專利名稱：非索非那定的外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)。
背景技術(shù)：
近年來，由于氣候和環(huán)境的變化，各種有害氣體、粉塵及其他污染源大量涌現(xiàn)，成為導(dǎo)致人們產(chǎn)生各種過敏反應(yīng)的致敏原。季節(jié)的變遷，野外作業(yè)，花粉過敏，吸入有害氣體及塵粒等，造成越來越多的人群患有各種不同類型的過敏性疾病，如過敏性鼻炎，蕁麻疹，皮膚紅腫、瘙癢、起紅點(diǎn)及過敏原引起的哮喘等極為常見。因此，開發(fā)治療過敏性疾病的藥物是非常重要的。
非索非那定由(德)Hoechst Marion Roussel公司開發(fā)，1996年首次在美國(guó)上市，1997年3月在英國(guó)上市，它為一口服有效的第三代抗組胺藥，具有選擇性抑制外周H1受體的作用，非索非那定作為一種強(qiáng)效抗過敏藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)臨床療效好，作用選擇性強(qiáng)，從長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，非索非那定比氯雷他定能更好地改善病人的生活質(zhì)量。
2)作用迅速，作用時(shí)間持久，一天只需服用一次，提高了病人的依從性。
3)副作用小，無心臟毒性作用，無鎮(zhèn)靜作用，在美國(guó)為飛行員推薦使用的藥物。而另一個(gè)抗組胺藥物-西替利嗪則有較弱的鎮(zhèn)靜作用。
4)非索非那定是特非那定在人體肝臟的代謝產(chǎn)物，直接使用前者，可減輕藥物對(duì)肝臟的損傷，因而它適用于肝衰患者。
雖然非索非那定有著上述優(yōu)良的特點(diǎn)，但現(xiàn)今臨床上對(duì)一些比較頑固的皮膚過敏性疾病、皮炎尚沒有很理想的治療藥物和理想的制劑。越來越多的致敏源，使得現(xiàn)代工業(yè)社會(huì)中皮膚過敏和皮炎的發(fā)病率居高不下，多少年來，人們一直在努力開發(fā)療效強(qiáng)大的抗過敏和抗炎藥物，以便對(duì)現(xiàn)代工業(yè)社會(huì)中經(jīng)常出現(xiàn)的皮膚過敏和皮膚炎癥進(jìn)行有效的治療，非索非那定經(jīng)胃腸道吸收后，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)皮膚，雖然能夠達(dá)到一定的治療效果，但服藥后抗組胺作用起效慢，皮膚表層組織中的濃度相對(duì)較低。
非索非那定可以長(zhǎng)效、強(qiáng)力特異性地競(jìng)爭(zhēng)外周H1受體，起到阻斷組胺的作用，但在皮膚表層組織中的濃度相對(duì)較低。組胺是變態(tài)反應(yīng)的主要介質(zhì)，組胺主要由肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞等釋出組氨酸，后者經(jīng)酶脫羧變?yōu)榻M胺。在很多皮膚變態(tài)反應(yīng)均涉及到的皮膚風(fēng)團(tuán)和紅斑反應(yīng)中，組胺起到很重要的作用，它具有對(duì)血管的直接效應(yīng)，舒張血管和增強(qiáng)微血管的通透性以及導(dǎo)致廣范圍的神經(jīng)原性的紅斑反應(yīng)。組胺H1受體拮抗劑能與組胺競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)細(xì)胞上的組胺H1受體，使組胺不能同H1受體結(jié)合，從而抑制其引起的過敏反應(yīng)。非索非那定為第三代抗組胺藥，具有較強(qiáng)極性，不易通過血腦屏障，因而沒有早期強(qiáng)親脂性抗組胺藥的明顯嗜睡作用，非索非那定對(duì)周圍器官細(xì)胞表面的H1受體比中樞H1受體的親和力高，即對(duì)外周H1受體具有高度選擇性，優(yōu)點(diǎn)為中樞鎮(zhèn)靜作用大大降低。由于非索非那定在血流相對(duì)較少的皮膚表層組織中的濃度分布相對(duì)較低，這對(duì)于變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的治療是十分不利的。
非索非那定是具有選擇性拮抗外周H1受體作用的抗組胺劑，其對(duì)映異構(gòu)體都顯示出大約均等的抗組胺作用。非索非那定可抑制從大鼠腹膜桿細(xì)胞中釋放的組胺，同時(shí)對(duì)抗膽堿能、α-腎上腺素能或β-腎上腺素能受體無阻滯作用，用放射性同位素給組織分布示蹤的研究顯示非索非那定不能穿過血-腦屏障。
