專(zhuān)利名稱(chēng)：：非索非那定混懸劑制劑的制作方法非索非那定混懸劑制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及非索非那定兩性離子型二水合物形式I的水性混懸劑制劑。發(fā)明背景如美國(guó)專(zhuān)利4,254,129和美國(guó)專(zhuān)利7>開(kāi)2002-0193603Al中所/>開(kāi)的那樣，非索非那定及其可藥用鹽可用作抗組胺劑。非索非那定鹽酸鹽可以以各種固體劑量形式經(jīng)商業(yè)途徑獲得，所述形式包括即釋膠嚢、即釋片劑和緩釋片劑。然而，沒(méi)有關(guān)于非索非那定或非索非那定的兩性離子型二7jC合物結(jié)晶形式的水性混懸劑制劑的公開(kāi)內(nèi)容。既沒(méi)有關(guān)于如同本發(fā)明的混懸劑制劑那樣特別適于容易給兒童給藥的、也沒(méi)有如同本發(fā)明的混懸劑制劑那樣特別適于容易給吞咽膠嚢和片劑有困難的成人給藥的任何混懸劑制劑的公開(kāi)內(nèi)容。發(fā)明概述本發(fā)明涉及,皮緩沖至pH為約4.25至約9.43的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.03%至約4.80%的式(1)的非索非那定兩性離子型二7片合物形式1,其中至少約90%的非索非那定兩性離子型二水合物形式1的粒度低于約助懸劑，選自約0.10%至約0.50。/o親水性膠體膠(hydrocolloidgum)或約0.1%至約1.0%輕乙基纖維素；甜味劑系統(tǒng)，包含約5%至約40%蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖；和0%至約40%木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液；前提是(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖)(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的比率等于或高于約1:1;以及防腐劑系統(tǒng)，包含約0.010%至約0.058%尼泊金丙酯、尼泊金丙酯鈉或尼泊金丙酯鉀；和約0.0005%至約0.0350%尼泊金丁酯或尼泊金丁酯鈉。借助于下述附圖和詳細(xì)說(shuō)明，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更充分的討論。附圖簡(jiǎn)述圖1是在生產(chǎn)過(guò)程中將非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式加入緩沖溶液之后所收集的混懸非索非那定的固態(tài)NMR光i瞽、非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I的固態(tài)NMR光i瞽和非索非那定兩性離子型二7JC合物形式I的固態(tài)NMR光譜。圖2是在生產(chǎn)過(guò)程中將非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式加入緩沖溶液之后所收集的混懸非索非那定的X射線(xiàn)粉末衍射圖和非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I的X射線(xiàn)粉末衍射圖。圖3是非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I的傅里葉變換紅外光鐠。圖4是非索非那定兩性離子型二水合物形式I的傅里葉變換紅外光語(yǔ)。發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)定義如上文以及本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)通篇中所用的以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有下列含義，另有說(shuō)明除外。"相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鉀7JC合物"指一定量的磷酸氬二鉀的7JC合形式，所述量等同于磷酸氫二鉀用于調(diào)節(jié)混懸劑pH所需要的量。90%CI"指90%置信區(qū)間。"相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氬鈉水合物"指一定量的磷酸二氬鈉的水合形式，所述量等同于磷酸二氫鈉用于調(diào)節(jié)混懸劑pH所需要的量。"相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉水合物"指一定量的磷酸氫二鈉的水合形式，所述量等同于磷酸氫二鈉用于調(diào)節(jié)混懸劑pH所需要的量。"AUC(O-~)，，指外推至無(wú)窮大的血漿濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積。"Cmax，，指最大血漿濃度。"緩沖劑系統(tǒng)"用于調(diào)節(jié)混懸劑的pH值，以使組分非索非那定的溶解度最低并維持非索非那定處于非索非那定兩性離子型二水合物形式I的狀態(tài)最低約18個(gè)月，更特別是維持至少約24個(gè)月。緩沖劑系統(tǒng)的實(shí)例包括(檸檬^/磷酸氫二鈉或磷酸氫二鈉水合物)系統(tǒng)、(琥珀1氫氧化鈉)系統(tǒng)、(檸檬酸/檸檬酸鈉、檸檬酸鈉水合物或檸檬酸鉀)系統(tǒng)、(馬來(lái)^/氫氧化鈉)系統(tǒng)、(富馬^/氫氧化鈉)系統(tǒng)、(磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉水合物或磷酸二氫鉀/磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉水合物、磷酸氫二鉀或磷酸氫二鉀水合物)系統(tǒng)，特別是(磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉水合物或磷酸二氬鉀/磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉水合物、磷酸氫二鉀或磷酸氬二鉀水合物)系統(tǒng)，更特別是(磷酸二氫鈉，或磷酸二氫鈉7jC合物/磷酸氫二鈉，或磷酸氫二鈉水合物)系統(tǒng)，甚至更特別是(磷酸二氬鈉一水合物/磷酸氬二鈉七水合物)系統(tǒng)。"CV%"指變異系數(shù)。"幾何LS均值"指幾何最小平方均值。"麥芽糖醇溶液"是氬化的、部分水解的淀粉的水溶液，含有約50%w/w以上的D-麥芽糖醇(d2H240u),通常含有90%w/w以上的D-麥芽糖醇和約16%w/w以下的D-山梨醇(C6Hm06)。它還被稱(chēng)為氫化葡萄糖漿(通用名稱(chēng))。它通常含有D-麥芽糖醇以及D-山梨醇和氫化的低聚糖和多糖。"粒度"采用小角激光散射法(LALLS)測(cè)定，計(jì)算為具有與測(cè)試樣品等效的直徑的球體。粒度分布以在所定義直徑以上或以下的體積％來(lái)描述。例如，Dv1()、Dv5o和Dv卯分別相應(yīng)于這樣的粒徑在該粒徑有10%、50%和90%的總粒徑分布體積低于所指定的直徑。"泊洛沙姆，，是dt-氫-6-羥基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物。泊洛沙姆的實(shí)例包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。"磷酸二氫鐘"指KH2P04。"磷酸氫二鉀"指K2HP04。"磷酸氫二鉀水合物"包括例如磷酸氫二鉀三7jC合物和磷酸氫二鉀六水合物。"磷酸二氫鈉"指NaH2P04。"磷酸二氫鈉7jC合物"包括例如磷酸二氫鈉一水合物和磷酸二氫鈉二水合物。"磷酸氫二鈉"指Na2HP04。"磷酸氫二鈉7jC合物"包括例如磷酸氫二鈉二水合物、磷酸氫二鈉七7K合物，以及磷酸氫二鈉十二水合物。"山梨醇溶液"包括如美國(guó)藥典所定義的USP級(jí)山梨醇溶液和NF級(jí)非結(jié)晶型山梨醇溶液。USP級(jí)山梨醇溶液是包含不少于64%D-山梨醇(通常標(biāo)為70%)的水溶液。NF級(jí)非結(jié)晶型山梨醇溶液是包含不少于45%D-山梨醇的水溶液。本發(fā)明的特定實(shí)施方案關(guān)于本文所述的發(fā)明，以下是與之相關(guān)的特定實(shí)施方案。