專利名稱：用于治療病毒感染的三環(huán)核苷前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及用于治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒所介導(dǎo)的病毒感染的化合物、組合物和方法。
參考文獻(xiàn)
本申請案中以上標(biāo)數(shù)字形式引用以下公開案
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所有上述公開案都是以全文引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定且個別地將每一個別公開案以全文引用的方式并入一般。
背景技術(shù)：
慢性HCV感染是一種與肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭相關(guān)的主要健康問題。據(jù)估計(jì)，全世界有一億七千萬慢性攜帶者正處于發(fā)展肝病的風(fēng)險中。1，2僅在美國，就有270萬人遭受HCV慢性感染，且在2000年，據(jù)估計(jì)與HCV相關(guān)的死亡人數(shù)在8,000與10,000之間，預(yù)期此數(shù)字將逐年顯著增加。HCV感染在大部分慢性感染(和傳染性)攜帶者體內(nèi)潛伏，這些攜帶者可能在許多年里都不會經(jīng)歷臨床癥狀。肝硬化最終可導(dǎo)致肝衰竭。現(xiàn)公認(rèn)由慢性HCV感染所引起的肝衰竭為進(jìn)行肝移植的主導(dǎo)原因。
HCV是影響動物和人類的RNA病毒中黃病毒(Flavivirdae)科的成員?；蚪M為具有約9.6千堿基的單鏈RNA，并且是由一個在5′端和3′端側(cè)接未翻譯區(qū)(5′-UTR和3′-UTR)的開放閱讀框組成，所述開放閱讀框編碼具有約3000個氨基酸的聚合蛋白質(zhì)。聚合蛋白質(zhì)用作至少10種對于后代病毒顆粒的復(fù)制和組裝至關(guān)重要的單獨(dú)病毒蛋白質(zhì)的前體。
HCV聚合蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)與非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的構(gòu)成如下 C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由于HCV的復(fù)制周期不涉及任何DNA中間體且病毒并不整合到宿主基因組中，故在理論上HCV感染可以治愈。盡管HCV感染的病理主要影響肝，但在體內(nèi)其它細(xì)胞類型(包括外周血液淋巴細(xì)胞)中也發(fā)現(xiàn)病毒。3，4 目前，慢性HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為α干擾素(IFN-α)與利巴韋林(ribavirin)的組合治療，并且這需要至少六(6)個月的治療期。IFN-α屬于具有諸如抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性等特征性生物作用的天然存在的小蛋白質(zhì)家族，所述天然存在的小蛋白質(zhì)是由大部分動物有核細(xì)胞對若干疾病、尤其是病毒感染起反應(yīng)而產(chǎn)生和分泌。IFN-α是一種影響細(xì)胞通訊和免疫控制的重要的生長和分化調(diào)節(jié)劑。用干擾素治療HCV通常與不利副作用相關(guān)，諸如疲乏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神病作用和相關(guān)病癥、自體免疫現(xiàn)象和相關(guān)病癥和甲狀腺功能異常。利巴韋林(一種肌苷5′-一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑)增強(qiáng)IFN-α治療HCV的功效。盡管引入利巴韋林，但超過50％的患者仍未因α干擾素(IFN)和利巴韋林的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法而根除病毒。截至目前，已將慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法改成聚乙二醇化IFN-α加利巴韋林的組合治療。然而，許多患者仍具有顯著的副作用，這主要與利巴韋林有關(guān)。利巴韋林會在10-20％經(jīng)當(dāng)前推薦劑量治療的患者體內(nèi)引起顯著的溶血作用，同時所述藥物還具有致畸性與胚胎毒性。甚至隨著近來的不斷改進(jìn)，仍有相當(dāng)一部分患者沒有產(chǎn)生病毒載量持續(xù)降低的反應(yīng)5，并且顯然需要對HCV感染更有效的抗病毒療法。
當(dāng)前正尋求多種方法以對抗病毒。其例如包括應(yīng)用反義寡核苷酸或核糖酶以抑制HCV復(fù)制。此外，認(rèn)為直接抑制HCV蛋白質(zhì)且干擾病毒復(fù)制的低分子量化合物是引人關(guān)注的控制HCV感染的策略。在眾多病毒標(biāo)靶中，認(rèn)為NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5bRNA依賴性RNA聚合酶是新藥的最具前景的病毒標(biāo)靶。6-8 已展示NS5b RNA依賴性RNA聚合酶尤其適合于小分子抑制。除若干核苷抑制劑外，9，10也已描述至少三個變構(gòu)部位，7連同多種抑制劑結(jié)構(gòu)骨架。11-14 除靶向病毒基因和其轉(zhuǎn)錄與翻譯產(chǎn)物外，也可通過靶向病毒復(fù)制所必需的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)來獲得抗病毒活性。舉例來說，Watashi等人15展示如何通過抑制宿主細(xì)胞親環(huán)素來獲得抗病毒活性?；蛘撸惨炎C實(shí)有效的TLR7激動劑會降低人類體內(nèi)的HCV血漿含量。16 然而，上述化合物在臨床試驗(yàn)中都未取得進(jìn)展。6-8 鑒于HCV和黃病毒科其它成員在全世界范圍內(nèi)的流行程度，同時也鑒于有限的治療選擇，迫切需要用于治療由這些病毒所引起的感染的新穎的有效藥物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可用于哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒介導(dǎo)的病毒感染的新穎化合物。在其一個組成方面中，本發(fā)明涉及式I的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的

表示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(R)p之間的鍵為單鍵，且p為1； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(R)p之間的鍵不存在，且p為0； p為0或1； 各R獨(dú)立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那么R1選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、硫醇和烷基硫醚； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那么R1為Q1； Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、N-H和N-Q，其限制條件為，如果Z1或Z3中的一個為CH、N或C-Q4，那么Z2為CH或N或C-Q4； Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子； Q選自由烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組； Q1為＝O或＝S； Q3選自由以下基團(tuán)組成的群組OH、烷基、經(jīng)取代烷基、氨基和經(jīng)取代氨基； Q4選自由以下基團(tuán)組成的群組鹵基、氰基、疊氮基、氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、酰基、酰氧基、羧基、羧酸酯、酰胺基、氨酰基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和鹵基組成的群組； W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當(dāng)Q′不存在時，V和NH都與CH2基團(tuán)連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、鹵基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為氨基酸側(cè)鏈，或其中R′和R″連同各自結(jié)合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨(dú)立地選自由C＝Q″、NH和視情況經(jīng)1到2個鹵基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為A和B不同為NH； D為NH，或D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團(tuán)，其中X′為鹵基； 各Q″獨(dú)立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基和鹵基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在其另一組成方面中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的----表示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵，且p為1； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在，且p為0； p為0或1； R選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那么R1選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那么R1為Q1； Z1選自由以下基團(tuán)組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、NH、N-Q； Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； 其限制條件為，如果Z1為CH、N或C-Q4，或如果Z3為CH，那么Z2為CH； Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子； Q選自由烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組； Q1為＝O或＝S； Q4選自由以下基團(tuán)組成的群組鹵基、氰基、疊氮基、氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、酰基、酰氧基、羧基、羧酸酯、酰胺基、氨酰基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3，其中Q3為OH、烷基、經(jīng)取代烷基、氨基或經(jīng)取代氨基； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和鹵基組成的群組； W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當(dāng)Q′不存在時，V和NH都與CH2基團(tuán)連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、鹵基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為氨基酸側(cè)鏈，或其中R′和R″連同各自結(jié)合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨(dú)立地選自由C＝Q″、NH和視情況經(jīng)1到2個鹵基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH； D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團(tuán)，其中X′為鹵基； 各Q″獨(dú)立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基和鹵基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在其另一組成方面中，本發(fā)明涉及式Ib的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的----表示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵，且p為1； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在，且p為0； p為0或1； R為氫； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那么R1選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、烷氧基和烷基硫醚； 當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那么R1為＝O； Z1選自由以下基團(tuán)組成的群組CH、CH2、C-Q5、C-CN、C-N3、C-OH、C-SH、C-O-烷基、C-S-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、C(Q1)、C-NH2、C-NHCH3、C-N(CH3)2、N和NH； Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組； 其限制條件為，如果Z1為CH、C-CN、C-N3、C-O-C(O)CH3、C-OH、C-SH、-C-O-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、CNH2、CNHCH3、C-N(CH3)2或N，或如果Z3為CH，那么Z2為CH； Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子； Q1為O或S； Q2為氫、烷基； Q3為OH、NH2或烷基； Q5為鹵基； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和鹵基組成的群組； W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當(dāng)Q′不存在時，V和NH都與CH2基團(tuán)連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、鹵基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為氨基酸側(cè)鏈，或其中R′和R″連同各自結(jié)合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨(dú)立地選自由C＝Q″、NH和視情況經(jīng)1到2個鹵基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH； D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團(tuán)，其中X′為鹵基； 各Q″獨(dú)立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基和鹵基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在其另一組成方面中，本發(fā)明涉及式Ic的化合物
