專利名稱：一種用于診斷早老癡呆癥的影像試劑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用于診斷早老癡呆癥的影像試劑的合成方法。
技術(shù)背景老年性癡呆癥(主要表現(xiàn)為Alzheimer' s disease,簡(jiǎn)稱AD)是一種 認(rèn)知緩慢退化的神經(jīng)性疾病。此病患者大腦皮層逐漸萎縮，神經(jīng)細(xì)胞不斷 壞死，出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，形成老年斑?；颊吲R床起病多隱蔽，逐漸出 現(xiàn)記憶力減退，認(rèn)知功能下降，情感及行為異常，具有攻擊性，逐漸喪失 工作及生活能力。目前，AD的常見(jiàn)診斷技術(shù)有各種癡呆檢測(cè)量表和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)。癡呆量表是檢査癡呆的初級(jí)工具，其對(duì)認(rèn)知功能水平的綜合評(píng)估能力 受到限制，至今任何癡呆量表都不能全面滿足癡呆診斷的要求。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)可以直觀地觀測(cè)到AD的病灶，從源頭上確診AD，是 癡呆診斷的直觀有效判據(jù)。長(zhǎng)期以來(lái)，結(jié)構(gòu)性影像技術(shù)如CT、 MRI在記憶障礙疾病的診斷上一直 起支配性作用，在AD的日常診斷中，推薦應(yīng)用的技術(shù)仍是常規(guī)CT和MRI。 但是，視覺(jué)和局域容積的評(píng)價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要，而功能性成像技術(shù) (如，SPECT、 PET、 fMRI)有可能在疾病的早期就能發(fā)現(xiàn)微小的病理變化， 因此相對(duì)于結(jié)構(gòu)性影像技術(shù)，其可能具有更大的發(fā)展?jié)摿Α?duì)于功能性影 像技術(shù)，其各自具有不同的優(yōu)缺點(diǎn)，能分別用于顯示腦的解剖結(jié)構(gòu)，評(píng)價(jià) 腦功能的改變和代謝情況。神經(jīng)顯像技術(shù)用于AD的診斷和鑒別已成為熱門
課題，并取得了一定的進(jìn)展。研究結(jié)果表明，影像學(xué)檢査對(duì)AD的診斷、特 別是早期診斷具有較大的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景。雖然PET是最新的技術(shù)手段，但是與PET配套使用的探針?lè)肿邮窃搩x 器使用效果的關(guān)鍵因素之一。目前己知的探針?lè)肿佑跋駝┲饕?一)檢 測(cè)3-淀粉肽類的顯像試劑，包括苯并噻唑衍生物(Nuclear Medicine and Biology, 2003 (30): 565-571。 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002 12:295-298);萘類影像劑(J. Labelled Cpd. Radiopharm， 1999,42(1) (suppl.) :S194_S195)和苯乙烯類影像劑(The journal of Nuclear Medicine, 2002, 43(5) (s叩pl.) 。 166P)。 (二)受體 類影像劑，主要有乙酰膽堿受體類影像劑(J Nucl Med，1997, 38:1737-1741); N-"C-甲基哌啶類影像劑(The journal of Nuclear Medicine, 2002,43(5) (suppl.) :63P)和氨基酸受體影像劑(中華核醫(yī) 學(xué)雜志，2002,22(2): 125-128)。(三)糖類影像劑——18F標(biāo)記脫氧葡 萄糖(18F-FDG)(國(guó)外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè)，2001，28(4): 214-217)等。在這些影像劑中，目前大都使用18F標(biāo)記脫氧葡萄糖(18F-FDG)。 FDG 即脫氧葡萄糖，是葡萄糖的同類物，同葡萄糖的代謝途徑相同，F(xiàn)DG被6-磷酸化后，此化合物與6-磷酸葡萄糖不同，不能轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖，繼而繼續(xù)進(jìn)行以后的反應(yīng)，同時(shí)又不能馬上去磷酸化而存留在細(xì)胞中。葡萄糖 是大腦獲取能量的唯一方式，大腦各部位由于病變的程度不同而對(duì)葡萄糖 的攝取量不同，而PET具有敏感的測(cè)定此變化從而反映病變存在的功能。