本發(fā)明的一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中的防腐劑系統(tǒng)還包含約0.06%至約0.26%的依地酸二鈉、約0.01%至約0.27%的苯甲酸或苯甲酸鈉、約0.01%至約0.30%的山梨酸或山梨酸鉀或約0.10%至約1.50%的節(jié)醇。;^發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中pH值為約5.00至約8.00;或更特別是5.80至約7.00。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中至少約90%的非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度低于約5(Him;或更特別是低于40jtm。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，非索非那定兩性離子型二7JC合物形式I為約0.60%至約1.20%;更特別是約0.6%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，潤(rùn)濕劑為約0.01%至約0.05%;更特別是約0.02%至約0.05%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，親水性膠體膠為約0.23%至約0.45%;更特別是約0.35%至約0.45%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，親水性膠體膠是黃原膠。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，羥乙基纖維素為約0.2%至約0.4%;或更特別是約0.2%至約0.3%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液為0%至約20%;更特別是約10%至約20%;或者進(jìn)一步更特別是約10%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖為約10%至約40%;更特別是約10%至約20%;或者進(jìn)一步更特別是約20%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，甜味劑系統(tǒng)包含木糖醇和蔗糖。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，甜-未劑系統(tǒng)包含木糖醇和蔗糖，并且蔗糖:木糖醇的量的比率為約2:1。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，甜味劑系統(tǒng)包含0%至約20%的木糖醇和約10%至約40%的蔗糖。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，浙朱劑系統(tǒng)包含約10%至約20%的木糖醇和10%至約20%的蔗糖。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，甜味劑系統(tǒng)包含約20%的蔗糖和約10%的木糖醇。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖):(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的量的比率為約1:1至2:1。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖):(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的量的比率為約2:1。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖):(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的量的比率為約本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，尼泊金丙酯、尼泊金丙酯鈉或尼泊金丙酯鉀為約0.014%至約0.048%;更特別是0.027%至約0.04%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，尼泊金丁酯或尼泊金丁酯鈉為約0.0008%至約0.0240%;更特別是約0.014%至約0.020%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，依地酸二鈉為約0.10%至約0.18%，特別是約0.12%至約0.18%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，防腐劑系統(tǒng)包含尼泊金丙酯、尼泊金丁酯和依地酸二鈉。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，苯甲酸或苯甲酸鈉為約0.10%至約0.20%;更特別是約0.12%至約0.18%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，山梨酸或山梨酸鉀為約0.10%至約0.22%;更特別是約0.12%至約0.20%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，節(jié)醇為約0.25%至約1.00%;更特別是約0.25%至約0.50%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.06%至約1.05%的磷酸二氫鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉水合物，或約0.069%至約1.190%的磷酸二氬鉀；和約0.30%至約2.69y。的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉7JC合物，或約0.39%至約3.30%的磷酸氫二鉀或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鉀水合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.22%至約0.87%的磷酸二氬鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉水合物，或約0.25%至約0.99%的磷酸二氫鉀；和約0.32%至約1.15y。的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氳二鈉7JC合物，或約0.39%至約1.41%的磷酸氫二鉀或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鉀水合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.65%至約0.87%的磷酸二氫鈉或相應(yīng)量的磷酸二氫鈉水合物，或約0.74%至約0.99%的磷酸二氫鉀；和約0.32%至約0.67%的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氬二鈉水合物，或約0.39%至約0.82%的磷酸氫二鉀或相應(yīng)量的磷酸氬二鉀水合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.06%至約1.05%磷酸二氫鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉7^合物；和約0.32%至約2.69。/。磷酸氫二鈉或相應(yīng)量的磷酸氫二鈉7JC合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.22%至約0.87%磷酸二氫鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氬鈉7jC合物；和約0.32%至約1.15%磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉水合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.65%至約0.87。/。的磷酸二氬鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉7jC合物；和約0.32%至約0.67。