非索非那定自上市以來，臨床上多用于治療過敏性鼻炎。對(duì)于緩解與過敏性鼻炎有關(guān)的癥狀如噴嚏、流涕及鼻癢、鼻塞以及眼部癢及燒灼感，臨床效果好?？诜o藥后，鼻和眼部癥狀及體征得以迅速緩解，亦適用于緩解慢性蕁麻疹，瘙癢性皮膚病及其他過敏性皮膚病的癥狀及體征。非索非那定顯示了很好的臨床治療效果，目前被批準(zhǔn)用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹，該藥成為治療上述疾病的一線藥物。國(guó)外臨床試驗(yàn)顯示在緩解季節(jié)性過敏性鼻炎的療效評(píng)價(jià)中，非索非那定60mg/次(2次/日)或120mg/次(1次/日)的療效同10mg/次(1次/日)的氯雷他定相當(dāng)；120mg/次(1次/日)的療效同10mg/次(1次/日)的西替利嗪相當(dāng)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，非索非那定比氯雷他定能更好地改善病人的生活質(zhì)量。由于很多的透皮吸收和藥物組織分布上的差異，非索非那定通過皮膚吸收后，對(duì)皮膚過敏性疾病能否起到很好的治療作用，還無法得知！發(fā)明內(nèi)容對(duì)于非索非那定的口服制劑，主要是通過胃腸道吸收后，再通過血液循環(huán)分布于皮膚的真皮組織中，從而起拮抗炎癥介質(zhì)組胺的作用，達(dá)到對(duì)全身皮膚過敏性炎癥的治療目的。皮膚組織的血流分布相對(duì)較少，這使得非索非那定的組織分布很不利于它對(duì)皮膚過敏性疾病和皮炎的治療，口服途徑大劑量應(yīng)用對(duì)皮膚疾病而言可能存在嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，是一種十分不理想的給藥方式。而對(duì)于臨床上常見的皮膚過敏和皮膚炎癥，其發(fā)病機(jī)理也很復(fù)雜，并不單單是由組胺介導(dǎo)的，因而現(xiàn)有的臨床治療藥物中，對(duì)皮膚過敏和皮膚炎癥的治療效果都不是十分理想。對(duì)皮膚過敏性疾病尋找一種理想的治療藥物或者藥物劑型，是廣大皮膚病患者所急需的。
本發(fā)明提供了幾種非索非那定外用制劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，和非索非那定口服途徑給藥相比較，非索非那定的外用制劑對(duì)幾種皮膚過敏模型有著意想不到的效果。
將非索非那定制備成局部外用制劑，通過透皮吸收，增加機(jī)體過敏炎癥部位皮膚的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好地發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎療效，降低不良反應(yīng)。
本發(fā)明將非索非那定制備成為可以外用的搽劑、軟膏劑、凝膠劑、氣霧劑等劑型，并進(jìn)一步通過大量的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了非索非那定皮膚表面的局部應(yīng)用，能夠更為有效的發(fā)揮非索非那定的抗組胺活性，尤其值得關(guān)注的是我們?cè)谒幮W(xué)實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)非索非那定的外用制劑不僅對(duì)組胺誘導(dǎo)的皮膚過敏有著強(qiáng)大的拮抗作用，而且對(duì)二甲苯所致的小鼠耳急性炎癥效果也相當(dāng)理想.而在全身給藥途徑中，沒有跡象能夠提示非索非那定具有此種藥理學(xué)活性。
我們根據(jù)非索非那定的理化性質(zhì)，在實(shí)驗(yàn)過程中篩選到合適的輔料，發(fā)明制備了非索非那定的搽劑、軟膏劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑、透皮貼劑等外用制劑。我們?cè)诓雱┑奶幏街羞x擇了乙醇、丙二醇和蒸餾水、磷酸鹽緩沖液作為搽劑的基本成分；在實(shí)驗(yàn)中選擇了羧甲基纖維素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、卡波姆-940、吐溫80、三乙醇胺和蒸餾水用來制備軟膏劑?？紤]到非索非那定的透皮吸收不是很理想，為了更好的促進(jìn)吸收，在制備時(shí)可以選擇合適的促滲劑加入制劑處方，實(shí)際操作中我們選擇了二甲基亞砜、月桂醇、丙二醇、月桂氮酮、尿素、油酸等促滲劑來增加吸收，取得了良好的效果。