其中 Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的

示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為 Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵； Z1選自由CH、CH2、C-NH2、C-NHCH3組成的群組； Z2選自由CH、CH2組成的群組； Z3選自由CH、CH2、C(O)組成的群組； 其限制條件為，如果Z1為CH、C-NH2或C-NHCH3，那么Z2為CH且Z3不為CH； Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且 X選自由O-W2和鹵基組成的群組； W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽； 其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)；且 其另一限制條件為，所述化合物、互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽表示
其中 Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當(dāng)Q′不存在時，V和NH都與CH2基團(tuán)連接； V選自由N和C-G組成的群組； Z選自由N和C-G′組成的群組； V與Z不相同； G和G′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、鹵基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為氨基酸側(cè)鏈，或其中R′和R″連同各自結(jié)合的氮和碳一起形成吡咯烷基； A和B獨(dú)立地選自由C＝Q″、NH和視情況經(jīng)1到2個鹵基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH； D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團(tuán)，其中X′為鹵基； 各Q″獨(dú)立地選自由O、S和NH組成的群組； T1和T2獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基和鹵基；且 W、W1、Y和X如式I中所定義。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，且W、W1和W2各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；?、氧基酰基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。W優(yōu)選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有上式的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，且W、W1和W2中的一者為氫。在另一實(shí)施例中，W和W1為H，或W和W2為H，或W2和W1為H。在又一實(shí)施例中，W、W1和W2各自為氫。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有上式的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，且W是由下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈；R8為氫或烷基；且R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。優(yōu)選W1和W2中的一者為氫。更優(yōu)選W1和W2都為氫。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有上式的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，且W1是由下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈。優(yōu)選W和W2中的一者為氫。更優(yōu)選W和W2都為氫。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有上式的結(jié)構(gòu)，X為鹵基，優(yōu)選為氟，且W和W1各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；?、氧基?；?、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。W優(yōu)選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為鹵基，優(yōu)選為氟，且W是由下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈；R8為氫或烷基；且R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。W1優(yōu)選為氫。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為鹵基，優(yōu)選為氟，且W1是由下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈。W優(yōu)選為氫。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，W2為C1-4烷基，優(yōu)選為甲基，且W和W1各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；?、氧基?；?、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。W優(yōu)選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。更優(yōu)選W和W1中的一者為氫。甚至更優(yōu)選W和W1都為氫。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，W1為C1-4烷基，優(yōu)選為甲基，且W和W2各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；?、氧基酰基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。W優(yōu)選為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。更優(yōu)選W和W2中的一者為氫。甚至更優(yōu)選W和W2都為氫。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，W為C1-4烷基，優(yōu)選為甲基，且W1和W2各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；?、氧基?；?、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。更優(yōu)選W1和W2中的一者為氫。甚至更優(yōu)選W1和W2都為氫。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，且W是由下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈；R8為氫或烷基；且R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。在另一實(shí)施例中，W1為氫，且W2為C1-4烷基，優(yōu)選為甲基。在另一實(shí)施例中，W2為氫，且W1為C1-4烷基，優(yōu)選為甲基。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物具有式I或式Ia的結(jié)構(gòu)，X為O-W2，且W1是由下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈。在另一實(shí)施例中，W為氫且W2為甲基。在另一實(shí)施例中，W2為氫且W為甲基。
本發(fā)明中所包括的化合物的部分實(shí)例將于下表和表I中命名。
2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6，8，9-四氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，9-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7，8，9-四氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁； 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮； 9-氨基-2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮；和 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9-甲基氨基-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、鹽或部分鹽。
在下表I中，Q1、Q2、Q3、Q4和Q5具有如上文所提供的定義 表I

















無
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明涉及用于治療黃病毒(諸如丙型肝炎病毒)感染的化合物、組合物和方法。然而，在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，將首先對下列術(shù)語進(jìn)行定義 定義 如本文所使用的術(shù)語“烷基”是指具有1到6個碳原子且更優(yōu)選1到2個碳原子的烴基。本術(shù)語可由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等示范說明。
“經(jīng)取代烷基”是指具有1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的烷基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ０坊?、酰氧基、氧基?；被?、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
“烷氧基”是指基團(tuán)“烷基-O-”，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
“經(jīng)取代烷氧基”是指基團(tuán)“經(jīng)取代烷基-O-”。
“酰基”是指基團(tuán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)、雜環(huán)基-C(O)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)-。
“甲酰基”是指-C(O)H基團(tuán)。
“酰胺基”是指基團(tuán)-C(O)NR4R4，其中各R4獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中各R4連同氮原子連接在一起以形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。
“酰氧基”是指基團(tuán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-和經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)O-。
“氧基?；笔侵富鶊F(tuán)烷基-OC(O)-、經(jīng)取代烷基-OC(O)-、烯基-OC(O)-、經(jīng)取代烯基-OC(O)-、炔基-OC(O)-、經(jīng)取代炔基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、經(jīng)取代芳基-OC(O)-、環(huán)烷基-OC(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-OC(O)-、雜芳基-OC(O)-、經(jīng)取代雜芳基-OC(O)、雜環(huán)基-OC(O)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-OC(O)-。
“烯基”是指優(yōu)選具有2到6個碳原子且更優(yōu)選2到4個碳原子并且具有至少1個且優(yōu)選1-2個乙烯基(＞C＝C＜)不飽和位點(diǎn)的不飽和烴。所述基團(tuán)由乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯-1-基等示范說明。
“經(jīng)取代烯基”是指具有1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；⒎蓟?、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，其限制條件為，任何羥基取代都不與乙烯基(不飽和)碳原子連接。優(yōu)選的經(jīng)取代烯基選自(但不限于)2，2-二氟乙烯-1-基、2-甲氧基乙烯-1-基等。
應(yīng)了解適當(dāng)時術(shù)語“經(jīng)取代烯基”包括E(順式)與Z(反式)異構(gòu)體。所述異構(gòu)體可為純異構(gòu)化合物或E與Z組分的混合物。
“炔基”是指具有至少1個炔系(-C≡C-)不飽和位點(diǎn)并且具有2到6個碳原子且更優(yōu)選2到4個碳原子的不飽和烴。優(yōu)選的炔基選自(但不限于)乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等。