/o的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉7JC合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.07%至約1.20。/o的磷酸二氫鈉一7JC合物和約0.60%至約5.08%的磷酸氬二鈉七水合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.26%至約1.00%的磷酸二氫鈉一7^合物和約0.60%至約2.17%的磷酸氬二鈉七水合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.75%至約1.00%的磷酸二氫鈉一水合物和約0.60%至約1.25%的磷酸氬二鈉七水合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其中，潤(rùn)濕劑是非離子型的，例如泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其任選地還包含微晶纖維素，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.1%至約3.0%;更特別是約1.0%至約2.0%;或者進(jìn)一步更特別是約1.5%至約2.0%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其任選地還包含糖精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.01%至約0.20%;更特別是約0.012%至約0.13%;或者進(jìn)一步更特別是約0.05%至約0.10%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其任選地還包含乙酰舒泛鉀或三氯蔗糖(sucralose)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.01%至約1.00%;更特別是約0.01%至約0.50%;或者進(jìn)一步更特別是約0.01%至約0.10%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其任選地還包含助溶劑如丙二醇，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.1%至約15.0%;更特別是約1.0%至約10.0%;或者進(jìn)一步更特別是約2.5%至約5.0%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其任選地還包含助溶劑如聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為0%至約4%;更特別是0%至約2%;或者進(jìn)一步更特別是0%至約1%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其任選地還包含遮光劑如二氧化鈥，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為0%至約0.50%;更特別是0%至約0.10%;或者進(jìn)一步更特別是約0.05%至約0.10%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，其任選地還包含矯味劑如人造覆盆子霜香精或人造橙子霜香精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.20%至約0.70%;更特別是約0.30%至約0.45%;或者進(jìn)一步更特別是約0.40%至約0.45%。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是凈皮緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約90%非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40jim以下的非索非那定兩性離子型二水合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約20%蔗糖和約10%木糖醇。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是凈皮緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約90%非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40nm以下的非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七7^合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約20%蔗糖、約10%木糖醇和約0.1%二氧化鈥。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是,皮緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約卯％非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40jim以下的非索非那定兩性離子型二7jC合物形式l、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25。/。磷酸氫二鈉七7jC合物、約0.75%磷酸二氬鈉一水合物、約20%蔗糖、約10%木糖醇、約0.1%二氧化鈦和約0.4%覆盆子霜香精。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是被緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約90%非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40jim以下的非索非那定兩性離子型二水合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25。/。磷酸氫二鈉七7JC合物、約0.75%磷酸二氬鈉一水合物、約10%蔗糖和約10%木糖醇。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是被緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約卯％非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40jim以下的非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25。/。磷酸氫二鈉七7jC合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約10%蔗糖、約10%木糖醇和約0.1%二氧化鈦。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是被緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約卯％非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40|^m以下的非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氬鈉一水合物、約10%蔗糖、約10%木糖醇、約0.1%二氧化鈦和約0.4%覆盆子霜香精。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是被緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約卯％非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40pm以下的非索非那定兩性離子型二7]C合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氳二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氬鈉一水合物、約20%蔗糖和約10%山梨醇溶液。