化丙烯與具有12-22個碳原子的脂肪酸和烷基中具有8-15個碳原子的烷基酚所支化。脂肪醇聚二醇醚如月桂基聚氧乙烯(n)醚、鯨蠟硬脂基聚氧乙烯(n)醚、硬脂基聚氧乙烯(n)醚、油基聚氧乙烯(n)醚。脂肪酸聚二醇醚如PEG-n硬脂酸酯、PEG-n油酸酯、PEG-n椰油酸酯。單酸甘油酯和多元醇酯。1-30mol氧化乙烯與多元醇的加成產(chǎn)物的C12-C22脂肪酸單酯或二酯。脂肪酸與聚甘油酯如單硬脂酸甘油酯，二異硬脂?；鄹视突?3-二異硬脂酸酯，聚甘油基-3-二異硬脂酸酯，三甘油基二異硬脂酸酯，聚甘油基-2-倍半異硬脂酸酯或聚甘油基二聚體化物(polyglyceryl dimerates)。來自多個上述物質(zhì)種類的化合物的混合物也是適合的。脂肪酸聚二元醇酯如單硬脂酸二甘醇酯，脂肪酸與聚乙二醇酯，脂肪酸與蔗糖酯如蔗糖酯(sucro esters)，甘油與蔗糖酯如蔗糖甘油酯。山梨糖醇和脫水山梨糖醇，具有6-22個碳原子的飽和的和不飽和的脂肪酸及其氧化乙烯加成產(chǎn)物的脫水山梨糖醇單酯和二酯。聚山梨酸酯-n系列，脫水山梨糖醇酯如倍半異硬脂酸脫水山梨糖醇酯，PEG-(6)-異硬脂酸脫水山梨糖醇酯，PEG-(10)-脫水山梨糖醇月桂酸酯，PEG-17-二油酸脫水山梨糖醇酯。葡萄糖衍生物，C8-C22烷基單苷和低聚苷以及乙氧基化的類似物，其中優(yōu)選作為糖成分的葡萄糖。O/W乳化劑如甲基葡萄糖聚氧乙烯(20)醚倍半硬脂酸酯(methyl gluceth-20 sesquistearate)，脫水山梨糖醇硬脂酸酯/蔗糖椰油酸酯，甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，鯨蠟硬脂醇/鯨蠟硬脂葡糖苷。W/O乳化劑如甲基葡萄糖二油酸酯/甲基葡萄糖異硬脂酸酯。硫酸酯和磺化衍生物，二烷基磺基琥珀酸酯，二辛基琥珀酸酯，烷基月桂基磺酸酯，直鏈磺化鏈烷烴，磺化四聚丙烯磺酸酯(sulfonated tetrapro-plyne sulfonate)，月桂基硫酸鈉，月桂基硫酸銨和月桂基乙醇胺，月桂基醚硫酸鹽，月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉，磺基琥珀酸鹽，?；惲虼蛩猁}(acylisothionate)，鏈烷醇酰胺硫酸鹽，牛磺酸鹽，甲基牛磺酸鹽，咪唑硫酸鹽。胺衍生物，胺鹽，乙氧基化的胺，具有含雜環(huán)的鏈的氧化物胺，如烷基咪唑啉，吡啶衍生物，異喹啉(isoquinoteines)，鯨蠟基吡啶鎓氯化物，鯨蠟基吡啶鎓溴化物，季銨化合物如鯨蠟基三甲基溴化銨(CTBA)，硬脂基烷銨(stearyl alkonium)。酰胺衍生物，鏈烷醇酰胺如酰胺DEA，乙氧基化的酰胺如PEG-n酰胺，oxydeamide。聚硅氧烷/聚烷基/聚醚共聚物及其衍生物，二甲基聚硅氧烷，共聚醇，硅氧烷聚氧乙烯共聚物，硅氧烷二醇共聚物。丙氧基化的或POE-n醚(Meroxapols)，Polaxamers或聚(氧乙烯)m-嵌段-聚(氧丙烯)n-嵌段(氧乙烯)。兩性離子表面活性劑分子中帶有至少一個季銨基團和至少一個羧酸根和/或磺酸根。特別適合的兩性離子表面活性劑是甜菜堿，如N-烷基-N，N-二甲基銨甘氨酸鹽，椰油烷基二甲基銨甘氨酸鹽，N-?；被?N，N-二甲基銨甘氨酸鹽，椰油酰氨基丙基二甲基銨甘氨酸鹽和2-烷基-3-羧基甲基-3-羥基乙基咪唑啉， 其各自在烷基或?；芯哂?-18個碳原子，以及椰油?；被一u基乙基羧基甲基甘氨酸鹽，N-烷基甜菜堿，N-烷基氨基甜菜堿。烷基咪唑啉，烷基肽(alkylopeptides)，脂氨基酸(lipoaminoacides)，自乳化的堿以及在K.F.DePolo，A short textbook ofcosmetology，第8章，表8-7，第250-251頁中描述的化合物。
非離子乳化劑如PEG-6蜂蠟(和)PEG-6硬脂酸酯(和)聚甘油基-2-異硬脂酸酯[Apifac]，硬脂酸甘油酯(和)PEG-100硬脂酸酯。[Arlacel 165]，PEG-5硬脂酸甘油酯[arlatone 983 S]，脫水山梨糖醇油酸酯(和)聚甘油基-3蓖麻醇酸酯。[Arlacel 1689]，脫水山梨糖醇硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯[arlatone 2121]，硬脂酸甘油酯和月桂基聚氧乙烯(23)醚[Cerasynth 945]，鯨蠟硬脂醇和鯨蠟基聚氧乙烯(20)醚[Cetomacrogol Wax]，鯨蠟硬脂醇和colysorbate 60和PEG-150和硬脂酸酯-20[Polawax GP 200，Polawax NF]，鯨蠟硬脂醇和鯨蠟硬脂基聚葡糖苷[Emulgade PL 1618]，鯨蠟硬脂醇和鯨蠟硬脂基聚氧乙烯(20)醚[Emulgade 1000NI，Cosmowax]，鯨蠟硬脂醇和PEG-40蓖麻油[EmulgadeF Special]，鯨蠟硬脂醇和PEG-40蓖麻油和鯨蠟硬脂基硫酸鈉[Emulgade F]，硬脂醇和硬脂基聚氧乙烯(7)醚和硬脂基聚氧乙烯(10)醚[Emulgator E 2155]，鯨蠟硬脂醇和硬脂基聚氧乙烯(7)醚和硬脂基聚氧乙烯(10)醚[Emulsifyingwax U.S.N.F.]，硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯[Gelot 64]，丙二醇鯨蠟基聚氧乙烯(3)醚乙酸酯[Hetester PCS]，丙二醇異鯨蠟基聚氧乙烯(3)醚乙酸酯[Hetester PHA]，鯨蠟硬脂醇和鯨蠟基聚氧乙烯(12)醚和油基聚氧乙烯(12)醚[Lanbritol Wax N 21]，PEG-6硬脂酸酯和PEG-32硬脂酸酯[Tefose 1500]，PEG-6硬脂酸酯和鯨蠟基聚氧乙烯(20)醚和硬脂基聚氧乙烯(20)醚[Tefose2000]，PEG-6硬脂酸酯和鯨蠟基聚氧乙烯(20)醚和硬脂酸甘油酯和硬脂基聚氧乙烯(20)醚[Tefose 2561]，硬脂酸甘油酯和鯨蠟硬脂基聚氧乙烯(20)醚[Teginacid H，C，X]。