“經(jīng)取代炔基”是指具有1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的炔基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ０坊?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，其限制條件為任何羥基取代都不與炔系碳原子連接。優(yōu)選的經(jīng)取代炔基選自(但不限于)2-氟乙炔-1-基、3，3，3-三氟丙炔-1-基、3-氨基丙炔-1-基、3-羥基丙炔-1-基等。
“氨基”是指-NH2基團(tuán)。
“經(jīng)取代氨基”是指基團(tuán)-NR′R″，其中R′和R″獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R′和R″連同其所結(jié)合的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，其限制條件為R′和R″不同為氫。當(dāng)R′為氫且R″為烷基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時被稱為烷基氨基。當(dāng)R′和R″為烷基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時被稱為二烷基氨基。
“氨?；笔侵富鶊F(tuán)-NR5C(O)烷基、-NR5C(O)經(jīng)取代烷基、-NR5C(O)-環(huán)烷基、-NR5C(O)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR5C(O)烯基、-NR5C(O)經(jīng)取代烯基、-NR5C(O)炔基、-NR5C(O)經(jīng)取代炔基、-NR5C(O)芳基、-NR5C(O)經(jīng)取代芳基、-NR5C(O)雜芳基、-NR5C(O)經(jīng)取代雜芳基、-NR5C(O)雜環(huán)基和-NR5C(O)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R5為氫或烷基。
“芳基”或“Ar”是指具有單環(huán)(例如苯基)或多個稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的具有6到14個碳原子的一價芳香族碳環(huán)基團(tuán)，所述稠環(huán)可為芳烴或可不為芳烴(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其限制條件為連接點(diǎn)為芳香族碳原子。芳基優(yōu)選包括苯基和萘基。
包括“經(jīng)取代苯基”在內(nèi)的“經(jīng)取代芳基”是指經(jīng)1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基取代的芳基或苯基羥基、?；?、酰胺基、酰氧基、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、羧基、羧酸酯、氰基、硫醇、硫烷基、經(jīng)取代硫烷基、硫芳基、經(jīng)取代硫芳基、硫雜芳基、經(jīng)取代硫雜芳基、硫環(huán)烷基、經(jīng)取代硫環(huán)烷基、硫雜環(huán)基、經(jīng)取代硫雜環(huán)基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基和經(jīng)取代雜環(huán)基氧基。
“芳氧基”是指基團(tuán)芳基-O-，其包括例如苯氧基、萘氧基等。
“經(jīng)取代芳氧基”是指經(jīng)取代芳基-O-基團(tuán)。
“羧基”是指-COOH或其鹽。
“羧酸酯”是指基團(tuán)-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-經(jīng)取代芳基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基如本文中所定義。
“環(huán)烷基”是指具有3到10個碳原子且具有單環(huán)或多環(huán)的環(huán)烷基，包括例如金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。
“經(jīng)取代環(huán)烷基”是指具有1到5個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的環(huán)烷基氧基(＝O)、硫基(＝S)、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
“環(huán)烷氧基”是指-O-環(huán)烷基。
“經(jīng)取代環(huán)烷氧基”是指-O-經(jīng)取代環(huán)烷基。
“鹵基”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘且優(yōu)選為氟或氯。
“雜芳基”是指環(huán)內(nèi)具有1到10個碳原子和1到4個選自由氧、氮、硫組成的群組的雜原子的芳基。所述硫和氮雜原子也可以經(jīng)氧化的形式存在，諸如N(O)、S(O)和S(O)2。所述雜芳基可具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(huán)(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠環(huán)可為或可不為芳香族環(huán)和/或含有雜原子，其限制條件為，連接點(diǎn)是經(jīng)由芳香族雜芳基的原子。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。
“經(jīng)取代雜芳基”是指經(jīng)1到3個選自與關(guān)于經(jīng)取代芳基所定義相同的取代基群組的取代基取代的雜芳基。
“雜芳氧基”是指基團(tuán)-O-雜芳基且“經(jīng)取代雜芳氧基”是指基團(tuán)-O-經(jīng)取代雜芳基。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”是指具有單環(huán)或多個稠環(huán)、所述環(huán)內(nèi)具有1到10個碳原子和1到4個選自由氮、氧、硫、S(O)和S(O)2組成的群組的雜原子的飽和或不飽和基團(tuán)(但不是雜芳基)，其中，在稠環(huán)系統(tǒng)中，一個或一個以上環(huán)可為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為連接點(diǎn)是經(jīng)由雜環(huán)。
“經(jīng)取代雜環(huán)基”或“經(jīng)取代雜環(huán)烷基”是指經(jīng)1到3個關(guān)于經(jīng)取代環(huán)烷基所定義的相同取代基取代的雜環(huán)基。
雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。
“雜環(huán)基氧基”是指基團(tuán)-O-雜環(huán)基且“經(jīng)取代雜環(huán)基氧基”是指基團(tuán)-O-經(jīng)取代雜環(huán)基。
“磷酸基”是指基團(tuán)-OP(O)(OH)2(單磷酸基或磷酸基)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(二磷酸基)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三磷酸基)或其鹽，包括其部分鹽。當(dāng)然，應(yīng)了解單磷酸基、二磷酸基和三磷酸基(磷酸基、二磷酸基和三磷酸基)的初始氧包括位于(例如)核糖5-位處的氧原子。
“磷酸酯”是指如上所述的單磷酸基、二磷酸基和三磷酸基，其中一個或一個以上羥基經(jīng)烷氧基置換。
“膦酸基”是指基團(tuán)-OP(O)(R6)(OH)或-OP(O)(R6)(OR6′)或其鹽，包括其部分鹽，其中R6獨(dú)立地選自氫、烷基和經(jīng)取代烷基，且R6′獨(dú)立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、羧酸和羧酸酯。當(dāng)然，應(yīng)了解膦酸基的初始氧包括位于(例如)核糖5-位的氧原子。
“磷酰二胺基”是指以下基團(tuán)
其中各R7可相同或不同且各自為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基。特別優(yōu)選的磷酰二胺基為以下基團(tuán)
“磷酰胺單酯”是指以下基團(tuán)，其中R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；且R8為氫或烷基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，R3是衍生自L-氨基酸。

“磷酰胺二酯”是指以下基團(tuán)，其中R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；且R3和R8如上文所定義。在一優(yōu)選實(shí)施例中，R3是衍生自L-氨基酸。

“環(huán)磷酰胺基”是指以下基團(tuán)，其中n為1到3，更優(yōu)選n為1到2
“環(huán)磷酰二胺基”是指以下基團(tuán)，其中n為1到3，更優(yōu)選n為1到2。

“膦酰胺基”是指以下基團(tuán)，其中R11為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基
“硫醇”是指基團(tuán)-SH。
“硫烷基”或“烷基硫醚”或“硫烷氧基”是指基團(tuán)-S-烷基。
“經(jīng)取代硫烷基”或“經(jīng)取代烷基硫醚”或“經(jīng)取代硫烷氧基”是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代烷基。
“硫環(huán)烷基”是指基團(tuán)-S-環(huán)烷基且“經(jīng)取代硫環(huán)烷基”是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代環(huán)烷基。
“硫芳基”是指基團(tuán)-S-芳基且“經(jīng)取代硫芳基”是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代芳基。
“硫雜芳基”是指基團(tuán)-S-雜芳基且“經(jīng)取代硫雜芳基”是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代雜芳基。
“硫雜環(huán)基”是指基團(tuán)-S-雜環(huán)基且“經(jīng)取代硫雜環(huán)基”是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代雜環(huán)基。
術(shù)語“氨基酸側(cè)鏈”是指式R13NHCH(R3)COOH的α-氨基酸的R3取代基，其中R3選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基和芳基組成的群組，且R13為氫或連同R3和其分別結(jié)合的氮和碳原子形成雜環(huán)。α-氨基酸側(cè)鏈優(yōu)選為20種天然存在的L氨基酸之一的側(cè)鏈。
術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥”是指對一個或一個以上官能團(tuán)進(jìn)行的技術(shù)認(rèn)可的修飾，所述官能團(tuán)在活體內(nèi)代謝從而提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物?！扒八幓鶊F(tuán)”是指當(dāng)用于掩蔽活性藥物中的官能團(tuán)時將所述藥物轉(zhuǎn)化成前藥的一類保護(hù)基。前藥基團(tuán)通常經(jīng)由在指定使用條件下裂解的鍵與所述藥物的官能團(tuán)連接。此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知所述官能團(tuán)，其包括取代羥基和/或氨基的?；?、單磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯，其中一個或一個以上側(cè)接羥基已轉(zhuǎn)化為烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳氧基或經(jīng)取代芳氧基等。
術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽衍生自此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知的多種有機(jī)和無機(jī)抗衡離子，且其包括(僅作為實(shí)例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；且當(dāng)所述分子含有堿性官能度時，所述鹽包括有機(jī)或無機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。
術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的部分鹽”是指具有取代基的化合物，所述取代基能夠具有一個以上的成鹽基團(tuán)，但實(shí)際上成鹽的基團(tuán)小于所述基團(tuán)的最大量。舉例來說，二磷酸基可形成多種鹽，且如果僅部分離子化，那么所得基團(tuán)在本文中有時被稱為部分鹽。
如本文中所使用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指通常通過易變氫原子和不同位置處的雙鍵的不同鍵接位置來區(qū)分的快速互變的構(gòu)造異構(gòu)體。

互變異構(gòu)體之間的平衡在正常條件下迅速達(dá)到，并且通常強(qiáng)烈地傾向所述異構(gòu)體中的一種(舉例來說，丙酮為99.999％的酮基互變異構(gòu)體)。甚至在這類單側(cè)平衡中，有關(guān)極少量互變異構(gòu)體存在的證據(jù)也來自所述化合物的化學(xué)表現(xiàn)?；プ儺悩?gòu)平衡是通過一般存在于大部分化學(xué)樣本中的痕量酸或堿催化。本發(fā)明的互變異構(gòu)體的一些實(shí)例展示于下
應(yīng)了解，在上文所定義的所有經(jīng)取代基團(tuán)中，本文不打算包括通過本身又具有另外取代基的定義取代基而獲得的聚合物(例如，經(jīng)取代芳基具有經(jīng)取代芳基作為取代基，而所述作為取代基者本身由經(jīng)取代芳基取代，等等)。在所述情形下，所述取代基的最大數(shù)量為3。即上文的每一個定義都受到限制，例如經(jīng)取代芳基限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基。
類似地，應(yīng)了解上文的定義并不打算包括不允許的取代模式(例如，經(jīng)5個氟基取代的甲基或與烯系或炔系不飽和基α連接的羥基)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知所述不允許的取代模式。