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是被緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，其包含約0.60%其中至少約90%非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40pm以下的非索非那定兩性離子型二水合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75。/o磷酸二氬鈉一7JC合物、約20%蔗糖、約10%山梨醇溶液和約0.1%二氧化鈦。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是被緩沖至pH為約5.80至約7.00的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%其中至少約90%非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度為約40|nm以下的非索非那定兩性離子型二水合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約10%蔗糖、約20%山梨醇溶液、約0.1%二氧化鈦和約0.4%覆盆子霜香精。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%非索非那定兩性離子型二7片合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.042%尼泊金丙酯、約0.021%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約10%蔗糖和約10%木糖醇。本發(fā)明的另一項(xiàng)特定實(shí)施方案是該水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%非索非那定兩性離子型二水合物形式1、約2.5%丙二醇、約0.042%尼泊金丙酯、約0.021%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一7JC合物、約20%蔗糖和約10%木糖醇。應(yīng)該理解，本發(fā)明涵蓋了所提及的特定實(shí)施方案的所有適當(dāng)組合。本發(fā)明的混懸劑制劑特別適于容易地給兒童或吞咽膠嚢和片劑有困難的成人給藥。本發(fā)明所用的助懸劑通過(guò)充分地增加粘度以便延緩沉降速度從而提高了產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性，但仍然保持了足夠的可傾倒性。此外，助懸劑系統(tǒng)允許產(chǎn)品能容易地重新懸浮，因而只需要最低限度的振搖就能傳遞適當(dāng)?shù)膭┝?。產(chǎn)品的粘度允許活性劑在給藥后仍保持均勻懸浮。本發(fā)明的水性藥物混懸劑可以如下制備將助懸劑和防腐劑系統(tǒng)的預(yù)溶組分在適宜助溶劑中的分散液加入等分試樣的水中，所述水預(yù)先在大約25-80X:、特別是35-80。C、更特別是35-45。C加熱。采用該法添加分散液促進(jìn)了助懸劑的水合和溶解。通過(guò)隨后添加一部分緩沖劑系統(tǒng)(以維持pH控制)、防腐劑系統(tǒng)的剩余組分以及#^未劑系統(tǒng)的組分來(lái)維持溫度，從而形成批量溶液?；钚詣┍环智冈诰彌_劑系統(tǒng)的剩余組分和潤(rùn)濕劑的水性溶液中。在添加活性劑之前控制溶液的pH，以維持適當(dāng)?shù)奈锢硇问健Ｈ绻砑拥脑?huà)，隨后加入遮光劑，將活性分散液加入預(yù)先冷卻至20-35。C、特別是20-30。C的上述批量溶液中，從而形成混懸劑。加入矯味劑和剩余的水(如果需要的話(huà))至所需重量。隨后研磨該批量混懸劑并脫氣。該混懸劑可通過(guò)常規(guī)加工設(shè)備來(lái)制備?；蛘?，采用高剪切混合器如Admi^來(lái)分散非索非那定鹽酸鹽和防腐劑/助懸劑混合物，采用Ursche產(chǎn)進(jìn)行研磨，采用Versato,脫氣。本發(fā)明的水性藥物混懸劑通過(guò)以下分析方法進(jìn)行表征。然而，應(yīng)該理解，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，并非需要所有這樣的信息才能確定非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I存在于所給的組合物中，而是采用任何一部分本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為足以確立其存在的表征信息可以確定非索非那定兩性離子型二7JC合物形式I的存在。13C固態(tài)核磁共振fSSNMR)光語(yǔ)法NMR光謫^義以399.870MHz的！H頻率操作("C-100.557MHz)(9.4忒斯拉牛津窄內(nèi)徑磁鐵)。控制脈沖序列產(chǎn)生、頻率產(chǎn)生、檢測(cè)和溫度控制的主控制臺(tái)是VarianUnity-Plus與太陽(yáng)微系統(tǒng)公司(SunMicrosystems)的Ultra10工作站銜接的控制臺(tái)，使用VarianVNMR6.1C軟件。自旋速度采用HIMS計(jì)算機(jī)系統(tǒng)x86計(jì)算機(jī)、使用VarianMAS控制器軟件1.0版(9/93)、經(jīng)由與氣動(dòng)控制箱的接口進(jìn)行控制，精確度為士lHz。采用Varian7mm雙共振(HX)幻角自旋(MAS)探針。將樣品裝入7mmSi3N4轉(zhuǎn)子并用Torlon⑧推進(jìn)端頭(drivetip)密封。所用的高功率放大器包括用于X頻道的美國(guó)孩￡波才支術(shù)7>司(AmericanMicrowaveTechnologies,AMT)3448型高功率(lkW)固態(tài)放大器和用于4頻道的化學(xué)磁公司(Chemagnetics)放大器系統(tǒng)，所述化學(xué)磁公司放大器系統(tǒng)由化學(xué)磁公司高功率(500W)電子管放大器和化學(xué)磁公司放大器電源組成。由于固態(tài)NMR光鐠儀所用的功率高，故還使用了Varian高功率被動(dòng)前置放大器。為了防止不希望的頻率iiA接受器，將X-頻道上的Trilithic4組件高功率200MHz低通濾光片和用于質(zhì)子頻道的K&LMicrowave4組件高功率400MHz通帶濾光片與相關(guān)的50ft同軸電纜鏈接，后者連接有探針。探頭電路調(diào)制采用與磁腿(magnetlet)連接的Varian調(diào)制盒進(jìn)行。選擇特定的頻道，將50-阻抗同軸電纜與探針上的適當(dāng)連接器連接。對(duì)于特定的頻道，調(diào)節(jié)探針上的調(diào)制鈕和匹配鈕以降低LCD屏幕上所示的反射功率。當(dāng)衰減設(shè)定值為8時(shí)，<10的值被認(rèn)為是可接受的。SSNMR試樣準(zhǔn)備采用BeckmanL8-80M超速離心器從混懸劑制劑中分離用于SSNMR分析的固體。將混懸劑制劑樣品倒入40mL離心管并用管帽和O形環(huán)密封。所有離心管裝有等量樣品并置入超速離心器轉(zhuǎn)子內(nèi)，或者完全填滿(mǎn)轉(zhuǎn)子的12個(gè)位置，或者將樣品間隔開(kāi)以在離心過(guò)程中平衡轉(zhuǎn)子。將樣品于20。C和l微米真空設(shè)定下、以35000轉(zhuǎn)/分(RPM)的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)45分鐘。離心結(jié)束時(shí)，移出離心管，倒出溶液，將離心管在濾紙上倒置約1小時(shí)，間歇地改變離心管在濾紙上的位置，因?yàn)殡x心管內(nèi)剩余的溶液未被濾紙吸收。將離心管用管帽密封并置于5°C水箱或-20。C冷凍柜內(nèi)，直至開(kāi)始分析。必要時(shí)，在將樣品置入水箱前，將其置于50。C烘箱內(nèi)約20小時(shí)。將每支離心管標(biāo)上明顯的標(biāo)簽，并將所得固體編上小批號(hào)。將樣品在低溫下儲(chǔ)存直至分析前約5分鐘。X-射線(xiàn)粉末衍射fXRPD)XRPD圖如下獲得在ScintagX2或XDS2OOOe/0衍射計(jì)上，用銅照射在45kV和40mA下操作，分別采用ThermoARLPeltier-冷卻的固態(tài)檢測(cè)器或MoxtekPeltier-空氣冷卻的檢測(cè)器。使用2mm和4mm源狹縫和0.5mm和0.3mm檢測(cè)器狹縫來(lái)收集數(shù)據(jù)。將重結(jié)晶和制漿的樣品采用研缽和研桿輕微地研磨。將樣品置于不銹鋼樣品容器內(nèi)，用玻璃載玻片刮平，在單位平臺(tái)或6位自動(dòng)取樣器上進(jìn)行掃描。