陰離子乳化劑如PEG-2硬脂酸酯SE，硬脂酸甘油酯SE[Monelgine，Cutina KD]，丙二醇硬脂酸鹽[Tegin P]，鯨蠟硬脂醇和鯨蠟硬脂基硫酸鈉[Lanette N，Cutina LE，Crodacol GP]，鯨蠟硬脂醇和月桂基硫酸鈉[LanetteW]，trilaneth-4磷酸鹽和乙二醇硬脂酸酯和PEG-2硬脂酸酯[Sedefos 75]，硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉[Teginacid Special]。陽離子酸堿(cationic acidbases)如鯨蠟硬脂醇和溴化鯨蠟基三甲銨。
特別適合W/Si的硅酮乳化劑是符合下式的那些
其中 m為1-20的數(shù) n為0-500的數(shù) p為0-50的數(shù) R1為直鏈或支鏈C1-C30烷基或苯基 R2為-CCH2c(-O-C2H4)a-(-O-C3H6)b-(-O-C4H8)d-R3 R3為-H，-OH；直鏈或支鏈烷基C1-C12；直鏈或支鏈烷氧基C1-C6；直鏈或支鏈酰氧基C2-C12；-NHCH2CH2COOM；在胺官能團上任選地被取代的氨基烷基；-NHCO(CH2)d-COOM，C1-C30羧?；? 其中M為H、Na、K、Li、NH4或有機胺；任選地被取代的膦?；?； -NHCO(CH2)dOH；-NH3Y，其中Y為一價有機或無機陰離子如Cl、Br，硫酸根，羧酸根(醋酸根，乳酸根，檸檬根)。
a為0-100的數(shù) b為0-50的數(shù)；且 c為0-5的數(shù) d為0-10的數(shù)。
這類化合物代表氧化烯烴化的有機改性硅酮。所用的其它種類是PEG/PPG聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷共聚醇)或清楚地顯示乳化所必需的表面活性性能的硅酮多醚。
特別推薦的優(yōu)選硅酮乳化劑符合下式
其中 n為1-500的數(shù) R為直鏈或支鏈C1-C30烷基或苯基 R2為-CCH2c(-O-C2H4)a-(-O-C3H6)b-O(-C4H8)d-R3 R3，a，b，c & d的含義與前面的描述相同 非窮舉性列舉W/Si乳化劑，如下表所示 乳化劑的用量基于所述組合物的總重量可以是1-30重量％，特別是4-20重量％以及優(yōu)選5-10重量％。
當配制成O/W乳液時，上述乳化劑體系的優(yōu)選用量可以占油相的5％-20％。
助劑和添加劑 所述化妝品/藥物組合物，例如霜，凝膠，洗劑，醇和水/醇溶液，乳液，蠟/脂肪組合物，棒狀制劑，粉末或軟膏，可以另外包含溫和表面活性劑、超富脂劑、稠度調(diào)節(jié)劑、增稠劑、聚合物、穩(wěn)定劑、生物活性成分、除臭活性成分、抗頭皮屑劑、成膜劑、溶脹劑、進一步的UV光防護劑、抗氧化劑、水溶助劑(hydrotropic agent)、防腐劑、驅(qū)蟲劑、自曬黑劑、增溶劑、芳香油、著色劑、抑菌劑等作為進一步的助劑和添加劑。
超富脂劑(super-fatting agents) 適于用作超富脂劑的物質(zhì)例如是羊毛脂和卵磷脂，以及聚乙氧基化的或丙烯酸酯化羊毛脂和卵磷脂衍生物，多元醇脂肪酸酯，單甘油酯和脂肪酸鏈烷醇酰胺，后者同時充當泡沫穩(wěn)定劑。
抗皺活性劑 本發(fā)明的制劑可進一步包含適宜的抗皺劑，包括含硫的D和L氨基酸及其衍生物和鹽，尤其是N-乙?；苌?，其中優(yōu)選的實例是N-乙?；?L-半胱氨酸；硫醇；羥酸(水楊酸，乙醇酸)，酮酸(丙酮酸)，植酸，硫辛酸；溶血磷脂酸(lysophophatidic acid)，皮膚脫皮劑，黃酮類，芪，肉桂酸酯，白藜蘆醇，kijnetin，玉米素，二甲氨基乙醇，天然和合成來源的肽，糖酸鹽(葡糖酸錳)，萜烯醇，復合維生素B如維生素B3，維生素B1(硫胺)，維生素B2(核黃素)，維生素B5(泛酸)，維生素Bt(肉毒堿)，維生素B12(鈷胺素)，維生素B15(泮加酸或二氯乙酸二異丙胺)及其衍生物鹽。金屬蛋白酶抑制劑，微量元素和微量元素-絡合物如含Cu、Zn、Mn、Co、Mg或Se的肽。
皮膚增亮劑(Skin lightening agents) 本發(fā)明的制劑可進一步包含適宜的皮膚增亮成分，包括曲酸、熊果苷、凝血酸、抗壞血酸及其衍生物，例如，抗壞血酸基磷酸鎂或抗壞血酸基磷酸鈉或其它抗壞血酸基磷酸鹽。還有1995年2月24日提交的PCT申請NoUS95/07432和1995年1月3日提交的PCT申請No US95/02809中列出的那些成分。
表面活性劑 適合的溫和表面活性劑，也就是說特別好地為皮膚所接受的表面活性劑，其實例包括脂肪醇聚二醇醚硫酸鹽、單甘油酯硫酸鹽、單烷基和/或二烷基磺基琥珀酸鹽、脂肪酸羥乙基磺酸鹽、脂肪酸肌氨酸鹽、脂肪酸?；酋０贰⒅舅峁劝彼猁}、α-烯烴磺酸鹽、醚羧酸、烷基低聚葡糖苷、脂肪酸葡糖酰胺、烷基酰氨基甜菜堿和/或蛋白質(zhì)脂肪酸縮合產(chǎn)物，后者優(yōu)選基于小麥蛋白質(zhì)。
稠度調(diào)節(jié)劑/增稠劑和流變學改性劑 二氧化硅，硅酸鎂，硅酸鋁，多糖或其衍生物如透明質(zhì)酸、黃原膠、瓜爾膠、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠(carrag

n)、膠凝糖(gellan)、果膠，或改性纖維素如羥基纖維素、羥丙基甲基纖維素。此外聚丙烯酸酯或網(wǎng)狀丙烯酸(reticulated acrylic acid)的均聚物和聚丙烯酰胺，卡波姆(carbomer)(carbopol types 980、981、1382、ETD2001、ETD2020、UltreZ10)或Salcare系列如Salcare SC80(硬脂基聚氧乙烯(10)醚烯丙基醚/丙烯酸酯共聚物)，Salcare SC81(丙烯酸酯共聚物)，Salcare SC91和Salcare AST(丙烯酸鈉共聚物/PPG-1十三烷基聚氧乙烯(6)醚)，sepigel 305(聚丙烯酰胺/月桂基聚氧乙烯(7)醚)，Simulgel NS和Simulgel EG(丙烯酸羥基乙酯/丙烯?；谆；撬徕c共聚物)，Stabilen 30(丙烯酸酯/異癸酸乙烯基酯交聯(lián)聚合物)，Pemulen TR-1(丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯(lián)聚合物)，Luvigel EM(丙烯酸鈉共聚物)，Aculyn 28(丙烯酸酯/山崳醇聚氧乙烯(25)醚甲基丙烯酸酯共聚物)等。