以1SF-FDG為影像劑進(jìn)行PET功能顯像，對(duì)評(píng)價(jià)AD患者腦葡萄糖代謝具有 重要價(jià)值。"F-FDGPET在評(píng)價(jià)腦組織葡萄糖代謝時(shí)，也能兼顧測(cè)定腦血流 和氧含量的變化。到目前為止18F-FDG在AD的影像診斷上是應(yīng)用最廣泛的一種影像試劑。但受該物質(zhì)本身結(jié)構(gòu)和性能的影響，該影像劑和PET結(jié)合在早老癡呆 的診斷和治療等相關(guān)領(lǐng)域的作用有限，制約了 PET在早老癡呆的診斷、成 病機(jī)理、治療藥物等方面的作用，尋找新的更靈敏的探針?lè)肿右恢笔窃擃I(lǐng) 域關(guān)注的焦點(diǎn)之一。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明合成了下列結(jié)構(gòu)的探針?lè)肿覴=CN， R，-甲基、乙基本發(fā)明的合成路線為<formula>formula see original document page 7</formula>IR'化合物7上述合成步驟中R=CN, R'=甲基、乙基，R"可以是乙?；?qū)?苯磺酰基。在以往制備探針?lè)肿拥募夹g(shù)中，由6-甲氧基-2-萘基乙酮(化合物l) 水解制取P-羥基乙酰萘(化合物2)的過(guò)程中，文獻(xiàn)(Am J Geriatr Psychiatry, 2002， 10(1) :24-35)報(bào)道的6-羥基-2_萘基乙酮(化合物1) 的合成方法是將其前體6-甲氧基-2-萘基乙酮(化合物1)溶解在盡可能少 的二氯甲垸中，然后將其滴加到沸騰的32%的鹽酸中，且鹽酸大大過(guò)量， 再加熱回流水解制得，最后粗產(chǎn)率為89%。這種制備操作條件比較苛刻， 且其最大缺點(diǎn)在于需要的鹽酸量太大，既不經(jīng)濟(jì)，又給后處理帶來(lái)不便。本發(fā)明由6-甲氧基乙酰萘(化合物1)在濃鹽酸中水解制取6-羥基-2-萘基乙酮(化合物2)的過(guò)程中，盡量降低鹽酸的用量，且通過(guò)在反應(yīng)液 中添加縛酸劑三乙胺，同時(shí)稍微提高鹽酸的濃度提高至36%，就大大降低
了鹽酸的用量。反應(yīng)升溫的速率對(duì)6-羥基_2-萘基乙酮(化合物2)的產(chǎn)率 有很大的影響，升溫速率越快，其產(chǎn)率也越高。水解制備6-羥基-2-萘基 乙酮(化合物2)的各物料用量CH2Cl2為微量，三乙胺為數(shù)滴，化合物l 與濃鹽酸的比為90:1到71: 1。粗品溶解在氫氧化鈉或氫氧化鉀堿性溶液中，過(guò)濾，濾液用HC1調(diào)至 微酸性即有白色固體析出，過(guò)濾即得到純的6-羥基-2-萘基乙酮。文獻(xiàn)Am J Geriatr Psychiatry, 2002， 10(1) :24-35報(bào)道的直接用6-羥基-2-萘基乙酮(化合物2)與2-甲氨基乙醇發(fā)生布赫爾反應(yīng)而制得6-(N-甲基-N-羥乙基氨基)-2-萘基乙酮(化合物4)的產(chǎn)率較低，且此反應(yīng)條件 比較苛刻、難實(shí)施。本發(fā)明通過(guò)活化化合物2的酚羥基來(lái)提高其親核取代的反應(yīng)活性，由 于酯基是-個(gè)比較好的離去基團(tuán)，為此設(shè)計(jì)并合成了 2-乙酰基-6-萘基酯 類化合物(化合物3)。即以化合物2為原料，在滴加入三乙胺的四氫呋喃 溶液中與對(duì)甲基苯磺酰氯或乙酰氯反應(yīng)，合成了化合物2的對(duì)甲基苯磺酸 酯和乙酸酯(化合物3)。所用的物料比為化合物2:酰氯三乙胺為5.00mmol: 5. 5mmo1 5. Ommol: 0.5ml 0.1ml。反應(yīng)用TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)，展開劑是丙酮、二氯甲烷及正庚烷的混合液，其體積比為3:6:3。以前面得到的化合物3為原料，在亞硫酸氫鈉和水的作用下與2-甲氨 基乙醇反應(yīng)得到較為少量的6-(N-甲基-N-羥乙基氨基)-2-萘基乙酮(化合 物4)。將亞硫酸氫鈉換為硫酸氫鈉，加入少量的氟化鈉，通過(guò)增大反應(yīng)體系內(nèi)的溫度和壓力得到的產(chǎn)率有很大提高。反應(yīng)的催化劑，溫度以及反應(yīng) 時(shí)間的長(zhǎng)短都對(duì)產(chǎn)率有較大的影響。該反應(yīng)的物料比是化合物3: 2-甲氨基乙醇硫酸氫鈉為0. 5 0. 75g:2~4. 0ml: 1 1.67g，烘箱溫度161-164°C。產(chǎn)物用柱層析分離，展開劑為二氯甲烷乙酸乙酯石油醚=2 (體積比)。以化合物4為原料，在吡啶溶劑中加熱并有氬氣保護(hù)的條件下與丙二 腈反應(yīng)合成2-U-[6-((N-甲基-N-羥乙基)氨基)-2-萘基]亞乙基}丙二腈 (化合物5)。反應(yīng)在溶劑回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)左右，反應(yīng)產(chǎn) 率為76% 91.7%。產(chǎn)物用柱層析分離，淋洗劑與展開劑都是2.5%甲醇的二氯甲烷混合液。從化合物5到化合物7的合成采用一鍋合成。