通用合成方法 本發(fā)明的化合物可使用以下通用方法和程序由易于獲得的原材料制備。應(yīng)了解，當(dāng)給定典型或優(yōu)選處理?xiàng)l件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另作說明，否則也可使用其它處理?xiàng)l件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)優(yōu)化程序確定。
另外，如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，常規(guī)保護(hù)基可為防止某些官能團(tuán)遭受不合需要的反應(yīng)所必需。此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知用于各種官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基以及用于對特定官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)的適當(dāng)條件。舉例來說，多種保護(hù)基已描述于T.W.Greene和P.GM.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York，1999和其中所引用的參考文獻(xiàn)中。
另外，本發(fā)明的化合物含有一個或一個以上手性中心，且所述化合物可經(jīng)制備或分離成為純立體異構(gòu)體，即個別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體富集的混合物。除非另作說明，否則所有所述立體異構(gòu)體(和立體異構(gòu)體富集的混合物)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純的立體異構(gòu)體(或立體異構(gòu)體富集的混合物)可使用(例如)此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知的光學(xué)活性原材料或立體選擇性試劑來制備?；蛘?，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色譜法、手性拆分劑等方法進(jìn)行分離。
用于以下反應(yīng)的原材料一般為已知化合物或其可通過已知程序或?qū)σ阎绦虻拿黠@修改來制備。舉例來說，許多原材料可購自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)的貿(mào)易供應(yīng)商。其他原材料可通過描述于諸如以下的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)文本中的程序或?qū)λ龀绦虻拿黠@修改來制備Fieser和Fieser的Reagents for OrganicSynthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增補(bǔ)(Elsevier Science Publishers，1989)、Organic Reactions，第1-40卷(JohnWiley and Sons，1991)、March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。具體說來，本發(fā)明的化合物可通過通常有機(jī)化學(xué)技術(shù)中且尤其核苷和核苷酸類似物合成技術(shù)中已知的各種方法來制備。關(guān)于核苷與核苷酸類似物的制備的綜述包括1)Michelson A.M.″The Chemistry of nucleosides and Nucleotides，″Academic Press，New York，1963；2)Goodman L.″Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry″Academic Press，New York，1974，第1卷，第2章；和3)″Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，″Zorbach W.和TipsonR.編，Wiley，New York，1973，第1和2卷。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明的某些化合物的合成是通過7-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1)進(jìn)行，所述化合物1的合成描述于下文的流程1中，且也在2004年6月4日申請的美國專利申請案第10/861,090號(所述申請案是以全文引用的方式并入本文中)中進(jìn)行描述。
流程1
其中DCB為二氯苯甲基。
具體說來，在流程1中，通過用N-碘代琥珀酰亞胺進(jìn)行碘化作用而將已知的4-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(實(shí)例62，步驟D，Carroll等人18)(化合物1a)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(化合物1b)。具體來說，通常通過將略微化學(xué)計(jì)量過量(約1.05到1.10當(dāng)量)的N-碘代琥珀酰亞胺與4-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1a)組合來進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)優(yōu)選是在環(huán)境條件下在不存在光的情況下于適當(dāng)溶劑(N，N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。持續(xù)反應(yīng)直到反應(yīng)實(shí)質(zhì)完成為止，這是在約2到24小時內(nèi)發(fā)生，從而產(chǎn)生4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(化合物1b)。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)方法(包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等)回收化合物1b，或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一反應(yīng)中。
隨后，使用所屬領(lǐng)域中眾所周知的條件，使4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(化合物1b)與經(jīng)保護(hù)的2-甲基取代糖(其合成例如描述于Carroll等人中17，18)偶合，從而提供3，5-二-O-經(jīng)保護(hù)7-脫氮雜嘌呤化合物。舉例來說，將已知的1-O-甲基-3，5-二-(O-2，4-二氯苯甲基)-2-C-甲基-D-呋喃核糖(化合物1c)溶解于無水惰性溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)中，且隨后將溶液冷卻到約0℃。隨后，逐滴加入乙酸中的過量HBr或其它適當(dāng)試劑。這一反應(yīng)通常是在約0℃到約25℃的溫度下執(zhí)行約1小時到約4小時，或直到當(dāng)通過常規(guī)技術(shù)(諸如TLC)測定時反應(yīng)實(shí)質(zhì)完成為止。使用諸如色譜法、沉淀、結(jié)晶、過濾等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化所得溴化糖混合物(未展示)?；蛘?，可分離這一中間體并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即將其用于下一步驟中。優(yōu)選使所得溴化糖混合物與溶解于適當(dāng)惰性稀釋劑(諸如無水乙腈)中的無水甲苯一起共蒸發(fā)，并且在室溫下將其與4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶的鈉鹽(未展示)一起攪拌整夜。使用諸如色譜法、沉淀、結(jié)晶、過濾等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化所得化合物1d，即7-(2′-甲基-3′，5′-二-(O-2，4-二氯苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)-4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶?；蛘?，可分離這一中間體并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即將其用于下一步驟中。
通過將化合物1b懸浮于無水惰性溶劑(諸如乙腈等)中，在惰性氣氛中用分散于油中的NaH來制備4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的鈉鹽。反應(yīng)是在約0℃到約40℃的溫度下執(zhí)行約2小時到約24小時。
在常規(guī)條件(諸如與過量的三氯化硼在適當(dāng)溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿等)中接觸)下移除化合物1d中3，5-位的2，4-二氯苯甲基保護(hù)基，從而提供7-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物1e。具體說來，反應(yīng)優(yōu)選在約0℃到約-80℃的溫度下進(jìn)行直到反應(yīng)實(shí)質(zhì)完成為止(這是在約0.2小時到2小時內(nèi)發(fā)生)，從而產(chǎn)生化合物1e。反應(yīng)完成后，通過常規(guī)方法(包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等)回收化合物1e，或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一反應(yīng)中。
例如通過使化合物1e與過量的液氨接觸來將化合物1e轉(zhuǎn)化成7-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物1。在一實(shí)施例中，反應(yīng)是在高壓下于約85℃下進(jìn)行直到反應(yīng)實(shí)質(zhì)完成為止，這通常是在約12小時到48小時內(nèi)發(fā)生。隨后，使用諸如色譜法、沉淀、結(jié)晶、過濾等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化化合物1。
接著，可將化合物1用作合成本發(fā)明化合物的關(guān)鍵中間體。在流程2所述的一實(shí)施例(其中Z1和Z2為CH，且Z3為C＝O)中，將化合物1的碘基轉(zhuǎn)化成化合物2的2-(羧酸乙酯)乙炔基。僅出于說明的目的，在流程2中W、W1和X為羥基，Y為氧，p為零，N與Z4之間的鍵為雙鍵且R3為氫。流程2中所述的部分反應(yīng)將進(jìn)一步說明于下文的實(shí)例中。

在流程2中，首先使用其中所述的程序，將上文所述的化合物1轉(zhuǎn)化成7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基)乙炔-1-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物2。在一實(shí)施例中，使用流程2中所述的程序，將化合物2轉(zhuǎn)化成7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基-1-鹵基)乙炔-1-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物3。接著，在常規(guī)堿性條件下，使化合物3環(huán)化以提供9-鹵基-2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮，即化合物4(式I的化合物)。
可如流程2中所述使化合物4的鹵基衍生化，從而進(jìn)一步提供化合物5和6(其都為式I的化合物)。或者，在常規(guī)條件下脫鹵化使R100＝氫(未展示)。還可通過對7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基)乙炔-1-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物2)進(jìn)行常規(guī)氫化以提供7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基)乙烯-1-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶，隨后如上文所述進(jìn)行環(huán)化，來制備本化合物。
在另一實(shí)施例中，使用流程2中所述的程序，將化合物2衍生化成7-(2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-[(乙基2-羧基-1-R100經(jīng)取代)乙烯-1-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物7。然后，以于流程2中所述的方式使化合物7環(huán)化以提供化合物8。當(dāng)化合物8中的R100為羥基時，這一化合物具有一組以下結(jié)構(gòu)所示的互變異構(gòu)形式
所有所述互變異構(gòu)形式都涵蓋于本發(fā)明中。
除上述化合物外，所屬領(lǐng)域中已知R1為除氫以外的基團(tuán)的原材料且公開于(例如)Carroll等人17，18中。
式I的其它化合物可如下文流程3中所示進(jìn)行制備，僅出于說明的目的，其中W、W1和X為羥基，Y為氧，p為零，N與Z4之間的鍵為雙鍵且R1最初為甲基硫醇(-SCH3)?；衔?和化合物10是以上文流程1和流程2中所述的方式制備，其中使用4-氯-2-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替代化合物1a。

流程3 具體來說，在流程3中，將2-甲基硫基衍生物(化合物9和化合物10)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-氫衍生物(化合物11和化合物12)是如流程3中所述進(jìn)行?；蛘撸蓪?-甲基硫基衍生物(化合物9和化合物10)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物13和化合物14。化合物13和化合物14具有一組以下結(jié)構(gòu)所示的互變異構(gòu)形式
所有所述互變異構(gòu)形式都涵蓋于本發(fā)明中。
下文的流程4說明在內(nèi)酰胺環(huán)上形成硫羰基的合成方法。與先前相同，僅出于說明的目的，W、W1和X為羥基，Y為氧，p為零，N與Z4之間的鍵為雙鍵且R1為甲基硫醇(-SCH3)。