具體實(shí)施例方式
1.非索非那定外用制劑抗過敏炎癥作用研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證非索非那定搽劑和軟膏劑對(duì)大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)(Rat PCA)模型的抗過敏作用、對(duì)小鼠耳二甲苯致炎模型的抗炎作用的影響。
組別設(shè)置設(shè)立模型對(duì)照組和灌胃給藥對(duì)照組、西替利嗪對(duì)照組、非索非那定的兩種外用制劑，即搽劑和軟膏劑分別設(shè)高、低劑量組。外用制劑高、低劑量組的濃度分別為60mg/ml和18mg/ml，灌胃對(duì)照組的給藥劑量為，大鼠7.2mg/kg，小鼠9.0mg/kg。
操作步驟1.非索非那定外用制劑對(duì)大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)(PCA)的影響將致敏大鼠的血清(內(nèi)含豐富的IgE抗體)皮內(nèi)注射于正常大鼠腹壁或背部，每點(diǎn)形成一皮丘。IgE與局部皮膚肥大細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，使之被動(dòng)致敏。當(dāng)抗原攻擊時(shí)，引起局部肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，從而使局部血管的通透性增加，注入伊文思藍(lán)，可滲出于皮丘內(nèi)，形成一個(gè)藍(lán)斑。根據(jù)藍(lán)斑范圍或深淺程度，判定血管通透性變化，以反映皮膚過敏反應(yīng)的程度。
抗血清的制備取體重90-100g的健康大鼠8只，后大腿兩側(cè)肌肉注射經(jīng)Na2SO4重結(jié)晶3-5次的卵白蛋白(10mg/kg)，同時(shí)腹腔注射百日咳三聯(lián)疫苗2×1010/只。致敏后10-14天，處死動(dòng)物采血，經(jīng)低速離心，分離血清，置-40℃冰箱備用。
被動(dòng)皮膚致敏及抗原攻擊另取體重150-200g健康大鼠80只，按體重隨機(jī)分為模型對(duì)照組、搽劑高劑量組、搽劑低劑量組、軟膏劑高劑量組、軟膏劑低劑量組、西替利嗪軟膏劑高劑量組、西替利嗪軟膏劑低劑量組和灌胃對(duì)照組。將大鼠在麻醉狀態(tài)下剪去背部的毛，將稀釋的抗血清(稀釋度為1∶6)皮內(nèi)注射于鼠背部致敏，共注射四點(diǎn)，每點(diǎn)0.1ml。48小時(shí)后進(jìn)行抗原攻擊，靜脈注射1ml0.5％伊文思藍(lán)溶液，內(nèi)含卵白蛋白1mg。外用制劑各劑量組于攻擊前30分鐘在致敏皮膚部位涂抹非索非那定外用制劑適量。灌胃對(duì)照組在攻擊前30分鐘灌胃1.2mg/kg。攻擊30分鐘后斷頭處死動(dòng)物，收集血樣1.0ml，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50μl，混合后加入1mol·L-1氫氧化鈉溶液0.1ml，加入甲基叔丁基醚-正己烷(1∶1)3ml，漩渦混合5min，離心4000r·min-110min，取上清液(有機(jī)層)，水層用甲基叔丁基醚-正己烷(1∶1)2ml同上再提取一次，合并有機(jī)層，置離心管中加入1.0mol·L-1鹽酸溶液3ml，漩渦混合、離心取水層，加入10mol·L-1氫氧化鈉溶液0.5ml，搖勻，加入甲基叔丁基醚-正己烷(1∶1)3ml，振搖3min，離心10min，取上清液，60℃水浴中氮?dú)獯蹈?。殘?jiān)恿鲃?dòng)相50μl，漩渦振搖1min，高速離心12000r·min-110min，取上清夜20μl用高效液相色譜儀進(jìn)樣分析，測(cè)定非索非那定的血藥濃度。將皮膚藍(lán)斑剪下置于試管內(nèi)，加1mol/LKOH 1ml，37℃消化15小時(shí)，然后加磷酸丙酮混合液3.75ml，經(jīng)震蕩提取后，500r/min離心10分鐘，取上清液用分光光度計(jì)在640nm處測(cè)定吸收度。