即先用對(duì)甲苯磺酰氯與 化合物5進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)的溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈等。反應(yīng)溫 度為溶劑回流溫度。反應(yīng)1-5小時(shí)后，減壓蒸除溶劑得到化合物6。隨后 加入Kryptofix-222吸附的「F]KF乙腈溶液，反應(yīng)5-18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后蒸去液體，殘余物用柱層析分離，得到目標(biāo)物2-{1-[6-((N-甲基-N-羥 乙基)氨基)_2-萘基]亞乙基}丙二腈(化合物7)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l: 6-羥基-2-萘基乙酮(化合物2)的合成將溶有80mL濃鹽酸和15滴(約0. 75ml)三乙胺溶液升溫至沸騰。逐 滴滴加溶有1.00g 6-甲氧基-2-萘基乙酮的CH2Ch溶液。反應(yīng)液變?yōu)槟G
色后，經(jīng)礦物棉過(guò)濾除去黑色焦油狀物質(zhì)，用熱水洗滌，溶液冷卻后即有固體析出。將抽濾所得的固體用20mL乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉溶液洗 滌至中性，靜置分液。水相用15mL乙酸乙酯分三次萃取，將有機(jī)相合并到 一起，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得到粗產(chǎn)品0.7311g，產(chǎn)率78%。 實(shí)施例2: 2-乙?；?6-萘基-4'-甲基苯磺酸酯(化合物3a)的合成將溶有35ml四氫呋喃，0.35g(1.88mmo1)6-羥基-2-萘基乙酮，0. 55g (2.88mmol)對(duì)甲基苯磺酰氯，0.09g氫氧化鈉，0. 09g亞硫酸氫鈉和10滴 三乙胺的三口瓶加熱回流，釆用TLC (展開劑為丙酮、二氯甲烷及正庚烷 的混合液，體積比為3:6:3)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后將所得反應(yīng) 混合物溶解在30ml乙酸乙酯中，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾去不溶物，將濾液 揮發(fā)結(jié)晶，得到粗品0.45g，產(chǎn)率為70.3%。粗品用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶， 純品熔點(diǎn)為119-120°C。實(shí)施例3 :2-乙?；?6-萘基乙酸酯(化合物3b)的合成將溶有15ml乙酸酐，0.60g (3.22mmo1) 6_羥基-2-萘基乙酮，2滴三乙胺的溶液加熱回流2h。濾去不溶物，濾液加入3倍的水，再滴加2 — 3滴稀HC1溶液，攪拌，放入冰箱冷凍，濾出固體。粗品用乙醇重結(jié)晶，得針狀晶體O. 60g，產(chǎn)率為81.6%。熔點(diǎn)為85-86°C。實(shí)施例4: 6-(N-甲基-N-羥乙基氨基)-2-萘基乙酮(化合物4)的合成 將溶有0.75g 6-羥基-2-萘基乙酮，1.67g硫酸氫鈉，0.08g氟化鈉，5.0ml水，4.0ml 2-甲氨基乙醇的反應(yīng)液在161-164°C反應(yīng)72小時(shí)。反應(yīng) 液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相用5%碳酸鈉水溶液洗滌2次， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，溶劑揮發(fā)后即得到固體，用丙酮溶解后，再用 80-100目硅膠吸附，柱(200mmX30mm，填料硅膠)層析，淋洗劑二氯甲 垸乙酸乙酯石油醚=2 : i : i(體積比)，收集所需組分，旋蒸掉溶劑后，得到固體O. 28g，產(chǎn)率為28. 6%。熔點(diǎn)為104-105°C。 實(shí)施例5:2-{1-[6-((N-甲基-N-羥乙基)氨基)-2-萘基]亞乙基}丙二腈 (化合物5)的合成在氬氣保護(hù)下，將溶有0.30g 6-(N-甲基-N-羥乙基氨基)-2-萘基乙 酮的吡啶溶液滴加到溶有0.70g丙二腈的吡啶溶液中，吡啶總量為15ml， 加熱至9(TC反應(yīng)24h。蒸去吡啶，殘留物溶解在適量的二氯甲垸中，用飽 和的碳酸鈉水溶液洗滌。有機(jī)相蒸除溶劑，硅膠柱(20mmX150mm)分離， 淋洗劑為2.5% (體積比)甲醇的二氯甲垸混合液，收集所需組分，除去溶 劑后得紅色粘稠物。將此紅色粘稠物溶解在乙酸乙酯中重結(jié)晶，最后得紅 色棒狀晶體O. 33g，產(chǎn)率為91.7%，熔點(diǎn)127. 5-129°C。 實(shí)施例6: 2-{1-[6-(N-甲基-N-(2-['8F]氟乙基)氨基)-2-萘基]亞乙基)丙 二腈(化合物7)的合成在圓底燒瓶中加入O. 005mol化合物5， 0. 005mol對(duì)甲苯磺酸，15毫 升乙腈，混合物加熱回流反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸餾，殘余物轉(zhuǎn)移至氟同位素 保護(hù)的反應(yīng)裝置，充氮，從滴液漏斗滴加溶有0.005mol經(jīng)Kryptofix-222 吸附的「F]KF乙腈溶液15毫升，加熱攪拌，反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液冷卻、