粘度添加劑在整個基液中建立網(wǎng)絡結構，表現(xiàn)為“塑變值”。粘土和聚合物添加劑具有高塑變值，因此用于正性支持懸浮問題。關于顆粒懸浮，加入這類粘度構造劑將有助于降低顆粒和周圍流體介質(zhì)之間的密度差，因此將對顆粒的沉降產(chǎn)生較好的抵抗。
增稠劑可分為至少2種總的類別在水中表現(xiàn)出最好性能的那些、和在油中表現(xiàn)出最好性能的那些。
此外，也可根據(jù)其性質(zhì)區(qū)分，例如合成聚合物、天然的聚合物和其衍生物、礦物聚合物等。但也可根據(jù)其離子特性區(qū)分，如陰離子、陽離子、非離子或兩性。


聚合物 適合的陽離子聚合物例如是陽離子纖維素衍生物，如以名稱Polymer JR400可從Amerchol得到的季銨化羥甲基纖維素，陽離子淀粉，二烯丙基銨鹽和丙烯酰胺的共聚物，季銨化乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑聚合物，例如Luviquat(BASF)，聚二醇和胺的縮合產(chǎn)物，季銨化膠原多肽，如月桂基二甲基銨羥基丙基水解膠原(LamequatL/Grüinau)，季銨化小麥多肽，聚乙烯亞胺，陽離子硅氧烷聚合物，如酰氨基甲基聚硅氧烷，己二酸和二甲基氨基羥基丙基二亞乙基三胺的共聚物(Cartaretin/Sandoz)，丙烯酸與二甲基二烯丙基氯化銨的共聚物(Merquat 550/Chemviron)，聚氨基聚酰胺，如在FR-A-2252840中描述的，及其交聯(lián)水溶性聚合物，陽離子殼多糖衍生物，如季銨化的殼聚糖，其任選地作為微晶分布；二鹵代烷如二溴丁烷與雙二烷基胺的縮合產(chǎn)物，例如雙二甲基氨基-1，3-丙烷，陽離子瓜爾膠，如來自Celanese的Jaguar C-17、Jaguar C-16，季銨鹽聚合物，如來自Miranol的Mirapol A-15、Mirapol AD-1、Mirapol AZ-1。至于陰離子、兩性離子、兩性和非離子聚合物，例如考慮乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯/馬來酸丁酯/丙烯酸異冰片酯共聚物、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物及其酯、未交聯(lián)的聚丙烯酸和用多元醇交聯(lián)的聚丙烯酸、丙烯酰氨基丙基-三甲基氯化銨/丙烯酸酯共聚物、辛基丙烯酰胺/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯/甲基丙烯酸2-羥基丙基酯共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯/乙烯基己內(nèi)酰胺三元共聚物以及任選衍生的纖維素醚和硅氧烷。此外可以使用在EP1093796(第3-8頁，第17-68段)中所述的聚合物。
生物活性成分 生物活性成分應理解為例如指的是維生素E、醋酸維生素E、棕櫚酸維生素E、抗壞血酸、脫氧核糖核酸、視黃醇、沒藥醇(bisabolol)、尿囊素、植烷三醇、泛酰醇、AHA酸、氨基酸、神經(jīng)酰胺、模擬神經(jīng)酰胺(pseudoceramide)、精油、植物提取物和維生素配合物。
除臭活性成分 至于除臭活性成分，例如考慮止汗劑，如氯化鋁水合物(參見J.Soc.Cosm.Chem.24，281(1973))。以Hoechst AG的商標Locron，例如可購得一種對應于式Al2(OH)5Cl×2.5H2O的氯化鋁水合物，其使用是特別優(yōu)選的(參見J.Pharm.Pharmacol.26，531(1975))。除了氯水合物(chlorohydrate)以外，也可以使用羥基乙酸鋁和酸性鋁/鋯鹽。酯酶抑制劑可以作為其他除臭活性成分加入。所述抑制劑優(yōu)選是檸檬酸三烷基酯，如檸檬酸三甲基酯、檸檬酸三丙基酯、檸檬酸三異丙基酯、檸檬酸三丁基酯以及特別是檸檬酸三乙基酯(Hydagen CAT，Henkel)，其抑制酶活性以及因此減少氣味形成?？紤]作為酯酶抑制劑的其他物質(zhì)是甾醇硫酸鹽或磷酸鹽，例如羊毛甾醇、膽甾醇、菜油甾醇(campesterol)、豆甾醇(stigmasterol)和谷甾醇(sitosterol)的硫酸鹽或磷酸鹽，二羧酸及其酯，例如戊二酸、戊二酸單乙酯、戊二酸二乙酯、己二酸、己二酸單乙酯、己二酸二乙酯、丙二酸和丙二酸二乙酯以及羥基羧酸及其酯，例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸或酒石酸二乙酯。影響微生物菌群和殺死汗分解細菌或抑制其生長的抗菌活性成分同樣可以存在于所述制劑中(尤其是在棒狀制劑中)。其實例包括殼聚糖、苯氧基乙醇和葡萄糖酸冼必太(chlorhexidine gluconate)。5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚(Triclosan，Irgasan，Ciba Specialty Chemicals Inc.)也已經(jīng)證實特別有效。
抗頭皮屑劑 至于抗頭皮屑劑，例如可以使用苯咪丁酮(climbazole)，羥甲辛吡酮(octopirox)和巰氧吡啶鋅(zinc pyrithione)。常規(guī)成膜劑例如包括殼聚糖、微晶殼聚糖、季銨化殼聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、包含高比例丙烯酸的季銨化纖維素衍生物的聚合物、膠原、透明質(zhì)酸及其鹽以及類似化合物。