流程4 具體說來，在流程4中，化合物15是以與流程1類似的方式制備，但原材料為4-氯-2-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。如上文所述將化合物15轉(zhuǎn)化成化合物16，且隨后使用如上文所述的常規(guī)方法(例如拉爾森試劑(Lawesson′s reagent))將羧酸酯的羰基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硫羰基，從而提供化合物17。如流程4中所述將這一化合物轉(zhuǎn)化成化合物18、19、20、21、22和23。
下文的流程5說明二氮雜卓化合物的合成。

流程5 具體說來，在流程5中，在常規(guī)條件下，將上文所述的化合物15轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2，3，5-三-O-經(jīng)保護(hù)糖，即化合物24。接著，通過使化合物24與硝酸與硫酸的組合接觸，將化合物24轉(zhuǎn)化成5-硝基衍生物，即化合物25。化合物25成為化合物26的亞胺的轉(zhuǎn)化是通過與經(jīng)掩蔽的醛反應(yīng)進(jìn)行。化合物26的硝基成為相應(yīng)的化合物27的胺的氫化是通過常規(guī)氫化條件進(jìn)行。
在一實(shí)施例中，使化合物27與氯代乙酰氯以上文所述的方式反應(yīng)，從而提供化合物31。隨后使其環(huán)化以提供化合物32。
在另一實(shí)施例中，如流程5中所示，將化合物27轉(zhuǎn)化成化合物28。隨后環(huán)化以提供化合物30。
下文的流程6說明對流程4中所制備的化合物的進(jìn)一步修飾。

流程6 流程6遵循上文流程3中所述的合成方法的程序以提供化合物36、37、38和39。如上文所述進(jìn)行化合物33和化合物34的硫醚成為相應(yīng)的化合物40和化合物41的醚的轉(zhuǎn)化。
下文的流程7說明含有一或兩個酰胺鍵的7元環(huán)化合物的合成。

流程7 在流程7中，在常規(guī)條件下，將化合物43轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2，3，5-三-O-經(jīng)保護(hù)糖，即化合物44。接著，通過使化合物44與硝酸與硫酸的組合接觸，將化合物44轉(zhuǎn)化成5-硝基衍生物，即化合物45。在一實(shí)施例中，在存在DMAP的情況下使化合物45與氯代乙酰氯接觸以形成化合物46。化合物46的硝基成為相應(yīng)胺的氫化是通過常規(guī)氫化條件進(jìn)行。在存在堿的情況下，通過親核置換化合物46的氯官能團(tuán)使中間體5-氨基(未展示)環(huán)化還移除羥基保護(hù)基，從而提供化合物47。
在另一實(shí)施例中，化合物46的硝基成為相應(yīng)胺的氫化是通過常規(guī)氫化條件進(jìn)行，從而提供二胺48。接著，在常規(guī)條件下，使化合物48與過量草酰氯反應(yīng)以提供化合物49，隨后常規(guī)移除保護(hù)基以提供化合物50。
流程8說明對上述某些化合物中2-甲基硫基的修飾且遵循上述流程3和流程6中所述的程序。

流程8 可由上述程序制成的化合物的實(shí)例包括下列化合物
以下流程說明制備上述方法中所使用的糖的方法。
流程9
上述流程9中糖(其中Ph為苯基，且X為適當(dāng)?shù)碾x去基，諸如鹵基)的形成是如Mandal，S.B.等人，Synth.Commun.，1993，9，第1239頁所述由市售D-核糖起始而完成。對羥基進(jìn)行保護(hù)以形成糖b是描述于Witty，D.R.，等人Tet.Lett.，1990，31，第4787頁中。糖c與d是使用Ning，J.等人Carbohydr.Res.，2001，330，第165頁的方法和本文所述的方法制備。糖e是通過使用對如本文所述與CH3MgBr或其它適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬的格林尼亞反應(yīng)(Grignard reaction)的修改而制備(無需鈦/鈰)。最后，在隨后的偶合反應(yīng)中所使用的鹵化糖(X＝鹵基)是使用與上文制備糖b所使用的相同保護(hù)方法制備。所述鹵化作用描述于Seela中。13 隨后，可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，如Greene等人于Protective Groupsin Organic Synthesis，Jon Wiley and Sons，第2版，1991中所教示使任何所述核苷去保護(hù)。
制備可用于與雜環(huán)堿偶合的經(jīng)保護(hù)糖的替代性方法詳細(xì)描述于下文的流程10中。
流程10
在流程10中，化合物g的羥基的甲基化作用是通過常規(guī)方法進(jìn)行以提供化合物h?；衔飄的2、3和5位羥基各自經(jīng)2，4-二氯苯甲基保護(hù)以提供化合物i。在例如約0℃到5℃的低溫下，于諸如二氯甲烷、氯仿等適當(dāng)溶劑中經(jīng)由使化合物i與氯化亞錫接觸來進(jìn)行對化合物i上2-(2′，4′-二氯苯甲基)基團(tuán)的選擇性去保護(hù)，直到反應(yīng)完成(例如24-72小時)從而提供化合物j。如本文所述進(jìn)行化合物j中2-羥基的氧化以提供化合物k。也如本文所述進(jìn)行甲基化以提供化合物1c。
在一替代性方法中，可將2′-OH和2′-H經(jīng)適當(dāng)取代的核苷用作原材料。這一核苷可購得或可通過任何已知方式(包括標(biāo)準(zhǔn)偶合技術(shù))制備。所述核苷可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，如Greene等人于Protective Groups in Organic Synthesis，Jon Wileyand Sons，第二版，1991中所教示視情況經(jīng)適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)，優(yōu)選經(jīng)?；Ｗo(hù)。
隨后，可在適當(dāng)溫度下于可相容溶劑中，用適當(dāng)氧化劑使另外經(jīng)適當(dāng)保護(hù)的核苷的糖的2′位羥基氧化以得到2′-經(jīng)修飾(氧代)糖。舉例來說，可能的氧化劑為戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodine)試劑、DMSO中的AC2O+DCC、斯文氧化(Swern oxidation)(DMSO、草酰氯、三乙胺)、瓊斯試劑(Jones reagent)(鉻酸與硫酸的混合物)、科林斯試劑(Collins′s reagent)(聯(lián)吡啶氧化鉻(VI))、科里氏試劑(Corey′s reagent)(氯鉻酸吡啶鎓鹽)、重鉻酸吡啶鎓鹽、重鉻酸、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、負(fù)載于聚合物上的諸如鉻酸或高錳酸鹽的相轉(zhuǎn)移催化劑、Cl2-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、HOAc中的NaOCl、亞鉻酸銅、氧化銅、雷尼鎳(Raney nickel)、乙酸鈀、麥爾外因-彭道夫-沃萊試劑(Meerwin-Pondorf-Verley reagent)(叔丁醇鋁與另一種酮)和N-溴代琥珀酰亞胺。
使用適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑在適當(dāng)溫度下使有機(jī)金屬碳親核試劑(諸如格林尼亞試劑、有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或TBAF中的CH3-SiMe3)與酮偶合以得到經(jīng)烷基取代的核苷。視需要對適當(dāng)異構(gòu)體進(jìn)行分離。隨后，可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，如Greene等人于Protective Groups in Organic Synthesis，Jon Wiley and Sons，第二版，1991中所教示，使所述核苷去保護(hù)。
本發(fā)明還涉及式I和Ia到Ic的化合物(其中X為鹵基，優(yōu)選為氟)。這些化合物的制備是通過形成所需的2′-氟-2′-甲基呋喃核糖基衍生物，隨后與所需堿偶合來實(shí)現(xiàn)。有關(guān)制備2′-氟-2′-甲基呋喃核糖基衍生物的細(xì)節(jié)提供于公開案號為WO 2005 003147的國際專利申請案中至少第73頁和第76頁到第79頁中。
在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，利用D-對映異構(gòu)體。然而，預(yù)期L-對映異構(gòu)體也可用于本文中。對應(yīng)于本發(fā)明化合物的L-對映異構(gòu)體可遵循與前述相同的通用方法，用相應(yīng)的L-糖或核苷作為原材料開始來制備。在特定實(shí)施例中，需要2′-C-分支核糖核苷。
使用如上文所制備的化合物作為原材料制備其中W、W1或W2為除氫以外的基團(tuán)的化合物可使用下列前藥制備綜述中所描述的方法來實(shí)現(xiàn) 1)Cooperwood，J.S等人，″Nucleoside and Nucleotide prodrugs，″Chu，C.K.編RecentAdvances in Nucleosides(2002)，92-147。
2)Zemlicka，J等人，Biochimica et Biophysica Acta(2002)，158(2-3)，276-286。
3)Wagner，C等人，Medicinal Research Reviews(2002)，20(6)，417-451。
4)Meier，C等人，Synlett(1998)，(3)，233-242。
舉例來說，可使用D.W.Hutchinson，(Leroy b.Townsend編)″The Synthesis，reactionand Properties of Nucleoside Mono-，Di-，and Triphosphates，and Nucleosides with Changesin the Phosphoryl Residue，″Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，(1991)2中所述的方法進(jìn)行5′-羥基的轉(zhuǎn)化。
投藥和醫(yī)藥組合物 一般來說，本發(fā)明的化合物將通過任何對于起到類似功效的藥劑可接受的投藥模式以治療有效量投與。本發(fā)明化合物(即活性成分)的實(shí)際量將視多種因素而定，諸如待治療的疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡與相對健康、所使用的化合物的效能、投藥途徑與形式和其它因素。藥物可一天投與一次以上，優(yōu)選為一天一次或兩次。
本發(fā)明化合物的治療有效量可處于每天每千克接受者體重約0.01到50毫克、優(yōu)選約0.01-25毫克/千克/天、更優(yōu)選約0.01-10毫克/千克/天、更優(yōu)選約0.01-5毫克/千克/天的范圍內(nèi)。因此，對于向70kg的人投藥而言，劑量范圍最優(yōu)選為每天約0.7-350mg。
一般來說，本發(fā)明的化合物將以醫(yī)藥組合物形式通過下列途徑中的任一種投與經(jīng)口、全身性(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或不經(jīng)腸(例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)投與。優(yōu)選的投藥方式為使用可根據(jù)病痛程度調(diào)整的便利每日劑量方案口服。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放調(diào)配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)組合物的形式。另一投與本發(fā)明的化合物的方式為吸入。
調(diào)配物的選擇視多種因素而定，諸如藥物投與模式和藥物物質(zhì)的生物可用性。對于經(jīng)由吸入傳遞而言，可將所述化合物調(diào)配成液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進(jìn)劑或干粉并且裝載到適當(dāng)?shù)姆峙淦髦幸杂糜谕端帯４嬖趲追N類型的醫(yī)藥吸入裝置-噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生高速氣流，其使治療劑(其調(diào)配成液體形式)以薄霧形式噴射而被帶入患者的呼吸道。MDI通常為以壓縮氣體封裝的調(diào)配物。致動后，所述裝置通過壓縮氣體排出被測數(shù)量的治療劑，由此提供投與定量藥劑的可靠方法。DPI分配易流動粉末形式的治療劑，所述粉末可通過所述裝置分散于患者呼吸過程的吸氣氣流中。為獲得易流動粉末，將所述治療劑以諸如乳糖的賦形劑進(jìn)行調(diào)配。將被測數(shù)量的治療劑以膠囊形式儲存并利用每次致動分配。
近來，基于可通過增加表面積(即降低粒度)來增加生物可用性的原理，已研發(fā)出尤其用于展示出不良生物可用性的藥物的醫(yī)藥調(diào)配物。舉例來說，美國專利第4,107,288號描述具有10nm到1,000nm尺寸范圍內(nèi)的顆粒的醫(yī)藥調(diào)配物，其中活性材料負(fù)載于大分子交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利第5,145,684號描述醫(yī)藥調(diào)配物的制造，其中在存在表面修飾劑的情況下將藥物物質(zhì)粉碎成納米顆粒(平均粒度400nm)且隨后將其分散于液體介質(zhì)中以得到顯示顯著高生物可用性的醫(yī)藥調(diào)配物。
組合物可由本發(fā)明化合物與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合組成?？山邮艿馁x形劑無毒、有助于投藥并對本發(fā)明化合物的治療益處無不利影響。所述賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或?qū)τ跉忪F劑組合物來說，可為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常可用的氣態(tài)賦形劑。
固體醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，所述油包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用于可注射溶液的優(yōu)選液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液和乙二醇。
可使用壓縮氣體分散氣霧劑形式的本發(fā)明化合物。適于所述目的的惰性氣體為氮?dú)?、二氧化碳等。其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑和其調(diào)配物描述于Remington′s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。