用下式計(jì)算PCA抑制百分率抑制百分率＝(模型組吸收度值-各用藥組吸收度值)/模型組吸收度值比較各組血藥濃度的差異。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，非索非那定的搽劑和軟膏劑對(duì)大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)有著顯著的抑制作用，其效果顯著優(yōu)于灌胃對(duì)照組，且效果優(yōu)于西替利嗪外用制劑，而其血藥濃度卻顯著低于灌胃對(duì)照組。結(jié)果見表1。
表1 非索非那定的外用制劑與灌胃給藥對(duì)大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)抑制作用和血藥濃度比較。

*與非索非那定的外用制劑各組相比較，P＜0.05；#與西替利嗪的高劑量組比較，P＜0.05；&與西替利嗪的低劑量組比較，P＜0.05。
注.非索非那定各外用制劑的高劑量濃度為60mg/ml，低劑量濃度為18mg/ml；西替利嗪外用制劑的高劑量濃度為10mg/ml，低劑量濃度為3mg/ml。
2.非索非那定外用制劑對(duì)二甲苯致小鼠耳炎癥的影響取體重26-30g雄性小鼠60只，隨機(jī)分為模型對(duì)照組、搽劑高劑量組、搽劑低劑量組、軟膏劑高劑量組、軟膏劑低劑量組和灌胃對(duì)照組，每組10只。將二甲苯0.03-0.05ml滴于鼠右耳致炎，左耳作為對(duì)照。外用制劑各組分別在致炎后30分鐘涂抹相應(yīng)的外用制劑適量，灌胃對(duì)照組在致炎30分鐘后經(jīng)灌胃給與非索非那定1.5mg/kg。2小時(shí)后將小鼠脫臼處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑8mm的打孔器分別在左、右耳同一部位打下圓耳片，稱重，求左、右耳片重量之差，作為腫脹度，比較組間差異顯著性。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，非索非那定的搽劑和軟膏劑對(duì)二甲苯所致的小鼠耳炎癥有著很好的抑制作用，而灌胃給藥未見此抑制作用。結(jié)果見表2。
表2 非索非那定外用制劑和灌胃給藥對(duì)二甲苯所致的小鼠耳炎癥抑制作用的比較。


**與模型對(duì)照組比較，P＜0.01*與模型對(duì)照組比較，P＜0.05注.各外用制劑的高劑量濃度為60mg/ml，低劑量濃度為18mg/ml。
討論我們通過采用大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)(PCA)，二甲苯致小鼠耳炎癥兩種模型對(duì)非索非那定外用制劑的藥效學(xué)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)非索非那定的外用制劑不僅對(duì)組胺誘導(dǎo)的皮膚過敏有著強(qiáng)大的拮抗作用，而且對(duì)二甲苯所致的小鼠耳急性炎癥效果也相當(dāng)理想，而這在全身給藥途徑中，沒有任何的跡象能夠提示非索非那定具有此種藥理學(xué)活性。非索非那定的外用途徑給藥方式能夠?qū)ζつw的急性炎癥的治療作用，對(duì)于非索非那定的藥理作用機(jī)制研究也具有重要的啟示意義。最近的基礎(chǔ)研究表明，皮膚角質(zhì)細(xì)胞在皮膚過敏性反應(yīng)和皮膚炎癥過程中扮演著重要的角色，但經(jīng)口服途徑給藥的非索非那定卻無法接觸到皮膚的角質(zhì)細(xì)胞，我們的研究結(jié)果提示，高劑量的非索非那定對(duì)角質(zhì)細(xì)胞活化可能具有抑制作用，這對(duì)深入研究非索非那定等組胺受體拮抗劑的藥理活性和藥物作用機(jī)制具有重要的啟發(fā)意義。
2.非索非那定外用制劑的制備實(shí)施例1非索非那定搽劑非索非那定 120g乙醇 35ml丙二醇 180ml吐溫80 2g磷酸鹽緩沖液(PBS) 加至1000ml制備工藝先將非索非那定溶于處方量的乙醇、丙二醇和吐溫80中，加入處方量的磷酸鹽緩沖液(PBS)即可。
實(shí)施例2
非索非那定搽劑非索非那定 60g乙醇200ml丙二醇 500ml蒸餾水 加至1000ml制備工藝先將非索非那定溶于處方量的乙醇和丙二醇中，再用蒸餾水加至1000ml即可。
實(shí)施例1和實(shí)施例2所制備的搽劑裝入特定的容器(噴霧器或霧化器)內(nèi)，可以作為噴霧劑使用。
實(shí)施例3非索非那定的軟膏劑非索非那定48g羧甲基纖維素 50g月桂氮酮 10ml甘油 400g尼泊金乙酯2g蒸餾水加至1000g制備工藝將羧甲基纖維素與甘油和月桂氮酮混勻，然后加入溶解有處方量非索非那定的熱蒸餾水，放置待溶脹成凝膠后，再加入含有尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。