水溶助劑 為了提高流動性質(zhì)，也可以采用水溶助劑，例如乙氧基化的或非乙氧基化的碳原子數(shù)較少的一元醇、二元醇或多元醇或者其醚(如乙醇、異丙醇、1，2-二丙烷二醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丁基醚、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、丙二醇單丁基醚、二甘醇單甲基醚、二甘醇單乙基醚、二甘醇單丁基醚以及類似產(chǎn)品)。為此考慮到的多元醇優(yōu)選具有2-15個碳原子和至少2個羥基。所述多元醇也可以含有其他官能團，尤其是氨基，和/或可以由氮改性。典型實例如下甘油，亞烷基二醇，如乙二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、己二醇以及具有100-1000道爾頓的平均分子量的聚乙二醇；具有1.5-10的本征縮合度(intrinsic degree ofcondensation)的工業(yè)級低聚甘油混合物，例如具有40-50重量％二甘油含量的工業(yè)級二甘油混合物；羥甲基化合物，例如尤其是三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、三羥甲基丁烷、季戊四醇和二季戊四醇；低級烷基-葡糖苷，尤其是在烷基部分中具有1-8個碳原子的那些，例如甲基和丁基葡糖苷；具有5-12個碳原子的糖醇，例如山梨糖醇或甘露糖醇；具有5-12個碳原子的糖，例如葡萄糖或蔗糖；氨基糖，如葡糖胺；二醇胺，如二乙醇胺或2-氨基-1，3-丙二醇。
防腐劑和抑菌劑 適合的防腐劑例如包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯，殺藻胺，2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇，脫氫乙酸，二偶氮烷基脲(Diazolidinyl Urea)，2-二氯-芐醇，DMDM乙內(nèi)酰脲，甲醛溶液，甲基二溴戊二腈(Methyldibromoglutanitrile)，苯氧基乙醇，羥甲基甘氨酸鈉，咪唑烷基脲(Imidazolidinyl Urea)，三氯生(Triclosan)以及列于以下參考文獻中的其他物質(zhì)類別K.F.DePolo-A short textbook ofcosmetology，第7章，表7-2、7-3、7-4和7-5，第210-219頁。
抑菌劑 抑菌劑的典型實例是對革蘭氏陽性細菌具有特定作用的防腐劑，如2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯基醚，洗必太(1，6-二(4-氯苯基-二胍基)己烷)或TCC(3，4，4’-三氯N-碳酰苯胺)。大量的芳族化合物和醚油也具有抗微生物性能。典型實例是丁香油、薄荷油和百里香油中的活性成分丁子香酚、薄荷醇和百里酚。關注的天然除臭劑是存在于萊檬花油中的萜烯醇金合歡醇(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯-1-醇(3，7，11-trimethyl-2，6，10-dodecatrien-1-ol))。甘油單月桂酸酯也被證實為一種抑菌劑。所存在的其他抑菌劑的用量通?；谒鲋苿┑墓腆w含量是0.1-2重量％。
芳香油 天然和/或合成的芳族物質(zhì)的混合物，例如是下列物質(zhì)的提取物花(百合(lilies)、熏衣草(lavender)、玫瑰(roses)、茉莉(jasmine)、橙花(neroli)、夷蘭(ylang-ylang))、莖和葉(天竺葵(geranium)、綠葉刺蕊草(patchouli)、橙葉(petitgrain))、果實(茴芹(aniseed)、胡荽(coriander)、藏茴香(caraway)、檜柏(juniper))、果實皮(香檸檬(bergamot)、檸檬(lemons)、橙子(oranges))、根(肉豆蔻(mace)、當歸(angelica)、芹菜(celery)、小豆蔻(cardamom)、木香(costus)、鳶尾根(iris)、菖蒲(calmus))、木材(松木(pinewood)、檀木(sandalwood)、愈創(chuàng)木(guaiacum wood)、杉木(cedarwood)、玫瑰木(rosewood))、草本和禾草(龍蒿(tarragon)、香茅(lemon grass)、鼠尾草(sage)、百里香(thyme))、針葉和細枝(云杉(spruce)、松樹(pine)、歐洲赤松(Scots pine)、高山陸均松(mountainpine))、樹脂和香脂(古篷香脂(galbanum)、欖香脂(elemi)、安息香(benzoin)、沒藥樹脂(myrrh)、乳香(olibanum)、合家歡(opoponax))。也可以考慮動物原料，如靈貓香和海貍香。典型的合成芳族物質(zhì)例如是酯、醚、醛、酮、醇或烴類產(chǎn)物。酯類的芳族物質(zhì)化合物例如是乙酸芐基酯、異丁酸苯氧基乙酯、乙酸對-叔丁基環(huán)己基酯、乙酸里哪酯、乙酸二甲基芐基甲基酯、乙酸苯基乙酯、苯甲酸里哪酯、甲酸芐基酯、甘氨酸乙基甲基苯基酯、丙酸烯丙基環(huán)己基酯、丙酸蘇合香酯(styrallyl propionate)和水楊酸芐基酯。所述醚例如包括芐基乙基醚；所述醛例如包括具有8-18個烴原子的直鏈烷醛、檸檬醛、香茅醛、香茅基氧乙醛(citronellyl oxyacetaldehyde)、仙客來醛(cyclamenaldehyde)、羥基香茅醛(hydroxycitronellal)、玲蘭醛(lilial)和波旁醛(bourgeonal)；所述酮例如包括紫羅蘭酮、異甲基紫羅蘭酮和甲基雪松酮(methyl cedryl ketone)；所述醇例如包括茴香腦(anethol)、香茅醇、丁子香酚、異丁子香酚、香葉醇、里哪醇、苯基乙基醇和萜品醇(terpinol)；以及所述烴主要包括萜烯和香脂。然而，優(yōu)選使用共同產(chǎn)生有吸引人的香味的多種芳族物質(zhì)的混合物。主要用作芳香組分的相對低揮發(fā)性的醚油也適于作為芳香油，如鼠尾草油、春黃菊油、丁香油、蜂花油、肉桂葉油、萊檬花油(limeblossom oil)、刺柏油、香根草油、乳香油、古篷香脂油、金蓮花油和雜熏衣草油。優(yōu)選使用單獨或相互混合的香檸檬油、二氫月桂烯醇、玲蘭醛、新玲蘭醛(lyral)、香茅醇、苯基乙基醇、己基肉桂醛、香葉醇、芐基丙酮、仙客來醛、里哪醇、甲氧基甲基環(huán)十二基醚(boisambrene)forte、龍涎呋喃(ambroxan)、吲哚、二氫茉莉酮酸甲酯、sandelice、檸檬油、紅橘油、橙油、烯丙基戊基乙醇酸酯、cyclovertal、雜熏衣草油、肉豆蔻酒洋蘇葉油、突厥酮、波旁酒天竺葵油、水楊酸環(huán)己基酯、甲基柏木酮優(yōu)級(vertofix coeur)、iso-E-Super、Fixolide NP、合成橡苔(evernyl)、甲基紫羅蘭酮γ、苯基乙酸、乙酸香葉酯、乙酸芐酯、玫瑰氧化物、romillat、irotyl和floramat。