調(diào)配物中化合物的量可在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的全范圍內(nèi)變化。通常，所述調(diào)配物將含有以重量百分比(wt％)計(jì)占總調(diào)配物約0.01-99.99wt％的本發(fā)明化合物，余量為一種或一種以上適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑。所述化合物優(yōu)選以約1-80wt％的含量存在。
此外，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物以及治療有效量的另一種抗RNA依賴性RNA病毒(且具體來說為抗HCV)的活性劑?？笻CV活性劑包括(但不限于)利巴韋林、左旋韋林、韋拉米啶、胸腺素α-1、HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑或肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、α干擾素、聚乙二醇化α干擾素(peginterferon-α)、α干擾素與利巴韋林的組合、聚乙二醇化α干擾素與利巴韋林的組合、α干擾素與左旋韋林的組合和聚乙二醇化α干擾素與左旋韋林的組合。α干擾素包括(但不限于)重組干擾素α2a(諸如購自Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ的ROFERON干擾素)、干擾素α2b(諸如購自Schering Corp.，Kenilworth，New Jersey，USA的Intron-A干擾素)、復(fù)合干擾素和純凈的α干擾素產(chǎn)品。關(guān)于利巴韋林和其抗HCV活性的討論請參看J.O.Saunders和S.A.Raybuck，″Inosine Monophosphate DehydrogenaseConsideration ofStructure，Kinetics and Therapeutic Potential，″Ann.Rep.Med.Chem.，35201-210(2000)。
實(shí)例 在下文的實(shí)例和整個申請案中，以下縮寫具有以下含義。如果未對術(shù)語加以定義，那么其具有其一般可接受的含義。
Ac2O ＝乙酸酐 ACN ＝乙腈 atm ＝大氣壓 bs＝寬峰 CAN ＝硝酸鈰銨 cm＝厘米 d ＝雙重峰 dd＝兩組雙重峰 DCC ＝二環(huán)己基碳化二酰亞胺 DCM ＝二氯甲烷 DMEM ＝杜貝卡氏基本依格培養(yǎng)基(Delbecco′s minimum eagles medium) DMAP ＝二甲基氨基吡啶 DMF ＝二甲基甲酰胺 DMSO ＝二甲亞砜 DTT ＝二硫蘇糖醇 EDTA ＝乙二胺四乙酸 g ＝克 HCV ＝丙型肝炎病毒 Hz＝赫茲 IPTG ＝異丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷 IU ＝國際單位 m ＝多重峰 MCPBA ＝間氯過苯甲酸 min ＝分鐘 M ＝摩爾濃度 mg ＝毫克 mL ＝毫升 mM ＝毫摩爾濃度 mmol＝毫摩爾 MS ＝質(zhì)譜 m/z ＝質(zhì)荷比 ng ＝納克 nm ＝納米 nM ＝納摩爾濃度 N ＝正常 NMR ＝核磁共振 NTP ＝三磷酸核苷酸 HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽 RP-HPLC ＝反相高效液相色譜 HPLC＝高效液相色譜 LC/MS ＝液相色譜質(zhì)譜法 s ＝單重峰 t ＝三重峰 TEA ＝三乙胺 TFA ＝三氟乙酸 THF ＝四氫呋喃 TLC ＝薄層色譜法 Tm ＝熔化溫度 TMS ＝三甲基硅烷基 UTP ＝三磷酸尿苷 μL ＝微升 μg ＝微克 μM ＝微摩爾濃度 v/v ＝體積比體積 wt％ ＝重量百分比 此外，除非另作報導(dǎo)，否則所有反應(yīng)溫度都以攝氏度表示。
在下文的實(shí)例中以及整個本申請案的其他部分中，所主張的化合物使用以下編號系統(tǒng)
實(shí)例1 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮(化合物301)的制備
步驟1 將10.75g(70mmol)4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶與N-碘代琥珀酰亞胺(16.8g，75mmol)溶解于400mL無水DMF中，并于環(huán)境溫度下在黑暗中放置整夜。蒸發(fā)溶劑。將黃色殘余物懸浮于熱的10％Na2SO3溶液中，過濾，用熱水洗滌兩次，并自乙醇中結(jié)晶以得到14.6g(74.6％)呈灰白色晶體的標(biāo)題化合物。將母液蒸發(fā)直到1/3體積，并再次自乙醇中結(jié)晶以得到2.47g(12.3％)的目標(biāo)產(chǎn)物?？偖a(chǎn)率接近100％；Tm212-214℃(分解)；UVλmax307，266，230，227nm(甲醇)；MS277.93(M-H)，313(M+Cl)；1H-NMR(DMSO-d6)12.94(s，1H，NH)，8.58(s，1H，H-2)，7.94(s，1H，H-8)。
步驟2 將上文所獲得的堿(11.2g，40mmol)懸浮于500mL的CH3CN中，加入NaH(1.6g，40mmol 60％于油中)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直到NaH溶解(約2小時)。將1-O-甲基-2-甲基-3，5-雙-O-(2，4-二氯苯甲基)-β-D-呋喃核糖(10g，20mmol)溶解于500mLDCM中，并于冰/水浴中冷卻到4℃。使HBr(g)鼓泡通過溶液約30分鐘。用TLC監(jiān)測反應(yīng)且反應(yīng)進(jìn)行直到起始糖消失(乙醚/己烷1∶9v/v)。反應(yīng)完成后，在不高于20℃的溫度下蒸發(fā)溶劑并于高真空中保持20分鐘以移除痕量HBr。迅速過濾所述堿的鈉鹽溶液，并將濾液加到糖組分中。將反應(yīng)于環(huán)境溫度下保持整夜，以0.1N H2SO4中和并進(jìn)行蒸發(fā)。使殘余物于700mL乙酸乙酯與700mL水之間分配。將有機(jī)部分用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)以得到半結(jié)晶混合物。加入甲苯(500mL)以形成淺褐色的未反應(yīng)雜環(huán)堿的沉淀物2.5g(25％)。將濾液濃縮直到50mL體積并且將其裝載于具有硅膠的玻璃過濾器(10×10cm)上。用甲苯中的10％乙酸乙酯洗滌過濾器，收集500mL洗脫部分。洗脫部分2-4含有目標(biāo)化合物；而洗脫部分6-7含有雜環(huán)堿。
蒸發(fā)洗脫部分2-4，將乙醚加到無色油狀物中并且用超聲波處理混合物5分鐘。形成灰白色沉淀，得到7.4g(50％)，蒸發(fā)母液且重復(fù)所述程序以得到0.7g大部分的標(biāo)題核苷?？偖a(chǎn)量接近8.1g(54.4％)；Tm67-70℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.07(s，1H)，7.62-7.34(m，6H)，6.22(s，1H)，5.64(s，1H)，4.78-4.55(m，4H)，4.20(s，2H)，3.97-3.93和3.78-3.75(dd，1H)，0.92(s，3H)；MS743.99(M+H)；所回收的堿(總量)4g灰白色晶體；Tm228-230℃。
步驟3 在-78℃下，向來自先前步驟的化合物(8g，10.7mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴加入三氯化硼(1M于DCM中，88mL，88mmol)。于-78℃下攪拌混合物2.5小時并另外于-20℃下攪拌整夜。通過加入MeOH/DCM(90mL，1∶1)中止反應(yīng)，并于-20℃下攪拌所得混合物30分鐘，隨后在相同溫度下以氨水將其中和。過濾固體并用甲醇/DCM(250mL，1∶1)加以洗滌。將濾液與50mL硅膠組合，并將其蒸發(fā)至干。將干燥的二氧化硅裝載于具有硅膠的玻璃過濾器(10×10cm)上。用乙酸乙酯洗滌過濾器，收集500mL洗脫部分。洗脫部分2-4含有目標(biāo)化合物。蒸發(fā)溶劑并自丙酮/己烷中結(jié)晶殘余物以得到3.3g(72％)標(biāo)題核苷；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.20(s，1H)，6.21(s，1H)，4.00-3.60(m，糖)，0.84(s，3H)；MS426.26(M+H)；Tm182-185℃。
步驟4 在85℃下，將上文制備的核苷(1.5g，3.5mmol)在金屬壓力反應(yīng)器中用液氨處理24小時。蒸發(fā)氨之后，將殘余物溶解于甲醇中，并且使其與硅膠(約20mL)共蒸發(fā)。將承載產(chǎn)物的硅膠裝載于具有丙酮中的硅膠的柱(5×10cm)上，收集50mL洗脫部分。洗脫部分2-8含有標(biāo)題化合物。蒸發(fā)丙酮并自甲醇/乙腈中結(jié)晶殘余物以得到1.2g(84％)目標(biāo)核苷；Tm 220-222℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，6.80-6.50(bs，1H)，6.09(s，1H)，5.19(t，1H，糖)，5.13-5.11(m，2H，糖)，4.00-3.70(m，3H，糖)，3.60-3.20(m，1H，糖)，0.84(s，3H)；MS 407.32(M+H)。
步驟5 向來自實(shí)例1步驟4的產(chǎn)物溶液(500mg，1.232mmol)中加入CuI(46.8mg，0.246mmol)、TEA(0.343mL，2.464mmol)和35mL DMF。在超聲波處理下，用氬氣使混合物脫氣2-3分鐘，并且加入Pd(PPh3)4(142mg，0.123mmol)且將反應(yīng)混合物加熱到55℃歷時20分鐘。20分鐘后，每隔20分鐘將丙炔酸乙酯(0.5mL，4.9mL)加到反應(yīng)混合物中，直到當(dāng)通過LC/MS監(jiān)測時所有原材料已消耗為止。將粗反應(yīng)混合物濃縮并且在以甲醇/二氯甲烷(1∶20)作為洗脫劑的硅膠上進(jìn)行純化，得到600mg目標(biāo)化合物。1HNMR(CD3OD)δ0.858(s，3H)，1.34(t，3H)，3.87-4.126(m，4H)，4.28(q，2H)，6.24(s，1H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；MS(M+1)377.1。
步驟6 向來自實(shí)例1步驟5的產(chǎn)物(35mg，0.093mmol)于20mL乙醇中的溶液中加入10％鈀/碳(20mg)。用H2吹拂反應(yīng)容器，并且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持，直到當(dāng)通過TLC測定時所有原材料已消耗為止(24小時)。過濾鈀催化劑并且濃縮濾液，且將其直接用于實(shí)例1步驟7中。
步驟7 向來自實(shí)例1步驟6的粗品(35mg，0.093mmol)中加入0.1M NaOEt(20mL)，并且將反應(yīng)加熱到回流歷時1小時。將反應(yīng)用乙酸中和，在真空中濃縮并且在具有0-60％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)20分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)加以純化；1HNMR(CD3OD)δ0.881(s，3H)，3.59-4.085(m，4H)，5.73(d，1H，J＝11.4)6.22(s，1H)，7.03(d，1H，J＝11.4)，7.84(s，1H)，8.31(s，1H)；MS(M+1)333.1。
實(shí)例2 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6，8，9-四氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮(化合物302)的制備
向來自實(shí)例1的標(biāo)題產(chǎn)物(10mg，0.030mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中加入1-2mg PtO2。用H2氣體吹拂反應(yīng)容器并且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持24小時。過濾鉑催化劑并且濃縮濾液，且在以甲醇/二氯甲烷(1∶20)作為洗脫劑的硅膠上純化粗產(chǎn)物以得到4.0mg標(biāo)題化合物；1H NMR(CD3OD)δ0.852(s，3H)，2.91-3.03(m，4H)，3.61-4.14(m，4H)，6.22(s，1H)，7.53(s，1H)，8.44(s，1H)；MS(M+1)335.1。
實(shí)例3 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁(化合物303)的制備
步驟1 向來自實(shí)例1步驟4的產(chǎn)物溶液(200mg，0.492mmol)中加入CuI(36.5mg，0.192mmol)、TEA(.064mL，0.46mmol)、3.2mL DMF和9.6mL THF。在超聲波處理下，用氬氣使混合物脫氣2-3分鐘，并且將Pd(PPh3)4(56mg，0.048mmol)和0.4mL(2.83mmol)丙炔二乙縮醛加到反應(yīng)混合物中，在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌整夜。次日清晨，再加入0.4mL丙炔二乙縮醛且在室溫下再將反應(yīng)攪拌24小時。將粗反應(yīng)混合物濃縮，并且在以甲醇/二氯甲烷(1∶4)作為洗脫劑的硅膠上純化以得到200mg；1H NMR(CD3OD)1δ0.84(s，3H)，1.25(t，6H)，3.66-4.15(m，8H)，6.22(s，1H)，7.90(s，1H)，8.12(s，1H)；MS(M+1)407.2。
步驟2 向來自實(shí)例3步驟1的產(chǎn)物(50mg，0.123mmol)于20mL ACN/H2O(1∶1)中的溶液中加入林德拉催化劑(Lindlar′s catalyst)(2-3mg)。用H2氣體吹拂容器并且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持。在室溫下攪拌反應(yīng)直到當(dāng)通過TLC測定時所有原材料已消耗為止。過濾催化劑并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶解于乙酸(1mL)中，并在室溫下攪拌15分鐘以釋放醛。隨后，將這一物質(zhì)在真空中濃縮，并且加入MgSO4(160mg，1.33mmol)、THF中的1M NaCNBH3(0.025mL，0.025mmol)，且將所述混合物加熱到55℃歷時15分鐘。過濾MgSO4，且將濾液濃縮并且在具有0-40％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)30分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)加以純化；1H NMR(CD3OD)δ0.87(s，3H)，3.8-4.13(m，6H)，5.76(dt，1H，J＝11.1Hz，J＝5.4Hz)6.20(s，1H)，6.66(dt，1H，J＝11.1，J＝1.2)，7.48(s，1H)，8.10(s，1H)；MS(M+1)319.15。