由2。至42。2e、以1。/min速率獲得樣品的XRPD圖。兩臺(tái)衍射計(jì)每年用珪粉標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)一次。將原始數(shù)據(jù)文件轉(zhuǎn)換為ASCII格式，轉(zhuǎn)移至IBM兼容計(jì)算機(jī)，以用于Windows的Origin6.1顯示。傅里葉變換紅外(FTIR)光譜法釆用BioRadDR型漫反射4義器在BioRadFTIRFTS6000型上獲得FTIR光鐠。通過(guò)在2cm"分辨率掃描16次和每種背景掃描64次定義所有分析樣品的光鐠。分析樣品通過(guò)將少量樣品與溴化鉀(KBr)樣品按照約1:10的比率采用研缽和研桿研磨而獲得。然后將所得混合物置于漫反射樣品容器內(nèi)，后者置于光i普儀中并用氮?dú)鈨艋?分鐘。非索非那定是兩性的，以多種多晶型物和偽多晶型物存在，包括鹽酸鹽、水合物和溶劑化物形式。在生產(chǎn)過(guò)程中通過(guò)控制pH,將非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I轉(zhuǎn)化為非索非那定兩性離子型二水合物形式I。在約4.25至約9.43、特別是約5.00至約8.00、更特別是約5.80至約7.00的pH范圍內(nèi)，非索非那定的物理形式主要是作為兩性離子型二7JC合物形式I存在。由于在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中控制pH，當(dāng)在上述pH范圍內(nèi)將非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I加入緩沖溶液中時(shí)，通過(guò)XRPD和SSNMR評(píng)價(jià)來(lái)確認(rèn)它向非索非那定兩性離子型二水合物形式I的轉(zhuǎn)化。圖1和圖2分別顯示了在生產(chǎn)過(guò)程中收集的懸浮非索非那定的SSNMR和XRPD光傳。開(kāi)發(fā)了FTIR方法，以區(qū)分用于可能的釋放試驗(yàn)的非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I和非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I的各物理形式。非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I和非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I的典型光鐠分別在圖3和圖4中所示。非索非那定(兩性離子型二水合物形式I)的目標(biāo)物理形式維持最低約18個(gè)月，更特別是約24個(gè)月。提供以下實(shí)施例以解釋說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1:將尼泊金丙酯(3.06kg)和尼泊金丁酯(1.53kg)加入大小適宜的、含有約198.2kg丙二醇的不銹鋼容器中，用高剪切混合器(即AdmixRotosolverTM)使其溶解。將黃原膠緩慢加入混合物中并均勻^t。接通循環(huán)回路，將該分軟液轉(zhuǎn)移至含有約5，488kg預(yù)熱至35-45'C純水的套層主混^中并混合。連續(xù)混合物料直至過(guò)程結(jié)束。維持溫度至木糖醇添加步驟。用剩余的丙二醇(27kg)和部分純水(約50.3kg)沖洗容器，將沖洗液轉(zhuǎn)移至主混合罐中。將依地酸二鈉(1.351kg)加入套層容器中并使其溶解。將一部分磷酸氫二鈉七水合物(67.57kg)和磷酸二氫鈉一7JC合物(41.45kg)加入套層容器中并使其溶解。將蔗糖(1802kg)和木糖醇(901kg)加入容器中并使其溶解。將套層容器中的溶液冷卻至20-3(TC。測(cè)定該溶液的pH值。在另一容器中，將剩余部分的磷酸氫二鈉七7K合物(45.03kg)和磷酸二氫鈉一水合物(26.15kg)加入約950kg純水中并用高剪切混合器使其溶解。加入泊洛沙姆407(4.5kg)并使其溶解。測(cè)定該溶液的pH值。將非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I(54.1kg)緩慢地加入該溶液中，形成均勻的分散液。將二氧化鈦(9.01kg)緩慢地加入該分散液中，形成均勻的分散液。將分散液轉(zhuǎn)移至套層主混合罐中的溶液中。將含有^:液的罐用部分純水(約250kg)沖洗，轉(zhuǎn)移至主混合罐中。在2壓力下將覆盆子霜香精加入主混合罐并使其溶解。必要時(shí)加入足量純水以達(dá)到目標(biāo)凈重(10，000kg)。繼續(xù)混合，形成均勻的混懸劑。測(cè)定pH值。研磨該混懸劑(即Urschel研磨)并脫氣。所得混懸劑每5mL含有約30mg非索非那定兩性離子型二水合物形式I(由非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I轉(zhuǎn)化而來(lái))。其組成示于表l。實(shí)施例2:按照實(shí)施例1的通用方法，制備了每5mL混懸劑含有約30mg非索非那定兩性離子型二水合物形式I(由非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I轉(zhuǎn)化而來(lái))并具有如表l所示組成的混懸劑。在該制劑中，蔗糖的水平由約20%重量/體積(g/100mL)降至約10。/。重量/體積(g/100mL)。實(shí)施例3:按照實(shí)施例1的通用方法，制備了每5mL混懸劑含有約30mg非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I(由非索非那定鹽酸鹽無(wú)水形式I轉(zhuǎn)化而來(lái))并具有如表l所示組成的混懸劑。在該制劑中，用NF級(jí)非結(jié)晶型山梨醇溶液代替約10。/。重量/體積(g/100mL)水平的木糖醇。實(shí)施例4-9:按照實(shí)施例1的通用方法，制備了具有如表1所示組成的非索非那定混懸劑。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>生物利用度研究研究l:在53名處于禁食狀態(tài)下的健康成人受試者中進(jìn)行雙向交叉隨機(jī)和開(kāi)放標(biāo)記的生物等效性研究，以將實(shí)施例1的非索非那定混懸劑與市售30mg非索非那定鹽酸鹽(Allegra⑧)片劑進(jìn)行比較。在排除4名其濃度偏離標(biāo)準(zhǔn)操作程序的受試者后，相對(duì)于30mg市售Allegra⑧片劑，對(duì)5mL實(shí)施例1的非索非那定混懸劑的生物等效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究結(jié)果示于下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>[1片劑30mg非索非那定鹽酸鹽市售片劑的單一口服劑量(參照)?；鞈覄?mL實(shí)施例1的非索非那定混懸劑的單一口服劑量(供試)。[2]:比率=供試品的幾何LS平均值/參照品的幾何LS平均值(混懸劑/片劑),研究2:在39名處于禁食狀態(tài)下的健康成人受試者中進(jìn)行完全交叉隨機(jī)和開(kāi)放標(biāo)記的小目生物利用度研究，以將實(shí)施例4、5、6和7的非索非那定混懸劑與市售60mg非索非那定鹽酸鹽(Allegra⑧)片劑進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示于下表3中。AUC(0-w)和Cmax的數(shù)據(jù)以平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)表示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>[3治療A:10mL實(shí)施例4的非索非那定混懸劑的單一口服劑量(供試)。治療B:10mL實(shí)施例5的非索非那定混懸劑的單一口服劑量(供試)。治療C:5mL實(shí)施例6的非索非那定混懸劑的單一口服劑量(供試)。治療D:5mL實(shí)施例7的非索非那定混懸劑的單一口服劑量(供試)。治療E:60mg市售非索非那定鹽酸鹽片劑的單一口服劑量(參照)。[4相對(duì)于治療E。