其他助劑 所述化妝品制劑另外可以包含作為助劑的消泡劑如硅氧烷，結構化劑(structurants)如馬來酸，增溶劑如乙二醇、丙二醇、甘油或二甘醇，遮光劑如膠乳、苯乙烯/PVP或苯乙烯/丙烯酰胺共聚物，推進劑如丙烷/丁烷混合物、N2O、二甲醚、CO2、N2或空氣，作為氧化染料前體的所謂偶聯(lián)劑和顯影劑組分，還原劑如硫代乙醇酸及其衍生物、硫代乳酸、半胱胺、硫代蘋果酸或巰基乙烷磺酸，或氧化劑如過氧化氫、溴酸鉀或溴酸鈉。
適合的驅(qū)蟲劑例如是N，N-二乙基-間-甲苯酰胺，1，2-戊二醇或驅(qū)蟲劑3535；適合的自曬黑劑例如是二羥基丙酮和/或赤蘚酮糖或二羥基丙酮和/或二羥基丙酮前體(如在WO 01/85124中描述的)和/或赤蘚酮糖。
色素 作為色素可使用適合和允許化妝品目的物質(zhì)，例如編錄于出版物“Kosmetische Frbemittel″of the Farbstoffkommission der DeutschenForschungsgemeinschaft，Verlag Chemie，Weinheim，1984，pages 81 to 106中的那些。這類色素通常以基于總混合物的0.001-0.1％重量的濃度使用。
其他助劑 消泡劑如硅氧烷，結構化劑(structurants)如馬來酸，增溶劑如乙二醇、丙二醇、甘油或二甘醇，遮光劑如膠乳、苯乙烯/PVP或苯乙烯/丙烯酰胺共聚物，絡合劑如EDTA、NTA、丙氨酸二乙酸(alaninediacetic acid)或膦酸，推進劑如丙烷/丁烷混合物、N2O、二甲醚、CO2、N2或空氣，作為氧化染料前體的所謂偶聯(lián)劑和顯影劑組分，還原劑如硫代乙醇酸及其衍生物、硫代乳酸、半胱胺、硫代蘋果酸或巰基乙烷磺酸，或氧化劑如過氧化氫、溴酸鉀或溴酸鈉。
適合的驅(qū)蟲劑例如是N，N-二乙基-間-甲苯酰胺，1，2-戊二醇或驅(qū)蟲劑3535；適合的自曬黑劑例如是二羥基丙酮和/或赤蘚酮糖或二羥基丙酮和/或二羥基丙酮前體(如在WO 01/85124中描述的)和/或赤蘚酮糖。
聚合物的珠粒或空心球可用作SPF增強劑。
本發(fā)明的化合物，例如式(1)、(2)和/或(3)的那些，也含在脂質(zhì)體中或以含常規(guī)載體和滲透增強劑的藥物組合物形式使用，其中滲透增強劑例如尿素、右旋糖酐、丙二醇、油酸等等。
藥物組合物含本發(fā)明的化合物的量通常為總混合物的0.001-10％重量，優(yōu)選的0.01-5％，尤其是0.01-2％重量。為了治療上文中列舉的病癥，除本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還可含其它例如具有消炎活性的藥物或化妝劑，通常包括抗炎劑、維生素、和/或抗牛皮癬劑(適當時)、其它皮膚活性劑、細胞增殖調(diào)節(jié)劑、抗過敏藥、UV防護劑、增濕劑、抗衰老劑、胃保護劑、止喘藥、DNA保護劑。
除本發(fā)明的式(1)-(3)外本發(fā)明的藥物組合物可含抗氧化劑和/或光穩(wěn)定劑，尤其是UV吸收劑。這類物質(zhì)的適宜成分包括EP-A-955355、WO00/25730、WO00/25731、WO03/103622、EP-A-1366763中描述的那些。
實例為下列成分
作為含水和含油的乳液(例如W/O，O/W，O/W/O和W/O/W乳劑或微乳劑)，這類制劑含，例如，基于組合物總重的0.1-30％重量、優(yōu)選0.1-15％重量和尤其0.5-10％重量的一種或多種UV吸收劑；基于組合物總重的1-60％重量、尤其是5-50％重量和優(yōu)選10-35％重量的至少一種油成分(oilcomponent)；基于組合物總重的0-30％重量、尤其是1-30％重量和優(yōu)選4-20％重量的至少一種乳化劑；基于組合物總重的10-90％重量、尤其30-90％重量的水；以及0-88.9％重量、尤其l-50％重量的其它化妝可接受的輔劑。
化妝品或藥物制劑一般可通過將活性成分與輔劑用常規(guī)方法物理混合來制備，例如通過各成分一起簡單地攪拌。
在本發(fā)明中特別有用的化合物的實例包括下列的那些 AO3甘油、椰子油和下式化合物的反應產(chǎn)物
(β-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)丙酸和脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，CAS Reg.No.179986-09-5)
AO5為下式化合物的混合物
AO7季戊四醇-四(3-[3′，5′-二叔丁基-4′-羥苯基]-丙酸酯)。


(CAS Reg-No 006683-19-8)

檸檬酸鹽。
以下實施例將用來舉例說明本發(fā)明而不是意味對其中所描述的有任何限制。除非另有指明，百分比按重量計?？s寫 DMSO 二甲基亞砜 EDTA 乙二胺四乙酸 ELISA 酶聯(lián)免疫吸附測定 FCS 胎牛血清 實施例1細胞毒性 細胞培養(yǎng)將原始的人真皮成纖維細胞(HDF-N2)保持在Dulbecco氏培養(yǎng)基(DMEM；1g/L葡萄糖)中，補充有10％的胎牛血清(FCS)、100μg/mL的硫酸鏈霉素、100U/ml的青霉素和2mM的L-谷氨酰胺，它們均得自Biowhitaker，USA。將融合細胞通過在0.055胰蛋白酶/0.53mM EDTA中于37℃溫育3分鐘而分離，然后以確定的細胞密度(通常，15×104細胞/cm2)鋪板。
試驗將各測試化合物(活性物質(zhì))在DMSO中或在乙醇(5％)中的儲備溶液稀釋到含10％FCS的細胞培養(yǎng)基里(參見上面)，如表1所示。陰性對照的培養(yǎng)基分別含10mMol NaCl或0.05％DMSO或0.05％乙醇。陽性對照為含0.02％月桂基硫酸鈉(SDS)的培養(yǎng)基。
為了比較，使用了相同稀釋度的含下式化合物的其它培養(yǎng)基。