實(shí)施例4非索非那定的軟膏劑非索非那定30g卡波姆-9401g甘油 65g吐溫802g尼泊金乙酯0.5g三乙醇胺 4g蒸餾水加至1000g制備工藝
將處方量的卡波姆-940加入到含有非索非那定的水溶液中，形成低粘度的酸性溶液，攪拌使非索非那定完全溶解，加入處方量的甘油、吐溫80和尼泊金乙酯后，用三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至7.0即可。
實(shí)施例5非索非那定的軟膏劑非索非那定18g羧甲基纖維素 50g甘油 200g尼泊金乙酯5g尿素 12g蒸餾水加至1000g制備工藝將羧甲基纖維素與甘油混勻，然后加入含有處方量非索非那定的熱蒸餾水，放置待溶脹成凝膠后，再加入含有尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。
實(shí)施例6非索非那定的氣霧劑非索非那定 60g乙醇 50ml二氯二氟甲烷 150g維生素C7.5g無菌蒸餾水 加至1000ml制備工藝將處方量的非索非那定、維生素C溶于無菌蒸餾水和乙醇的混合液中，砂芯漏斗過濾，用無菌蒸餾水加至1000ml，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入二氯二氟甲烷，即得。
實(shí)施例7非索非那定噴霧劑非索非那定 30g乙醇30ml二甲基亞砜 15ml維生素C 8g
無菌蒸餾水 加至1000ml制備工藝將處方量的非索非那定、二甲基亞砜、維生素C溶于無菌蒸餾水中，加入乙醇后經(jīng)砂芯漏斗過濾，用無菌蒸餾水加至1000ml，分劑量灌封于噴霧劑手動(dòng)泵系統(tǒng)中，即得。
實(shí)施例8非索非那定的透皮貼劑非索非那定25g乙醇 30ml月桂醇15g維生素C 7.5g丙烯酸酯壓敏膠適量制備工藝將左非索非那定、維生素C和月桂醇加熱溶于乙醇中，在攪拌下倒入丙烯酸酯壓敏膠中攪拌至均勻，放至室溫，涂膜，然后加熱揮發(fā)有機(jī)溶劑，覆蓋聚烯烴薄膜被襯層，切割分量，即得。
實(shí)施例9非索非那定的凝膠劑非索非那定45g甘油 30ml月桂氮酮 14g卡波姆-94020g三乙醇胺 適量蒸餾水加至1000g制備工藝取甘油、卡波姆-940、月桂氮酮置乳缽中研勻，并加適量蒸餾水，慢慢滴加三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至7.0左右，邊加邊攪拌，使成凝膠，加入非索非那定混合均勻，加蒸餾水至1000g，攪拌均勻，分裝即得。
權(quán)利要求
1.一種含有非索非那定的藥物組合物，其特征在于它是一種用于皮膚過敏性疾病或皮膚炎癥治療的局部外用制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的非索非那定的局部外用制劑，其特征在于它是搽劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或透皮貼劑。
3.如權(quán)利要求2所述的非索非那定的局部外用制劑，其特征在于軟膏劑中含有羧甲基纖維素、甘油或尼泊金乙酯。
4.如權(quán)利要求2所述的非索非那定的局部外用制劑，其特征在于軟膏劑中含有卡波普940、甘油、尼泊金乙酯、吐溫80或三乙醇胺。
全文摘要
對(duì)各種皮膚過敏性疾病，目前尚沒有很好的治療藥物，本發(fā)明提供了非索非那定的外用制劑，通過藥理學(xué)試驗(yàn)證實(shí)非索非那定的外用制劑對(duì)大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)(Rat PCA)模型和二甲苯致小鼠耳炎癥模型有著很好的抗過敏和抗炎作用，并能夠有效避免全身給藥引起的中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)心臟毒性。本發(fā)明提供的非索非那定外用制劑均有著很好的藥物療效。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1957941SQ20061014538
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月29日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司