研究3:在22名處于禁食狀態(tài)下的健康成人受試者中進(jìn)行完全交叉隨機(jī)和開(kāi)放標(biāo)記的小規(guī)^莫生物利用度研究，以將實(shí)施例8和9的非索非那定混懸劑與市售60mg非索非那定鹽酸鹽(Allegra⑧)片劑進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示于下表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>[5治療F:與240mL室溫水一起施用的60mg非索非那定鹽酸鹽市售的單一口服劑量(參照)。治療G:與230mL室溫水一起施用的10mL實(shí)施例8的非索非那定混懸劑的單一口服劑量(供試)。治療H:與230mL室溫水一起施用的10mL實(shí)施例9的非索非那定混懸劑的單一口服劑量(供試)。61:比率=供試品的幾何LS平均值/參照品的幾何LS平均值。本發(fā)明可以以其它特定方式進(jìn)行實(shí)施而不背離其宗旨或基本屬性。權(quán)利要求1.具有用緩沖劑系統(tǒng)調(diào)節(jié)至約4.25至約9.43的pH的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.03％至約4.80％的式(I)的非索非那定兩性離子型二水合物形式I，其中至少約90％的非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度低于約280μm；約0.01％至約0.20％的潤(rùn)濕劑；助懸劑，選自約0.10％至約0.50％親水性膠體膠或約0.1％至約1.0％羥乙基纖維素；甜味劑系統(tǒng)，包含約5％至約40％蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖；和0％至約40％木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液；前提是(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖)∶(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的比率等于或高于約1∶1；以及防腐劑系統(tǒng)，包含約0.010％至約0.058％尼泊金丙酯、尼泊金丙酯鈉或尼泊金丙酯鉀；和約0.0005％至約0.0350％尼泊金丁酯或尼泊金丁酯鈉。2.根據(jù)權(quán)利要求1的水性藥物混懸劑，其中的防腐劑系統(tǒng)還包含約0.06%至約0.26%的依地酸二鈉、約0.01%至約0.27%的苯甲酸或苯曱酸鈉、約0.01%至約0.30%的山梨酸或山梨酸鉀或約0.10%至約1.50%的節(jié)醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1的水性藥物混懸劑，其中pH值為約5.00至約8.00。4.根據(jù)權(quán)利要求1的水性藥物混懸劑，其中pH值為約5.80至約7.00。5.根據(jù)權(quán)利要求1的水性藥物混懸劑，其中至少約卯％的非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度低于約50pm。6.根據(jù)權(quán)利要求1的水性藥物混懸劑，其中至少約卯V。的非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I的粒度低于約40jtm。7.根據(jù)權(quán)利要求2的水性藥物混懸劑，其中pH值為約5.80至約7.00，且至少約卯％的非索非那定兩性離子型二水合物形式I的粒度低于約8.才艮據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I為約0.60%至約1.20%。9.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，非索非那定兩性離子型二水合物形式1為約0.60%。10.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，潤(rùn)濕劑為約0.01%至約0.05%。11.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，潤(rùn)濕劑為約0.02%至約0.05%。12.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，親水性膠體膠為約0.23%至約0.45%。13.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，親水性膠體膠為約0.35%至約0.45%。14.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，親水性膠體膠是黃原膠。15.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，羥乙基纖維素為約0.2%至約0.4%。16.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，羥乙基纖維素為約0.2%至約0.3%。17.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液為0%至約20%。18.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液為約10%至約20%。19.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液為約10%。20.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖為約10%至約40%。21.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖為約10%至約20%。22.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖為約20%。23.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，^^未劑系統(tǒng)包含;Mt醇和蔗糖。24.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，#^未劑系統(tǒng)包含;^1醇和蔗糖，并且蔗糖:木糖醇的量的比率為約2:1。25.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，餘朱劑系統(tǒng)包含0%至約20。/。的;Mt醇和約10%至約40%的蔗糖。26.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，甜朱劑系統(tǒng)包含約10%至約20。/。的;Mt醇和約10%至約20%的蔗糖。27.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，甜^^未劑系統(tǒng)包含約20%的蔗糖和約10%的木糖醇。28.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖):(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的量的比率為約1:1至2:1。29.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖):(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的量的比率為約1:1。30.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，(蔗糖或轉(zhuǎn)化蔗糖):(木糖醇、山梨醇或山梨醇溶液或者麥芽糖醇溶液)的量的比率為約2:1。31.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，尼泊金丙酯、尼泊金丙酯鈉或尼泊金丙酯鉀為約0.014%至約0.048%。32.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，尼泊金丙酯、尼泊金丙酯鈉或尼泊金丙酯鉀為0.027%至約0.040%。33.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，尼泊金丁酯或尼泊金丁酯鈉為約0.0008%至約0.0240%。34.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，尼泊金丁酯或尼泊金丁酯鈉為約0.014%至約0.020%。