(對比) 對于上述的人真皮成纖維細胞(HDF)的24h-48h培養(yǎng)液中加入由此獲得的試驗培養(yǎng)基，通過只滲透到活細胞中的特異性染色標記物測量成活率(在OD450吸收越多，則活細胞越多活真皮成纖維細胞具有釋放顏色的酯酶，其吸收波長為450nm。而死細胞不能。在試驗物質(zhì)的存在下，測量細胞培養(yǎng)基中的OD450，并將其與未處理的對照比較由此得到細胞毒性的測量結果)。
結果編輯在下表中。
表124h處理之后的吸光度(OD450) 活性劑OD450 無(NaCl) 2.2 無(DMSO) 2.1 對照(SDS)0.25 AO31∶5001.55 AO41∶5001.0 AO51∶5001.45 AO61∶5001.9 AO71∶5002.0 AO81∶5001.65 對比1∶500 0.25 本發(fā)明的測試化合物的細胞毒性在可接受的范圍內(nèi)。
實施例2抗炎活性(體外) 按照實施例1中的描述通過改變HDF-N2中基礎PGE2釋雙的能力，從而測試化合物的抗炎活性。
為此，將細胞在24孔培養(yǎng)板內(nèi)培養(yǎng)3天。在用含1％FCS的培養(yǎng)基處理融合細胞之前停止24h，然后用所選濃度的測試化合物處理18-24h。每一測試化合物AO3、AO5、AO6和AO7，分別以1∶500、1∶1000和1∶1500稀釋度應用，各自通過將適量的實施例1中描述的儲備溶液加入到培養(yǎng)基中來制備。
處理后，除去細胞上清液并將等分試樣在-20℃下貯存，直到利用得自Amersham Biosciences的ELISA試劑盒分析PGE2。將PGE2值(pg/孔)分別以全蛋白(通過BCA方法(pierce)測量)進行校正并以PGE2(pg/mg蛋白或ng/mg蛋白)表示。
通過相差顯微術(phase constrast microscopy)對產(chǎn)物應用的24 h時進行形態(tài)學對照。
結果測試化合物顯示良好的PGE2抑制活性。
實施例3評價本發(fā)明化合物對抗由UVA照射誘發(fā)的皮膚中光氧化應激反應(Photooxidative Stress)的效力 通過測試化合物降低自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化的能力測量體內(nèi)抗氧化活性。
受試者10位個體(4女，6男)；年齡范圍18-32歲 試驗的身體區(qū)域內(nèi)側(cè)前臂 施用相一天一次 試驗期 7天 評價方法-測定角鯊烯 評價方法-測定角鯊烯氫過氧化物 評價時間在UVA照射之后 評價 描述統(tǒng)計平均值、中值、最小值、最大值、差異、標準誤差、標準偏差；多程檢驗法。
試驗方法 將各測試化合物(活性物質(zhì))以1％b.w的乙醇溶液施用，除AO7以0.1％b.w.的乙醇溶液施用之外；在下文中這些試液也稱為制劑。在各受試者內(nèi)側(cè)前臂上劃定對稱地相對的部位。各制劑一天一次以約2mg試液/cm2的劑量施用一周(對于精細劑量用注射器施用Omnifix-F1ml；制造商BraunMelsungen AG，Germany). 兩個區(qū)域保持未處理。
生育酚的乙醇溶液(0,2％)在照射之前單獨施用作為對照。
整個研究中將其它化妝產(chǎn)品的使用限制在試驗部位。
然后用UVA光(10焦耳/cm2)對受試者背部的區(qū)域進行照射(例外兩個未處理的區(qū)域之一沒有接受照射，可能歸因于試驗期間環(huán)境的UVA照射)。通過溶劑提取(4ml乙醇2分鐘)采集試驗區(qū)域存在的脂質(zhì)。首先將樣品通過疏水性聚丙烯過濾器過濾以潷去鱗屑(squame)及其它不溶性物質(zhì)，然后在氮氣下于室溫干燥并以1ml乙醇吸收。然后通過高效液相色譜(HPLC)對角鯊烯(SQ)和角鯊烯氫過氧化物(SQOOH)進行分析。
結果用相對于未處理區(qū)域的抑制率來表示 ％抑制＝100×[SQOOH(未處理的)-SQOOH(活性劑)]/SQOOH(未處理的) (過氧化氫中p摩爾SQOOH/pg角鯊烯) SQ的HPLC分析 柱LiChrospher100RP-18(5μm，125×4mm)Merck-Germany 流動相乙腈/異丙醇(1/1；v/v) 檢測UV210nm 流速1ml/min 注射體積20μl 設備Beckman System Gold(USA)with Programmable Solvent Module126 and Programmable Detector Module 166 SQOOH的HPLC分析 柱LiChrospher100 RP-Select B(5μm，125×4mm)Merck-Germany 流動相甲醇 檢測化學發(fā)光(柱后檢測) 流速1ml/min 注射體積20μl 反應溶液3-氨基苯二酰肼(1mg/ml)和細胞色素C(10mg/ml溶解于50mM的pH10硼酸鹽-緩沖液中) 設備Beckman System Gold(USA)with Programmable SolventModule 126 and fluorometer RF-551(Shimadzu，Japan) 熒光計作為光子探測器使用，激發(fā)光源是關閉的。
該檢測測量過氧氫基團本身而不是間接指示脂質(zhì)過氧化如共軛二烯或脂質(zhì)氫過氧化物的分解產(chǎn)物。化學發(fā)光還檢測泛醇。為了確保在該檢測中所觀測的任何化學發(fā)光是由于氫過氧化物而不是氫醌引起的，將一些樣品用三苯膦還原然后再進行。由于氫過氧化物而不是氫醌的化學發(fā)光反應被三苯膦消除，處理樣品化學發(fā)光峰的消失指示在該檢測中所觀測的化學發(fā)光是由于氫過氧化物而不是氫醌引起的。
生物統(tǒng)計學 在有效性檢查和質(zhì)量保證之后，對測量數(shù)據(jù)進行中心計算處理。用適合于Windows，5.0版-Manugistics，USA的Statgraphics軟件進行評價。將數(shù)據(jù)通過多程檢驗法(LSD最小顯著差)分析。選擇0.05的水平作為最小接受統(tǒng)計顯著性的點。
結果 與UV輻射的未處理對照，相比本發(fā)明的護膚制劑顯著(p＜0.05)減少角鯊烯過氧化。