濃縮，硅膠柱層析分離，淋洗劑為含有微量水的乙腈。收集有效組分，合并，蒸除展開劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物0.78克。
權(quán)利要求
1.一種用于診斷老年癡呆癥的影像試劑的合成方法，其特征在于，包括下列步驟1)6-甲氧基-2-萘基乙酮(化合物1)在濃鹽酸中水解制取6-羥基-2-萘基乙酮(化合物2)，反應(yīng)液中添加縛酸劑三乙胺和微量CH2Cl2。2)將1)步得到的粗品6-羥基-2-萘基乙酮(化合物2)溶解在氫氧化鈉或氫氧化鉀堿性溶液中，用HCl中和，析出固體，得到純的6-羥基-2-萘基乙酮。3)以化合物2為原料，在含有三乙胺的四氫呋喃溶液中與對(duì)甲基苯磺酰氯或乙酰氯反應(yīng)合成2-乙?；?6-萘基酯(化合物3)。4)用3)步得到的化合物3為原料，在亞硫酸氫鈉和水的作用下與2-甲氨基乙醇反應(yīng)得到6-(N-甲基-N-羥乙基氨基)-2-萘基乙酮(化合物4)，催化劑改用硫酸氫鈉并加入少量的氟化鈉，通過(guò)增大反應(yīng)體系內(nèi)的溫度和壓力提高產(chǎn)率。5)在吡啶溶劑、氬氣保護(hù)的條件下，以化合物4為原料與丙二腈反應(yīng)合成2-{1-[6-((N-甲基-N-羥乙基)氨基)-2-萘基]亞乙基}丙二腈(化合物5)。6)由化合物5一鍋合成化合物7，即先用對(duì)甲基苯磺酰氯與化合物5進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)的溶劑是甲醇、乙醇、乙腈；反應(yīng)溫度為溶劑回流溫度，反應(yīng)1-5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，隨后加入Kryptofix-222吸附的[18F]KF乙腈溶液，反應(yīng)5-18小時(shí)，蒸除液體，殘余物用柱層析分離，得到目標(biāo)化合物7。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于診斷老年癡呆癥的影像試劑的合成方法，其特征 在于，所述的步驟l)中化合物1與濃鹽酸的比為90:1至71: 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于診斷老年癡呆癥的影像試劑的合成方法，其特征在于，所述的步驟3)中，合成化合物3的原料配比為化合物2:酰氯三乙胺為5. OOmmol: 5. 5mmo1 5. Ommol: 0. 5ml 0. lml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于診斷老年癡呆癥的影像試劑的合成方法，其特征 在于，所述的步驟4)中，反應(yīng)的物料比為化合物3: 2-甲氨基乙醇硫 酸氫鈉為0. 5 0. 75g: 2 4.0ml: 1 1. 67g，烘箱溫度161-164°C ，產(chǎn)物用柱層析分離，展開劑的體積比為二氯甲烷乙酸乙酯石油醚=2 :i:i。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于診斷老年癡呆癥的影像試劑的合成方法，其特征 在于，所述的步驟5)中，反應(yīng)在溶劑回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間2 6小 時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率為76% 91. 7%,產(chǎn)物用柱層析分離，淋洗劑與展開劑都是2. 5% 甲醇的二氯甲烷混合液。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于診斷早老癡呆癥的影像試劑的合成方法，通過(guò)右列技術(shù)路線合成。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101130506SQ20061011134
公開日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2006年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月23日
發(fā)明者咸建良, 李加榮 申請(qǐng)人:北京天任瑞創(chuàng)科技發(fā)展有限公司