35.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，依地酸二鈉為約0.10%至約0.18%。36.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，依地酸二鈉為約0.12%至約0.18%。37.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，防腐劑系統(tǒng)包含尼泊金丙酯、尼泊金丁酯和依地酸二鈉。38.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，苯曱酸或苯曱酸鈉為約0.10%至約0.20%。39.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，苯曱酸或苯甲酸鈉為約0.12%至約0.18%。40.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，山梨酸或山梨酸鉀為約0.10%至約0.22%。41.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，山梨酸或山梨酸鉀為約0.12%至約0.20%。42.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，千醇為約0.25%至約1.00%。43.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，千醇為約0.24%至約0.50%。44.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.06%至約1.05。/。的磷酸二氫鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉7K合物，或約0.069%至約1.190%的磷酸二氫鉀；和約0.30%至約2.69。/。的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉水合物，或約0.39%至約3.30%的磷酸氫二鉀或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鉀水合物。45.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.22%至約0.87%的磷酸二氬鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉水合物，或約0.25%至約0.99%的磷酸二氫鉀；和約0.32%至約1.15。/。的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氬二鈉7jC合物，或約0.39%至約1.41。/。的磷酸氬二鉀或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鉀7jc合物。46.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.65%至約0.87。/。的磷酸二氬鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉7jC合物，或約0.74%至約0.99%的磷酸二氫鉀；和約0.32%至約0.67。/o的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉7jC合物，或約0.39%至約0.82%的磷酸氬二鉀或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鉀水合物。47.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.06%至約1.05Vo磷酸二氫鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉7JC合物；和約0.32%至約2.69%磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉水合物。48.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.22%至約0.87%磷酸二氫鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉水合物；和約0.32%至約1.15V。磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉7JC合物。49.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.65%至約0.87。/。的磷酸二氬鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸二氫鈉7JC合物；和約0.32%至約0.67。/。的磷酸氫二鈉或相應(yīng)當(dāng)量的磷酸氫二鈉7jC合物。50.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.07%至約1.20%的磷酸二氫鈉一水合物和約0.60%至約5.08%的磷酸氫二鈉七水合物。51.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.26%至約1.00%的磷酸二氫鈉一7K合物和約0.60%至約2.17%的磷酸氬二鈉七水合物。52.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中緩沖利用了緩沖劑系統(tǒng)，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，該緩沖劑系統(tǒng)包含約0.75%至約1.00%的磷酸二氫鈉一水合物和約0.60%至約1.25%的磷酸氫二鈉七水合物。53.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，潤(rùn)濕劑是非離子型的。54.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，潤(rùn)濕劑是泊洛沙姆407或泊洛沙姆188。55.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其中，潤(rùn)濕劑是泊洛沙姆407。56.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含微晶纖維素，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.1%至約3.0%,57.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含微晶纖維素，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約1.0%至約2.0%。58.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含微晶纖維素，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約1.5%至約2.0%。59.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含糖精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.01%至約0.20%。60.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含糖精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.012%至約0.130%。61.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含糖精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.05%至約0.10%。62.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含乙酰舒泛鉀或三氯蔗糖，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.01%至約1.00%。63.