在未處理的未照射區(qū)域中沒有檢測到乙醇可提取的角鯊烯氫過氧化物的形成。
以過氧化的％表示的平均抑制為 結論 表皮表面在暴露于UVA照射之前用本發(fā)明制劑預處理顯著減少了UV誘發(fā)的皮脂過氧化。這些研究為UVA光誘發(fā)皮膚病理的自由基假說提供強有力的證據(jù)在照射時脂質(zhì)過氧化增加，而局部施用抗氧化系統(tǒng)防止該損傷。
實施例3皮膚制劑 一般制劑 通過混合以下成分獲得透明的均勻相前體(prephase) (a)5-20％重量的磷脂(例如卵磷脂)， (b)15-40％重量的輔助乳化劑(例如聚乙氧基化失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪醇、聚乙氧基脂肪酸、聚乙氧基化維生素E衍生物、聚乙氧基化羊毛脂或羊毛脂衍生物、聚乙氧基脂肪酸甘油酯或偏甘油酯、聚乙氧基化烷基酚、聚乙氧基化脂肪醇的硫酸半酯或其鹽、聚乙氧基化脂肪胺或酰胺、聚乙氧基化碳水化合物)， (c)30-70％重量的親脂性成分，由甘油三酯、本發(fā)明的化合物如AO3-AO8、和任選的其它活性劑組成，其中活性劑甘油三酯的重量比通常為1∶5至5∶1，和 (d)3-30％重量的醇，如乙醇， 其中成分(a)、(b)、(c)和(d)的百分比總和加至100％， 和 將得到的液體加入到水相中。將水相(例如90kg)在50℃置入容器中，同時攪拌(例如磁力攪拌器)。將液體相前體(liquid prephase)(例如10kg)加入到水相中，邊加邊攪拌(例如用磁力攪拌器)。由此獲得的制劑可進一步稀釋或混合。
維生素A棕櫚酸酯乳膏 分散液通過將含下述成分的透明相前體與水相混合而獲得 透明相前體 維生素A棕櫚酸酯(1.7×106IU/g) 0.45％ 化合物AO7 0.45％ 大豆卵磷脂 1.73％ Miglyol 8123.00％ 聚山梨酸酯80 3.40％ 乙醇 1.42％ 水相 10mm磷酸鹽緩沖液，pH6 加至100.00％ 最終制劑含 鯨蠟醇 10.00％ 氫化花生油 20.00％ 聚山梨酸酯60 5.00％ 丙二醇 20.00％ 苯氧基乙醇 0.50％ 上面所示的分散液 23.00％ 純化水 加至100.00％ 當化合物AO7被AO3、AO4或AO5代替時也獲得良好的結果。
Solcoseryl 0.5％水凝膠 分散液通過將含下述成分的透明相前體與水相獲得 透明相前體 Solcoseryl1.00％ 化合物AO7 1.00％ 大豆卵磷脂1.73％ 聚山梨酸酯80 3.40％ Miglyol 812 3.45％ 乙醇 1.42％ 水相 10mm磷酸鹽緩沖液，pH6 加至100.00％ 最終制劑含 羧甲基纖維素鈉450cP 3.50％ 上面所示的分散液 50.00％ 純化水加至100.00％ 該制劑令人感到?jīng)鏊揖哂辛己玫南鬃饔谩?br> 護膚W/O洗劑 分散液通過將含下述成分的透明相前體與水相混合獲得 透明相前體 醋酸維生素E 2.00％ 化合物AO3 1.00％ 大豆卵磷脂0.49％ 聚山梨酸酯80 1.86％ Miglyol 812 0.71％ 乙醇 0.63％ 水相 純化水加至100.00％ 最終制劑含 甘油失水山梨糖醇脂肪酸酯 2.0％ 聚乙氧基脂肪酸酯 2.0％ 異硬脂酸異丙酯5.0％ 礦物油7.0％ 棕櫚酸異丙酯 4.0％ 麥胚芽油 3.0％ 丙二醇 3.8％ 上面所示的分散液5.0％ MgSO4×7H2O 0.7％ 香料0.5％ 防腐劑，水 當化合物AO3被AO7、AO6或AO8代替時也獲得良好的結果。
UV防護日霜(O/W) 分散液通過將含下述成分的透明相前體與水相混合獲得 Parsol MCX 2.59％ (甲氧基肉桂酸辛酯) Parsol 5000 1.11％ (4-甲基苯亞甲基樟腦) 化合物AO7 1.00％ Miglyol 812 1.30％ 大豆卵磷脂 0.50％ 聚山梨酸酯803.40％ 乙醇1.10％ 水相 純化水 加至100.00％ 最終制劑含 PEG-5甘油硬脂酸酯 5.0％ 硬脂基聚氧乙烯(21)醚2.0％ 礦物油 30.0％ 鯨蠟醇 2.0％ 微晶蠟 1.0％ 丙二醇 6.0％ 上面所示的分散液10.0％ 水 加至100.0％ 苯氧基乙醇+對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸乙酯、 對羥基苯甲酸丙酯、 對羥基苯甲酸丁酯0.3％
權利要求
1.一種藥物組合物，其包括式(1)和/或式(2)化合物；和/或式(3)化合物，或式(16)，(18)，(20)，(21)，(22)，(23)中的至少一種化合物，以及可藥用載體或輔料
(3)位阻硝?；衔?，位阻羥胺化合物，位阻羥胺鹽化合物
其中在以上式中
G1為氫；C1-C22烷基；C1-C22烷硫基；C2-C22烷硫基烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；C7-C9苯基烷基；或SO3M；
G2為C1-C22烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；或C7-C9苯基烷基；Q為 -CmH2m-；
；-CmH2m-NH；下式的基團
或(1b)
T為-CnH2n-；-(CH2)n-O-CH2-；亞苯基；
；或式(1c)的基團
V為-O-；或-NH-；
a為0；1；或2；
d和g各自彼此獨立地為0或1；
e為1-4的整數(shù)
f為1-3的整數(shù)；且
m，n和p各自彼此獨立地為1-3的整數(shù)；
q為0或1-3的整數(shù)；
如果e＝1，則b和c各自為1；
G3為氫；C1-C22烷基；C5-C7環(huán)烷基；C1-C22烷硫基；C2-C22烷硫基烷基；C2-C18烯基；苯基C1-C18烷基或C1-C18烷基苯基；M；SO3M；下式的基團
或(1f)
或G3為被OH和/或被C2-C22烷酰氧基取代的丙基；
M為堿金屬；銨；H；
如果e＝2，則b和c各自獨立地選自0和1；
G3為直接鍵；-CH2-；
；或-S-；或G3為被OH或C2-C22烷酰氧基取代的丙基；
如果e＝3，則b和c各自獨立地選自0和1；
G3為下式的基團
或(1k)
如果e＝4，則b和c各自獨立地選自0和1；
G3為
G4和G5各自彼此獨立地為氫；或C1-C22烷基；