實(shí)例4 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，9-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁(化合物304)的制備
向來自實(shí)例3步驟1的產(chǎn)物(50mg，0.123mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中加入PtO2(2-3mg)。用H2氣體吹拂反應(yīng)容器并且通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持2小時。過濾催化劑并且將濾液濃縮，并在具有0-80％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)30分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)純化產(chǎn)物。將適當(dāng)洗脫部分濃縮并且將其溶解于2mL 70％TFA-水混合物中，且在0℃下攪拌20分鐘以釋放醛。將粗產(chǎn)物濃縮并且將其溶解于乙腈(30mL)中且加熱到55℃歷時2小時。將反應(yīng)混合物濃縮并且在具有0-60％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)30分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)加以純化；1H NMR(DMSO-d6)δ0.68(s，3H)，3.48(m，2H)，3.63-3.97(m5 4H)，4.79(dt，1H，J＝10.8Hz，J＝4.5Hz)5.1(s，3H)，6.10(m，1H)，6.22(s，1H)，7.45(s，1H)，8.26(s，1H)，9.36(d，1H，J＝6.3Hz)；MS(M+1)319.15。
實(shí)例5 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-6，7，8，9-二氫-2H-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁(化合物305)的制備
步驟1 如Tetrahedron Lett.1988，第29卷，第41號，第5221-5224頁中所述合成N-三氟乙酰基炔丙基胺。
步驟2 向來自實(shí)例1步驟3的產(chǎn)物(125mg，0.294mmol)于DMF(1.7mL)和THF(5mL)中的溶液中加入CuI(4.4mg，0.0231mmol)和TEA(0.25mL，1.46mmol)。在超聲波處理下，用氬氣使混合物脫氣歷時2-3分鐘，隨后加入Pd(PPh3)2Cl2(4.4mg，0.00627mmol)和0.6mL(6.86mmol)正三氟乙?；脖?。在室溫下將反應(yīng)攪拌整夜。次日，將反應(yīng)混合物濃縮，并且在具有0-80％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)30分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)進(jìn)行純化以得到100mg；MS(M+1)449.09。
步驟3 向來自實(shí)例5步驟2的產(chǎn)物(30mg，0.0668)于THF(10mL)中的溶液中加入1-2mg PtO2。用H2氣體吹拂容器并且在室溫下通過氣球在1個大氣壓的氫氣下保持1小時。過濾催化劑并濃縮濾液。將殘余物溶解于濃銨(3mL)中，在室溫下攪拌1小時并濃縮。將殘余物與吡啶(5mL)一起共蒸發(fā)3次，隨后與甲苯(5mL)共蒸發(fā)2次，并且在存在分子篩的情況下將其溶解于乙腈中。加入TEA(30μl)并且將反應(yīng)加熱到75℃歷時3小時。過濾分子篩，且將濾液濃縮并且在具有0-40％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)30分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)加以純化以得到8mg； 1H NMR(CD3OD)δ0.83(s，3H)，2.02(m，2H)，2.89(m，2H)，3.50(m，2H)，3.80-4.1(m，4H)，6.19(s，1H)，7.23(s，1H)，8.0(s，1H)；MS(M+1)321.17。
實(shí)例6 9-氨基-2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮(化合物306)的制備
向來自實(shí)例1步驟5的產(chǎn)物(100mg，0.266mmol)中加入密封于高壓瓶中的液氨(3mL)，并且將其加熱到85℃歷時1小時。使氨蒸發(fā)且將殘余物溶解于0.5M NaOEt(8.4mL)中并將其加熱到85℃整夜。將反應(yīng)混合物濃縮并且在具有0-35％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)30分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)純化以得到22mg；1HNMR(DMSO-d6)δ0.756(s，3H)，3.74-3.9(m，4H)，4.88(t，1H)，5.04(s，1H)，5.24(s，2H)，6.19(s，1H)，6.7(s，2H)，7.84(s，1H)，8.31(s，1H)，10.06(s，1H)；MS(M+1)348.14。
實(shí)例7 2-(2′-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9-甲基氨基-2，6-二氫-2，3，5，6-四氮雜-苯并[cd]薁-7-酮(化合物307)的制備
將甲胺(9mL，1M于THF中)中的來自實(shí)例1步驟5的產(chǎn)物(225mg，0.598mmol)密封于高壓瓶中，并且將其加熱到80℃歷時1小時。將反應(yīng)混合物濃縮并且將殘余物溶解于11.6mL 0.5M NaOEt中且加熱到80℃歷時1小時。將反應(yīng)混合物濃縮并且在具有0-40％B梯度的Phenomenex-C18反相HPLC上以10mL/min經(jīng)20分鐘(緩沖液A＝H2O，緩沖液B＝乙腈)純化以得到110mg；1HNMR(DMSO-d6)δ0.76(s，3H)，2.82(d，3H，J＝4.2)3.72-3.98(m，4H)，4.81(d，1H)，4.88(t，1H)5.24(d，1H，J＝8.1)，5.25(s，1H)，6.20(s，1H)，7.08(d，1H，J＝4.8)，7.80(s，1H)，8.32(s，1H)，10.16(s，1H)；MS(M+1)362.15。
生物學(xué)實(shí)例 實(shí)例1.抗丙型肝炎活性 化合物可通過抑制HCV聚合酶、通過抑制復(fù)制循環(huán)中所需的其他酶或通過其它路徑展現(xiàn)抗丙型肝炎活性。已發(fā)表多種可用以評估這些活性的檢定。評估培養(yǎng)物中HCV病毒總增量的通用方法已公開于Miles等人的美國專利第5,738,985號中?；铙w外檢定法已報導(dǎo)于Ferrari等人.Jnl.of Vir.，731649-1654，1999；Ishii等人，Hepatology，291227-1235，1999；Lohmann等人，Jnl of Bio.Chem.，27410807-10815，1999和Yamashita等人，Jnl of Bio.Chem.，27315479-15486，1998中。
Emory University于1996年9月27日所申請(列出C.Hagedorn與A.Reinoldus為發(fā)明者)并主張1995年9月所申請的美國臨時專利申請案第60/004,383號的優(yōu)先權(quán)的WO 97/12033中已描述可用于評定本文所述化合物的活性的HCV聚合酶檢定法。另一種HCV聚合酶檢定法已由Bartholomeusz等人報導(dǎo)于Hepatitis C Virus(HCV)RNApolymerase assay using cloned HCV non-structural proteins；Antiviral Therapy 19961(增補(bǔ)版4)18-24中。
測量由HCV藥物引起的激酶活性降低的篩選法已公開于Katze等人的美國專利第6,030,785號、Delvecchio的美國專利第6,228,576號和Jubin等人的美國專利第5,759,795號中。測量所提議的HCV藥物的蛋白酶抑制活性的篩選法已公開于Su等人的美國專利第5,861,267號、De Francesco等人的美國專利第5,739,002號和Houghton等人的美國專利第5,597,691號中。
實(shí)例2.復(fù)制子檢定 使用細(xì)胞系ET(Huh-lucubineo-ET)篩選抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶的化合物。用含有I389luc-ubi-neo/NS3-3’/ET(具有螢火蟲熒光素酶-泛素-新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶融合蛋白和含有細(xì)胞培養(yǎng)物適應(yīng)性突變(E1202G、T1280I、K1846T)的EMCV-IRES驅(qū)動型NS3-5B聚合蛋白質(zhì)的復(fù)制子)的RNA轉(zhuǎn)錄物穩(wěn)定轉(zhuǎn)染ET細(xì)胞系(Krieger等人，2001且未公開)。ET細(xì)胞生長于補(bǔ)充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、盤尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/鏈霉素(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遺傳霉素(Geneticin)”)的DMEM中。其都是購自Life Technologies(Bethesda，MD)。以每孔0.5-1.0×104個細(xì)胞將細(xì)胞接種于96孔板中并培育24小時，隨后加入測試化合物。將化合物加到細(xì)胞中以獲得0.1nM到50μm的最終濃度和0.5％的最終DMSO濃度。48-72小時后通過加入溶解緩沖液和底物(目錄號Glo-溶解緩沖液E2661和Bright-Glo熒光素酶系統(tǒng)E2620，Promega，Madison，WI)來測量熒光素酶活性。檢定期間細(xì)胞不應(yīng)長得過滿。繪制相對于無化合物對照的復(fù)制數(shù)據(jù)的抑制百分比圖。在相同條件下，使用細(xì)胞增殖試劑WST-1(Roche，Germany)測定化合物的細(xì)胞毒性。選擇展示抗病毒活性但無顯著細(xì)胞毒性的化合物以測定IC50和TC50。就這些測定來說，對各化合物使用10點(diǎn)、2倍連續(xù)稀釋，這跨越1000倍的濃度范圍。通過將各濃度下的抑制％擬合到以下等式中來計(jì)算IC50和TC50的值 抑制％＝100％/[(IC50/[I]b+1]， 其中b為希爾系數(shù)(Hill’s coefficient)。
實(shí)例3.重組HCV-NS5b的克隆和表達(dá) 如Lohmann，V.等人(1999)Science 285，110-113所述，使用以下引物通過PCR由pFKI389luc/NS3-3′/ET克隆NS5b蛋白的編碼序列。
所克隆的片段失去C末端21個氨基酸殘基。將所克隆的片段插入在蛋白質(zhì)的羧基末端處提供附加表位(His)6的IPTG-可誘導(dǎo)表達(dá)質(zhì)粒中。
所克隆的片段失去C末端21個氨基酸殘基。將所克隆的片段插入在蛋白質(zhì)的羧基末端處提供附加表位(His)6的IPTG-可誘導(dǎo)表達(dá)質(zhì)粒中。
在XL-1細(xì)胞中表達(dá)重組酶，并于誘導(dǎo)表達(dá)之后，使用親和色譜法在鎳-NTA柱上純化蛋白質(zhì)。儲存條件為-20℃下，10mM Tris-HCl(pH 7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％甘油。
實(shí)例4.HCV-NS5b酶檢定 通過測量使用經(jīng)生物素化的雜聚模板(其包括一部分HCV基因組)而并入RNA產(chǎn)物中的經(jīng)放射性標(biāo)記的UTP來檢定聚合酶活性。通常，檢定混合物(34μL)含有10mMTris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1單位/微升RNAsin、1mMDTT、10μM各種NTP(包括[3H]-UTP)和10ng/μL經(jīng)生物素化的雜聚模板。接著加入2μl的20×測試化合物的100％DMSO溶液以獲得5％的最終DMSO濃度。就IC50測定而言，使用10點(diǎn)劑量反應(yīng)。連續(xù)稀釋化合物2倍，由此覆蓋1000倍的范圍。通常，就IC50而言，視效能而定由50μM或2μM開始測試化合物。通過加入4μl 10×NS5B開始反應(yīng)并且在37℃下培育2小時。用8μL 100mM EDTA中止反應(yīng)，并且將反應(yīng)混合物(30μl)轉(zhuǎn)移到經(jīng)抗生蛋白鏈菌素涂覆的閃爍親近微量滴定板(FlashPlates)中，并在4℃下培育整夜。通過閃爍計(jì)數(shù)(cpm)測定放射性的并入。使用以下等式確定特定濃度下的抑制％ 抑制％＝100-[100×(抑制劑-bg的cpm)/(無抑制劑-bg的cpm)]， 其中bg為在沒有酶的情況下的背景值。
當(dāng)在上文所提及的檢定中進(jìn)行測試時，已發(fā)現(xiàn)或預(yù)期本發(fā)明的前藥化合物或其代謝物具有活性。
調(diào)配物實(shí)例 以下為含有式I化合物的代表性醫(yī)藥調(diào)配物。
調(diào)配物實(shí)例1 片劑調(diào)配物 充分混合以下成分并將其壓制成單刻痕片劑。
調(diào)配物實(shí)例2 膠囊調(diào)配物 充分混合以下成分并將其裝載于硬質(zhì)明膠膠囊中。
調(diào)配物實(shí)例3 懸浮液調(diào)配物 混合以下成分以形成用于經(jīng)口投藥的懸浮液。
調(diào)配物實(shí)例4 可注射調(diào)配物 混合以下成分以形成可注射調(diào)配物。
調(diào)配物實(shí)例5 栓劑調(diào)配物 通過混合本發(fā)明的化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)來制備總重量為2.5g的栓劑，且其具有以下組成
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(R)p之間的鍵為單鍵且p為1；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(R)p之間的鍵不存在且p為0；
p為0或1；