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含乙酰舒泛鉀或三氯蔗糖，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.01%至約0.50%。64.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含乙酰舒泛鉀或三氯蔗糖，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.01%至約0.10%。65.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含丙二醇，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.1%至約15.0%。66.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含丙二醇，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約1.0%至約10.0%。67.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含丙二醇，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約2.5%至約5.0%。68.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為0%至約4%。69.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為0%至約2%。70.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為0%至約1%。71.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含遮光劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為0%至約0.50%。72.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含遮光劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為0%至約0.10%。73.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含遮光劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.05%至約0.10%。74.根據(jù)權(quán)利要求71的水性藥物混懸劑，其中遮光劑是二氧化鈦。75.根據(jù)權(quán)利要求72的水性藥物混懸劑，其中遮光劑是二氧化鈦。76.根據(jù)權(quán)利要求73的水性藥物混懸劑，其中遮光劑是二氧化鈦。77.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含矯味劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.20%至約0.70%。78.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含矯味劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.30%至約0.45%。79.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，其任選地還包含矯味劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.40%至約0.45%。80.根據(jù)權(quán)利要求79的水性藥物混懸劑，其中矯味劑是AJt^盆子霜香精或人造橙子霜香精。81.根據(jù)權(quán)利要求80的水性藥物混懸劑，其中矯味劑是AJt^盆子霜香精或人造橙子霜香精。82.根據(jù)權(quán)利要求80的水性藥物混懸劑，其中矯味劑是人it^盆子霜香精或人造橙子霜香精。83.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60V。非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氯二鈉七7片合物、約0.75。/。磷酸二氫鈉一7jC合物、約20%蔗糖和約10%木糖醇。84.根據(jù)權(quán)利要求83的水性藥物混懸劑，其任選地還包含二氧化鈦，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.1%。85.根據(jù)權(quán)利要求84的水性藥物混懸劑，其任選地還包含覆盆子霜香精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.4%。86.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60。/。非索非那定兩性離子型二7JC合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25。/。磷酸氫二鈉七7jC合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約10%蔗糖和約10%木糖醇。87.根據(jù)權(quán)利要求86的水性藥物混懸劑，其任選地還包含二氧化鈦，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.1%。88.根據(jù)權(quán)利要求87的水性藥物混懸劑，其任選地還包含覆盆子霜香精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.4%。89.根據(jù)權(quán)利要求7的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60%非索非那定兩性離子型二水合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.15%依地酸二鈉、約0.034%尼泊金丙酯、約0.017%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25。/。磷酸氫二鈉七水合物、約約0.75%磷酸二氫鈉一7^合物、約20%蔗糖和約10%山梨醇溶液。90.根據(jù)權(quán)利要求89的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其還包含約0.1%二氧化鈦。91.根據(jù)權(quán)利要求90的水性藥物混懸劑，其任選地還包含覆盆子霜香精，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其含量為約0.4%。92.根據(jù)權(quán)利要求1的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60。/o非索非那定兩性離子型二7JC合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.042%尼泊金丙酯、約0.021%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25。/。磷酸氬二鈉七7jC合物、約0.75%磷酸二氬鈉一水合物、約10%蔗糖和約10%木糖醇。93.根據(jù)權(quán)利要求1的水性藥物混懸劑，以重量/體積(g/100mL)計(jì)算，其包含約0.60y。非索非那定兩性離子型二7jC合物形式I、約2.5%丙二醇、約0.042%尼泊金丙酯、約0.021%尼泊金丁酯、約0.35%黃原膠、約0.05%泊洛沙姆407、約1.25%磷酸氫二鈉七水合物、約0.75%磷酸二氫鈉一水合物、約20%蔗糖和約10%木糖醇。全文摘要本發(fā)明涉及非索非那定兩性離子型二水合物形式I的水性藥物混懸劑。文檔編號(hào)A61K31/445GK101316580SQ200680044516公開(kāi)日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年12月12日優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日發(fā)明者C·J·波爾切洛,G·L·西爾維,K·赫然,M·梅爾梅里,P·阿格拉瓦拉,R·哈里布哈克提,V·德蘭申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特美國(guó)有限責(zé)任公司