A1和A2獨立地為1-4個碳原子的烷基或一起為五亞甲基，
Z1和Z2各自為甲基，或Z1和Z2一起形成連接基團，該連接基團可以另外被酯基、醚基、羥基、氧代、羥腈基、酰氨基、氨基、羧基或氨基甲酸酯基取代，
h為正電荷數(shù)而j為負電荷數(shù)，
X為無機或有機陰離子，且
其中陽離子h的總電荷等于陰離子j的總電荷，
2.權利要求書1的藥物組合物，包含式(1)和/或(2)和/或(3)的化合物或其酸加成鹽中的至少一種，以及可藥用載體或輔料
其中在式(1)，(2)和(3)中
G1為氫；C1-C22烷基；C1-C22烷硫基；C2-C22烷硫基烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；C7-C9苯基烷基；或SO3M；
G2為C1-C22烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；或C7-C9苯基烷基；
E為氧基或羥基；
Q為-CmH2m-；
；-CmH2m-NH；下式的基團
或(1b)
T為-CnH2n-；-(CH2)n-O-CH2-； 亞苯基；
；或式(1c)的基團
V為-O-；或-NH-；
a為0；1；或2；
b，c和d和g如權利要求1中定義；
e為1-4的整數(shù)；
f為1-3的整數(shù)；且
m，n和p各自彼此獨立地為1-3的整數(shù)；
q為0或1-3的整數(shù)；
如果e＝1，或在式(3)中，則
G3為氫；C1-C22烷基；C5-C7環(huán)烷基；C1-C22烷硫基；C2-C22烷硫基烷基；C2-C18烯基；苯基C1-C18烷基或C1-C18烷基苯基；M；SO3M；下式的基團
或(1f)
或G3為被OH和/或被C2-C22烷酰氧基取代的丙基；
M為堿金屬；銨；H；
如果e＝2，則
G3為直接鍵；-CH2-；
；或-S-；或G3被OH或C2-C22烷酰氧基取代的丙基；
如果e＝3，則
G3為下式的基團
或(1k)
如果e＝4，則
G3為
G4和G5各自彼此獨立地為氫；或C1-C22烷基。
3.根據(jù)權利要求2的藥物組合物，其中在化合物中
a為1；
Q如果存在，則其為-CmH2m-，優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，
T如果存在，則其為-CnH2n-或亞苯基；
G3為氫；C1-C22烷基；SO3M；被OH和/或被C2-C22烷酰氧基取代的丙基；
或G3為直接鍵；-CH2-；
；或被OH或C2-C22烷酰氧基取代的丙基；
或G3為
或
4.根據(jù)權利要求2或3的藥物組合物，其中在式(1)或(2)的化合物中
G1和G2彼此獨立地為C1-C5烷基，尤其是叔丁基，且G1位于G2的間位；且
G4和G5獨立為H或C1-C4烷基，尤其是甲基。
5.根據(jù)權利要求2的藥物組合物，其中
在式(I)化合物中，e為1或2或4，G3為SO3M或被OH和/或被C12-C22烷酰氧基取代的丙基；或G3為直接鍵；-CH2-；
；或被OH或C12-C22烷酰氧基取代的亞丙基；或G為
；其中M為堿金屬且q為0或1；
Q如果存在，則其為亞乙基，
T如果存在，則其為對亞苯基；
且其中式(3)化合物符合下式
其中E為氧基或羥基；
或其可藥用的酸加成鹽。
6.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其中化合物(1)，(2)，(3)選自式(7)-(35)的化合物
(34)甘油、椰子油和下式化合物的反應產(chǎn)物
檸檬酸鹽。
7.根據(jù)權利要求1-3或5-6任一項的藥物組合物，其中化合物(1)和/或(2)和/或(3)的總量占全部組合物的0.001-10％重量。
8.根據(jù)權利要求1-3或5-6任一項的藥物組合物，用于治療自由基誘發(fā)的皮膚損傷或炎性或變應性病癥。
9.權利要求1-3或5-6任一項藥物組合物的用途，用于局部治療或預防自由基誘發(fā)的身體損傷如炎性和變應性病癥，尤其是用于治療自由基誘發(fā)的皮膚損傷。
10.權利要求1-3或5-6任一項中定義的化合物(1)、(2)和/或(3)的用途，用于制備治療或預防自由基誘發(fā)的皮膚損傷或炎性或變應性病癥的藥物或制劑。
11.權利要求1-3或5-6任一項的藥物組合物，其還包含至少一種選自消炎劑(antiphlogistic agents)、消炎劑(antiinflammatory agents)、維生素、抗牛皮癬劑、其它皮膚活性劑、細胞增殖調(diào)節(jié)劑、抗過敏藥、UV防護劑、增濕劑、抗老化劑、DNA保護劑中的物質(zhì)。
12.根據(jù)權利要求1-3或5-6任一項的藥物組合物，其以納米分散或微囊形式含化合物(1)和/或(2)和/或(3)、以及任選的其它活性劑。
13.制備藥物組合物的方法，該方法包括將有效量的權利要求1中定義的藥學活性化合物(1)和/或(2)和/或(3)加入可藥用載體中。
14.局部治療或預防自由基誘發(fā)的身體損傷如炎性和變應性病癥、尤其是皮膚治療的方法，包括將權利要求1的藥物組合物給藥于需要這種治療的患者。
全文摘要
本發(fā)明披露式(1)和(2)的化合物，所選擇的位阻硝?；?、羥胺和羥胺鹽化合物如式(3)的化合物；其中G1為氫；C1-C22烷基；C1-C22烷硫基；C2-C22烷硫基烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；C7-C9苯基烷基；或SO3M；G2為C1-C22烷基；C5-C7環(huán)烷基；苯基；或C7-C9苯基烷基；E為氧基或羥基；V為-O-；或-NH-.a為0或1或2；b，c和d和g各自彼此獨立地為0或1；e為1-4的整數(shù)；f，m，n和p各自彼此獨立地為1-3的整數(shù)；q為0或1-3的整數(shù)；Q，T和G3如權利要求1中的定義；G4和G5各自獨立地為氫；或C1～C22烷基；表現(xiàn)出明顯的抗炎作用。
文檔編號A61K31/222GK101128193SQ200580048596
公開日2008年2月20日 申請日期2005年10月24日 優(yōu)先權日2004年12月22日
發(fā)明者沃納·巴斯喬恩, 奧利弗·賴克, 塞巴斯蒂安·蒙吉亞特 申請人:西巴特殊化學制品控股公司