各R獨(dú)立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那么R1選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、硫醇和烷基硫醚；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那么R1為Q1；
Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、N-H和N-Q，其限制條件為，如果Z1或Z3中的一個為CH、N或C-Q4，那么Z2為CH或N或C-Q4；
Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子；
Q選自由烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；
Q1為＝O或＝S；
Q3選自由以下基團(tuán)組成的群組OH、烷基、經(jīng)取代烷基、氨基和經(jīng)取代氨基；
Q4選自由以下基團(tuán)組成的群組鹵基、氰基、疊氮基、氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、?；?、酰氧基、羧基、羧酸酯、酰胺基、氨?；⑼檠趸?、經(jīng)取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和鹵基組成的群組；
W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽；
其限制條件為，W1和W2中至少一者為醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)；且
其另一限制條件為，所述化合物、互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽不是由式II或III或其互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽表示
其中
Q′不存在或選自由O、S和NH組成的群組，其限制條件為，當(dāng)Q′不存在時，V和NH都與CH2基團(tuán)連接；
V選自由N和C-G組成的群組；
Z選自由N和C-G′組成的群組；
V與Z不相同；
G和G′獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰胺基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰胺基、氧基羰胺基、HR′NCHR″C(O)NH-、疊氮基、氰基、鹵基、羥基氨基和肼基，其中R′為氫且R″為氨基酸側(cè)鏈，或其中R′和R″連同各自結(jié)合的氮和碳一起形成吡咯烷基；
A和B獨(dú)立地選自由C＝Q″、NH和視情況經(jīng)1到2個鹵基取代的亞甲基組成的群組，其限制條件為，A和B不同為NH；
D為NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q″)-CH2-(C＝Q″)-、-(C＝Q″)-NH-(C＝Q″)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q″)-或-CH＝CH-NH-基團(tuán)，其中X′為鹵基；
各Q″獨(dú)立地選自由O、S和NH組成的群組；
T1和T2獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基和鹵基；且
W、W1、Y和X如式I中所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵且p為1
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在且p為0；
p為0或1；
R選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那么R1選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那么R1為Q1；
Z1選自由以下基團(tuán)組成的群組CH、CH2、CH-Q4、C-Q4、C(Q1)、N、NH、N-Q；
Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
其限制條件為，如果Z1為CH、N或C-Q4，或如果Z3為CH，那么Z2為CH；
Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子；
Q選自由烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；
Q1為＝O或＝S；
Q4選自由以下基團(tuán)組成的群組鹵基、氰基、疊氮基、氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、酰基、酰氧基、羧基、羧酸酯、酰胺基、氨?；⑼檠趸?、經(jīng)取代烷氧基、硫醇、烷基硫醚和-SO2-Q3，其中Q3為OH、烷基、經(jīng)取代烷基、氨基或經(jīng)取代氨基；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和鹵基組成的群組；
W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，N與Z4之間的鍵為單鍵，N與(H)p之間的鍵為單鍵且p為1；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，N與Z4原子之間的鍵為雙鍵，N與(H)p之間的鍵不存在且p為0；
p為0或1；
R為氫；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為單鍵時，那么R1選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、烷氧基和烷基硫醚；
當(dāng)Z4與R1之間的鍵為雙鍵時，那么R1為＝O；
Z1選自由以下基團(tuán)組成的群組CH、CH2、C-Q5、C-CN、C-N3、C-OH、C-SH、C-O-烷基、C-S-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、C(Q1)、C-NH2、C-NHCH3、C-N(CH3)2、N和NH；
Z2選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
Z3選自由CH、CH2、C(Q1)組成的群組；
其限制條件為，如果Z1為CH、C-CN、C-N3、C-O-C(O)CH3、C-OH、C-SH、-C-O-烷基、C-SO2-Q3、CC≡C-Q2、CNH2、CNHCH3、C-N(CH3)2或N，或如果Z3為CH，那么Z2為CH；
Z4為與R1或與N形成雙鍵的碳原子；
Q1為O或S；
Q2為氫、烷基；
Q3為OH、NH2或烷基；
Q5為鹵基；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和鹵基組成的群組；
W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic
其中
Z1與Z2之間、Z2與Z3之間、Z4與R1之間和N與Z4之間的
表示可為單鍵或雙鍵的鍵，并且----表示單鍵或無鍵，其限制條件為
Z1與Z2之間和Z2與Z3之間的鍵中僅一個鍵為雙鍵；
Z1選自由CH、CH2、C-NH2、C-NHCH3組成的群組；
Z2選自由CH、CH2組成的群組；
Z3選自由CH、CH2、C(O)組成的群組；
其限制條件為，如果Z1為CH、C-NH2或C-NHCH3，那么Z2為CH且Z3不為CH；
Y選自由一鍵、-CH2-或-O-組成的群組；且
X選自由O-W2和鹵基組成的群組；
W、W1和W2各自獨(dú)立地選自由氫、C1-4烷基和醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)組成的群組；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽或部分鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為鹵基，且W和W1各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；⒀趸；?、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X為F。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為氨基酸側(cè)鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為O-W2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中W、W1和W2各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；?、氧基酰基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為氨基酸側(cè)鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中W2為甲基，且W和W1各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；?、氧基酰基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為氨基酸側(cè)鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈。
19.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中W1為甲基，且W和W2各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)酰基、氧基?；?、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中W為氫、磷酸基、二磷酸基或三磷酸基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中W是以下式表示
其中
R3為氨基酸側(cè)鏈；
R8為氫或烷基；且
R10選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
22.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中W為甲基，且W1和W2各自獨(dú)立地為氫或選自由以下基團(tuán)組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥基團(tuán)?；⒀趸；?、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺單酯、環(huán)磷酰胺基、環(huán)磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR3NHR13，其中R13為氫，且R3選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基和氨基酸側(cè)鏈；或R3和R13連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子一起形成雜環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中W1是以下式表示
其中R3為氨基酸側(cè)鏈。
24.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑和治療有效量的權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物或一種或一種以上所述化合物的混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物另外包含治療有效量的一種或一種以上抗HCV活性劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述一種或一種以上藥劑選自由以下物質(zhì)組成的群組利巴韋林(Ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、左旋韋林(levovirin)、胸腺素α-1、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、單獨(dú)或與利巴韋林或左旋韋林組合的α干擾素或聚乙二醇化α干擾素。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物，其中所述一種或一種以上藥劑為單獨(dú)或與韋拉米啶、利巴韋林或左旋韋林組合的α干擾素或聚乙二醇化α干擾素。
28.一種治療和/或抑制哺乳動物的病毒感染的方法，所述感染至少部分是由黃病毒(Flaviviridae)科病毒介導(dǎo)，所述方法包含向所述已確診患有所述病毒感染或有發(fā)展所述病毒感染風(fēng)險的哺乳動物投與權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述病毒為丙型肝炎病毒。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物另外包含治療有效量的一種或一種以上抗HCV活性劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述一種或一種以上藥劑選自由以下物質(zhì)組成的群組利巴韋林、左旋韋林、韋拉米啶、胸腺素α-1、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、單獨(dú)或與韋拉米啶、利巴韋林或左旋韋林組合的α干擾素、聚乙二醇化α干擾素。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述一種或一種以上藥劑為單獨(dú)或與韋拉米啶、利巴韋林或左旋韋林組合的α干擾素或聚乙二醇化α干擾素。
33.一種權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備用以治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒所介導(dǎo)的病毒感染的藥物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的用途，其中所述病毒為丙型肝炎病毒。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于哺乳動物中至少部分由黃病毒(Flaviviridae)科病毒介導(dǎo)的病毒感染的新穎化合物。在其一個組成方面中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物。
文檔編號A61K31/7064GK101128474SQ200680006390
公開日2008年2月20日 申請日期2006年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日
發(fā)明者杰西·D·凱歇爾, 克里斯托弗·唐·羅伯茨 申請人:健亞生物科技公司